Nádorové markery u karcinomu prostaty, blýská se na lepší časy?

Na druhou stranu je nutno říci, že v některých parametrech je interpretace výsledků studie velmi obtížná. Jedná se zejména o malou skupinu pacientů, kteří podstoupili radikální terapii. V tomto ohledu se zdá, že PSA nabízí lepší možnosti sledování. U pacientů, u kterých byla prostata kompletně odstraněna, došlo k dramatickému poklesu PSA na hodnoty < 0,1ng/ml. Oproti tomu, u všech těchto pacientů zůstala hladina EPCA-2 měřitelná, a to na úrovni hodnot ženy. Není tedy zcela zřejmé, zda měřitelné hodnoty EPCA-2 znamenají reziduální nádor, a všichni pacienti zprogredují, či zda EPCA-2 není optimálním nástrojem pro sledování pacientů po radikální terapii.

Uvedená práce nabízí nové možnosti kvalitativního posunu v diagnostice karcinomu prostaty, ale její výsledky není možné přeceňovat. Na jednu stranu není pochyb o tom, že EPCA-2 je signifikantně lepší než PSA v detekci a predikci chování karcinomu prostaty. Avšak skutečné klinické využití EPCA-2 bude možné, až po provedení a vyhodnocení prospektivních randomizovaných studií na výrazně větším vzorku pacientů. Tyto by měly ozřejmit využitelnost a roli EPCA-2 u pacientů po radikální terapii, vývoj v čase, vztah k věku pacienta a jiným onemocněním prostaty a v neposlední řadě objasnit významnost a závislost produkce v jiných tkáních.

Pokud další práce potvrdí dosavadní výsledky, lze s jistotou tvrdit, že EPCA-2 v blízké budoucnosti nahradí PSA, nebo se stane jeho nepostradatelným doplňkem v diagnostice a terapii karcinomu prostaty.

PSMA jako nádorový marker byl identifikován na konci 80-tých let minulého století (3). Přítomnost PSMA v prostatě byla ještě donedávna prokázána pouze u člověka a psa, tedy jediných dvou živočichů, u kterých je vysoká incidence karcinomu prostaty. Dále byla potvrzena přítomnost PSMA u adenokarcinomu prostaty s negativním PSA barvením (1). Podle doposud největšího publikovaného souboru (6) je možné tvrdit, že zvýšenou expresi PSMA lze považovat za samostatný prognostický faktor při nádorovém onemocnění prostaty. Pacienti se zvýšenou expresí PSMA byli v uvedeném souboru ve významně vyšším procentu případů nositeli agresivních forem karcinomu se signifikantně vyšším rizikem recidivy.

PSMA, správněji glutamátkarboxypeptidáza II (GCPII) je enzym, který se v lidském těle vyskytuje zejména v centrálním nervovém systému, prostatě a tenkém střevě.

Tento enzym a jeho aktivita byly postupně objevovány různými laboratořemi v různých tkáních, čímž vznikl jistý zmatek v názvosloví. Jako první byla charakterizována aktivita GCPII v mozku: tam štěpí jeden z neurotransmiterů, N-acetyl-L-aspartyl-L-glutamát, za vzniku nejdůležitějšího excitačního neurotransmiter L-glutamátu, jednoho z protipólů kyseliny γγ-aminomáselné. Tehdy byl tento enzym označen jako NAALADasa (7).

Experimenty bylo prokázáno, že inhibice GCPII, a tím snížení volného L-glutamátu, vede k zmenšení neurologického poškození při ischemickém postižení. Další experimentální práce s inhibitory GCPII prokázaly antikonvulzivní efekt, tedy potenciální terapeutický krok proti epileptickým záchvatům (5).

GCPII lokalizovaná ve střevní sliznici se podílí na štěpení obtížně vstřebatelného substrátu poly-gama-glutamylovaného folátu za vzniku volné kyseliny listové, která může být dále vstřebávána a utilizována enterocyty. Tento protein byl proto nazván „folát hydrolasa“.

Konečně, průkaz GCPII v prostatě a adenokarcinomu prostaty vedl k označení „prostate specific membrane antigen“ – PSMA. Dlouho se nevědělo nic o možné funkci PSMA v prostatě. Je možné, že GCPII má zde obdobnou funkci jako v tenkém střevě. Lze se domnívat, že schopnost štěpit poly-gama-glutamylovaný folát by mohla dávat nádorovým buňkám prostaty výhodu růstu oproti normální prostatické tkáni (8), protože kyselina listová představuje základní metabolický kámen při syntéze DNA, čili jeden ze základních kroků buněčného dělení, který je tak nezbytný pro nádorové bujení.

