Kýžené cíle léčby IBD a jak jich dosáhnout

Společnost Takeda do svého tradičního IBD Fóra, které se letos konalo 8.–9. června v Jičíně, pozvala prof. Fernanda Magra, MD, PhD, z Universidade do Porto, ředitele oddělení klinické farmakologie a konzultujícího gastroenterologa v Centro Hospitalar Universitário de São João v portugalském Portu. Prof. Magro byl letos zvolen za příštího prezidenta Evropské organizace pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu (ECCO).

Úvodní dvě přednášky IBD Fóra byly věnovány společnému tématu – jaké cíle by měly být dosaženy v léčby Crohnovy nemoci (CD) a ulcerózní kolitidy (UC) a jak jich dosáhnout pokud možno již dnes s využitím aktuálně dostupných možností léčby a těsného monitoringu jejího účinku. O své pohledy na tuto problematiku se podělili již uvedený prof. Magro a prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF, přednosta Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE. Protože se jejich přednášky vzájemně doplňovaly, je následující text kompilací obou sdělení podle hlavních témat.

Cíle léčby

Prof. Lukáš připomněl existenci mezinárodního konsenzu STRIDE-II, který pro léčbu idiopatických střevních zánětů (IBD) v čase definuje tři skupiny cílů:

• krátkodobé (v horizontu týdnů): klinická remise s ústupem symptomatologie;
• střednědobé (v horizontu měsíců): normalizace biochemických markerů, tzn. hladin fekálního kalprotektinu (FCal) a C-reaktivního proteinu (CRP), endoskopická remise, předcházení vzniku strukturálních změn, budoucím hospitalizacím a operacím;
• dlouhodobé (v horizontu mnoha let): slizniční zhojení, transmurální zhojení (CD), histologické zhojení a eliminace/clearance onemocnění (UC) – bez invalidity a s kvalitou života srovnatelnou se zdravou populací. „Nemůžeme bohužel zatím hovořit o vyléčení coby finálním cíli, protože dosud neznáme příčiny vzniku IBD,“ připomněl prof. Lukáš.

Základem je podle konsenzu STRIDE-II těsný monitoring pacientů v čase – pokud se ukáže, že některý cíl není naplněn nebo jej pacient po předchozím dosažení zase ztratil, je podle uvedeného konsenzu doporučeno intenzifikovat stávající terapii, kombinovat ji s dalšími možnostmi, popřípadě ji změnit (Turner D et al, Gastroenterology 2021; 160: 1570–1583).

Proč klinická remise sama o sobě nestačí

Prof. Magro se věnoval IBD coby progresivnímu onemocnění. Uvedl, že téměř 30 % pacientů s CD má již v čase diagnózy strikturující (B2) nebo penetrující (B3) onemocnění. V průběhu 30 let trvání nemoci se k těmto komplikacím dopracují tři čtvrtiny všech pacientů s CD.

„Je to proto, že pouhá kontrola symptomů sama o sobě negarantuje ani řešení střevního zánětu, ani prevenci poškození střeva. Symptomy jsou jen špičkou ledovce, pod nimiž se skrývá zánět ve všech svých rovinách – slizniční, transmurální, histologické i molekulární. Léčba nad rámec symptomů je proto nezbytná, aby se předešlo dlouhodobému poškození střeva,“ zdůraznil prof. Magro (Cleynen I et al, Lancet 2016; 387: 156–167; Noor NM et al, Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5: 80–92; Sandborn WJ et al, J Crohns Colitis 2014; 8: 927–935; LeBerre C et al, Gastroenterology 2021; 160: 1452–1460).

Prof. Lukáš ve stejné souvislosti uvedl výsledky evropské populační kohorty 488 pacientů s nově diagnostikovanou CD (Burisch J et al, Gut 2019; 68 (3): 423–433). Z nich 14 % v mediánu 21 měsíců progredovalo do strikturujícího anebo penetrujícího onemocnění, 36 % v mediánu 6 měsíců vyžadovalo hospitalizaci a 22 % v mediánu 7 měsíců potřebovalo operaci. „Rozpor mezi 14 a 22 % si vysvětluji tím, že třetina pacientů má už v době diagnózy strukturální změny na trávicí trubici,“ přidal svůj komentář prof. Lukáš.

Window of opportunity  u CD se neotevírá nadlouho

Prof. Magro zdůraznil, že biologická léčba IBD užívaná v posledních desetiletích pravděpodobně narazila na strop svých možností. Publikoval systematický přehled a metaanalýzu (Magro F et al, United European Gastroenterol J 2023; 11: 202–217) obsahující 25 studií s celkem 8 879 pacienty s CD. „Zjednodušeně řečeno jsme zjistili, že výsledky biologické léčby oproti placebu zůstávají po celou dobu beze změny a šance na dosažení klinické remise ani klinické odpovědi se s postupem času nemění,“ uvedl prof. Magro.