Normální tkáň prostaty produkuje zejména PSM’ formu, tedy s největší pravděpodobností enzymaticky inaktivní část. Při vzniku nádorového onemocnění prostaty se poměr mezi inaktivní PSM’ formou a enzymaticky aktivním PSMA zásadně mění ve prospěch účinného enzymu. Lze se tedy domnívat, že PSMA má přímou souvislost s karcinogenezí adenokarcinomu prostaty. O dalších možných funkcích GCPII v tkáni prostaty není doposud mnoho známo.

V roce 1998 došlo k všeobecnému konsenzu, že všechny uvedené aktivity a enzymy jsou projevem jediného proteinu, pro který bylo navrženo systematické jméno glutamátkarboxypeptidáza II (GCPII), které vystihuje jeho enzymatickou funkci. Všechny ostatní názvy se však paralelně používají i nadále.

Výskyt GCPII není omezen pouze na CNS, enterocyty a prostatu, ale podařilo se ho prokázat i v neovaskulaturách většiny solidních tumorů. Angiogeneze je typický proces pro vývoj organismu, a nikoli pro dospělý věk, kdy se vyskytuje téměř výhradně v souvislosti s patologickými procesy (revmatoidní arthritis, nádorové bujení, psoriáza, diabetická retinopatie a další). Angiogeneze, jakožto velmi komplexní proces, sestávající z aktivačních a proliferačních procesů, které jsou následovány migrací a invazí s diferenciací endoteliálních buněk, je kontrolována celou řadou regulačních mechanismů. Jak bylo prokázáno (2) PSMA v těchto mechanismech hraje významnou roli. Experimentem bylo potvrzeno, že angiogeneze nádorového růstu u laboratorních zvířat, u kterých byl gen pro PSMA experimentálně vyřazen, je angiogeneze výrazně alterována, a to na úrovní endoteliální invaze.

Na druhou stranu je potřeba zdůraznit, že u těchto laboratorních zvířat nedošlo během embryonálního a postnatálního vývoje k žádným abnormalitám a všechna laboratorní zvířata byla životaschopná a fertilní. Z tohoto sledování lze usuzovat, že PSMA není nezbytný pro angiogenezi jako takovou, ale hraje důležitou roli při angiogenezi patologických procesů. Na základě těchto zkušeností se lze domnívat, že inhibice PSMA, respektive GCPII může představovat velmi efektivní terapeutický cíl u celé řady patologických procesů.

Opakovaně popsaná korelace mezi expresí PSMA a diferenciací, respektive dediferenciací karcinomu prostaty může souviset s oběma popsanými funkcemi GCPII. Na jedné straně zvýšená suplementace kyseliny listové nádorovým buňkám, jakožto základního substrátu pro buněčné dělení, a na straně druhé vliv na angiogenezi, jako jeden ze základních kroků maligního růstu. S ohledem na fakt, že GCPII se vyskytuje téměř v každém solidním tumoru, zůstává otázkou, zdali PSMA může fungovat jako univerzální marker agresivity nádoru.

Závěr

Je nepopiratelné, že PSA jako nádorový marker u karcinomu prostaty je v současnosti zcela nenahraditelný, ale s naším postupujícím poznáním, rychle přibývá informací o nových diagnostických možnostech. Nejperspektivnější se v tuto chvíli zdá EPCA-2. Rozhodně však ještě nenastala situace kdy EPCA-2 nahradí PSA stejným způsobem, jako asi před 20-ti lety PSA nahradilo prostatickou ALP. Není však pochyb o tom, že experimentální výzkum pokračuje mílovými kroky kupředu, a to tím správným směrem. Nově definované markery nyní představují enzymy či subcelulární struktury, které jsou typické pouze pro nádorovou buňku daného orgánu ze kterého malignita vychází a nikoli pro buňku jako takovou.

Klasickým příkladem je nejen EPCA-2, ale i GCPII. V jejím výzkumu, jak strukturálním tak funkčním, byl v posledních deseti letech zaznamenán zásadní posun. Není pochyb o tom, že v blízké budoucnosti o této látce a o jejím medicínském využití uslyšíme stále častěji. V současné době lze konstatovat, že GCPII, Lektin resp. PSMA představuje vysoce specifický buněčný nádorový marker pro CaP s jasnou korelací k agresivitě nádoru a prognostickými možnostmi. Dále je prokázán jeho vztah k angiogenezi většiny solidních tumorů a jeho souvislost s neurologickým postižením při ischemických atakách CNS.

Poděkování:

PŠ je zčásti podporován MŠMT ČR v programu „Centrum nových antivirotik a antineoplastik“ 1M0508 a Výzkumným centrem Gilead a UOCHB AV ČR v Praze.

MUDr. Viktor Vik

Urologické oddělení

Fakultní Thomayerova nemocnice s poliklinikou

Vídeňská 800

140 59 Praha 4

E-mail: viktor.vik@ftn.cz