Na těch samých studiích Ben-Horin ve své metaanalýze (Ben-Horin S et al, Gastroenterology 2022; 162: 482–494) prokázal, že časná intervence je účinnější než pozdější – alespoň u CD, v případě UC se taková souvislost neprojevila. „Ale 84 % pacientů s CD a 80 % pacientů s UC v analyzovaných studiích mělo délku svého onemocnění již > 18 měsíců, medián byl 6,6 roku u CD a 4,5 roku u UC, v žádném případě se tedy nejednalo o časné onemocnění,“ upozornil na důležitý detail prof. Magro.

Klíčová je tedy – alespoň u CD – definice časného onemocnění. Jak uvedl prof. Magro, nejpoužívanější je tzv. pařížská definice, v níž se pod pojmem „pacienti s časnou CD“ rozumějí osoby s délkou trvání onemocnění ≤ 18 měsíců, které dosud neužívaly žádné léky modifikující chorobu, tedy ani imunomodulátory, ani biologické léky (Peyrin-Biroulet L et al, Am J of Gastroenterol 2012: 107: 1770–1776). Ovšem je zde také práce (Estevinho MM et al, Therap Adv Gastroenterol 2022; 15: 1–19), kde se hovoří o délce trvání < 2 roky, bez užívání kortikosteroidů, antimetabolitů i biologických léků, bez klinické, endoskopické nebo radiologické aktivity, bez píštělí, abscesů, striktur, operace či dysfunkce trávicího traktu.

„Odhadovaná doba pro zahájení léčby po stavení diagnózy CD vychází v klinických a kohortových studiích na 18 měsíců, po které zůstává otevřeno window of opportunity i pro nasazení terapie, která by mohla modifikovat další průběh nemoci,“ uvedl k danému tématu prof. Lukáš. Z recentních literárních dat zrekapituloval, že:

• biologická léčba zahájená do 3 let od diagnózy CD snižuje významně – až o polovinu – potřebu chirurgických výkonů, především resekčních (Hamdeh S et al, Inflamm Bowel Dis 2022; 26: 1808–1818);
• biologická léčba zahájená do 2 let od diagnózy CD významně zvyšuje šanci nemocných na dosažení slizničního zhojení, zlepšuje hodnotu Lemannova indexu pro hodnocení stupně ireverzibilního poškození střeva a snižuje riziko strukturálních změn trávicí trubice (Ungaro RC et al, Aliment Pharmacol Ther 2020; 51: 831–842; Lauriot dit Prevost C et al, Aliment Pharmacol Ther 2020; 51: 889–898; Safroneeva E et al, Aliment Pharmacol Ther 2015; 42:  977–989);
• biologická léčba zahájená do 1 roku od diagnózy CD zdvojnásobuje šanci pacientů dosáhnout hluboké remise, tedy remise bez potřeby kortikosteroidů a zároveň se slizničním zhojením (Mastronardi M et al, Front Med (Lausanne) 2019; 6: 234; Panaccione R et al, J Crohns Colitis 2019; 13: 725–734).

Důkazy ve prospěch časné  léčby CD

Prof. Magro při rekapitulaci důkazů uvedl jako první systematický přehled a metaanalýzu 47 studií s více než 18 000 pacienty s CD (Ungaro RC et al, Aliment Pharmacol Ther 2020; 51: 831–842) prokazující, že časná anti-TNF léčba do 2 let od diagnózy je spojena s vyšším poměrem šancí (OR – odds ratio) na dosažení klinické remise u dospělých (OR 1,99) i dětských (OR 2,10) pacientů. Totéž platilo i pro slizniční zhojení u dospělých (OR 2,44) a pediatrických (OR 1,15) pacientů.

Window of opportunity pro zahájení léčby do 2 let od diagnózy CD platí i pro jiné biologické léky – konkrétně pro vedolizumab. US VICTORY Consortium sledovalo pacienty s CD a dobou trvání nemoci ≤ 2 roky vs. > 2 roky – ti z první skupiny měli při léčbě vedolizumabem vyšší míru dosažení klinické remise (38 vs. 23 %), kortikoid-free remise (43 vs. 14 %) i slizničního zhojení (29 vs. 13 %) (Faleck D et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: P2497–P2505).

Ve studii LOVE-CD s vedolizumabem (Löwenberg M et al, Gastroenterology 2019; 157: 997–1006) byla vyšší míra endoskopických remisí (SES-CD < 4) dosažena po 52 týdnech v nejnižším kvartilu podle délky trvání onemocnění ≤ 5 let (46 %) oproti vyšším kvartilům – v tom nejvyšším (> 15,5 roku) se jednalo jen o 26 %.

(Pozn. red.: design studie LOVE-CD – open label forma, dospělí pacienti se středně těžkou až těžkou aktivní CD, n = 110, vedolizumab 300 mg i.v. v běžném dávkování po 8 týdnech, s možností dávky v 10. týdnu, primární cíl – klinická remise [CDAI ≤ 150], endoskopická remise [SES-CD < 4] v týdnu 26 a 52).

Ve studii VERSIFY (Danese S et al, Gastroenterology 2019; 157: 10007–11018) vedla léčba vedolizumabem k vyšší míře endoskopických remisí u pacientů s CD s kratší dobou trvání nemoci (< 1 rok) ve 26. týdnu (primární cíl) 37,5 % vs. 10,5 % (3–7 let) a vs. 7,1 % (> 7 let). Totéž platilo i po 52 týdnech (ve stejném pořadí 100 % vs. 8,3 % vs. 11,5 %).

(Pozn. red.: design studie VERSIFY – open label forma, dospělí pacienti se středně těžkou až těžkou aktivní CD, rozdělena na část A [trvající 26 týdnů, n = 101] a část B [probíhala jako 26týdenní extenze, n = 54 ], vedolizumab 300 mg i.v. v běžném dávkování po 8 týdnech, bez možnosti dávky v 10. týdnu, primární cíl – endoskopická remise [SES-CD ≤ 4] v 26. týdnu).

Disease clearance – nový koncept pro UC

Jak uvedl prof. Lukáš, koncept disease clearance, chcete-li eliminace či „vyčištění od jakýchkoli známek onemocnění“ UC, navrhl Silvio Danese (Danese S et al, J Crohn’s Colitis 2021; 15 (Suppl 1): S305; d’Amico F, Peyrin-Biroulet L, Danese S, United European Gastroenterol J 2023; 11: 717–719).

Koncept disease clearance jako cíl léčby UC je definován jako kombinace dosažení:

• klinické remise (částečné skóre Mayo ≤ 2 a hodnota žádného subskóre > 1 – vyjma sigmoidoskopického subskóre);
• endoskopického zlepšení (endoskopické subskóre ≤ 1);
• minimální histologické aktivity onemocnění (skóre RHI < 5).

Podle Daneseho subanalýzy dosáhlo výše definované clearance UC v 52. tý- dnu 30 % pacientů s vedolizumabem. Prof. Lukáš zdůraznil, že pokud je dosaženo clearance UC, má to dlouhodobý význam pro snížení nutnosti hospitalizací i kolektomií (Travis et al, Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2011; 34: 113–124).

Výběr léčby IBD – účinnost vedolizumabu lze predikovat

V situaci, kdy je pro léčbu IBD k dispozici více monoklonálních protilátek i malých molekul s různým mechanizmem účinku, nabývá na významu otázka, který lék pro konkrétního pacienta vybrat. Na rozdíl např. od onkologie nebyly dosud identifikovány biomarkery, které by odpověď na určitou léčbu predikovaly.

Alespoň pro jeden lék, konkrétně vedolizumab, ale již určitý nástroj existuje – jedná se o tzv. clinical decision support tool (CDST), který byl validován díky VICTORIA Consortium (Dulai PS, Gastroenterology 2018; 155: 687–695).

Pro predikci účinku vedolizumabu u pacientů s CD se v něm používá kombinace pěti parametrů, z nichž každý má určitou bodovou hodnotu. Konkrétně:

• žádná předchozí operace střeva;
• žádná předchozí anti-TNF léčba;
• nepřítomnost fistulujícího onemocnění;
• výchozí koncentrace albuminu;
• výchozí koncentrace CRP.

Prof. Magro uvedl, že podobný CDST byl validován i pro predikci účinku vedolizumabu u pacientů s UC (Dulai PS, Clinical Gastroenterology and Hepatology 2020; 18: 2952–2961). V tomto případě se jedná o kombinaci čtyř parametrů:

• délka trvání onemocnění ≥ 2 roky;
• žádná předchozí anti-TNF léčba;
• výchozí střední endoskopická aktivita onemocnění;
• výchozí koncentrace albuminu.

Prof. Magro zdůraznil, že CDST je nástroj specifický pouze pro vedolizumab, pro predikci odpovědi na léčbu anti-TNF nebo ustekinumabem není určen.

Ing. Kateřina Michnová
šéfredaktorka Care Comm s. r. o.
katerina.michnova@carecomm.cz

Videozáznamy všech přednášek letošního IBD Fóra v Jičíně můžete zhlédnout po nascanování následujícího QR kódu.