Základy kognitivní, afektivní a sociální neurovědy
XXVII. Souhrnná heritabilita

Súhrn

Genetika se mění. DNA není neměnný templát ani jediný dědičný činitel. Rozšiřuje se povědomí, že se z generace do generace může přenášet i negenetická informace. Nově navržený pojem inkluzivní neboli souhrnná dědičnost sjednocuje genetickou dědičnost s dědičností negenetickou. Mechanismus negenetické dědičnosti popisuje epigenetika, spadají sem rodičovské efekty i dědičnost ekologická a kulturní. Lze očekávat fundamentální proměnu sociální, kognitivní i afektivní neurovědy i dalších sociálních věd.

Klíčová slova:
souhrnná (inkluzivní) dědičnost – epigenetika – rodičovské efekty – kulturní heredita

ÚVOD

Život můžeme chápat jako přesun informace z jedné generace do další. Přenos informace vázané na DNA je spolehlivý. Uvažujeme-li tedy o dědičnosti, tradiční model mluví o stavbě a činnosti DNA. Strukturální, funkční, populační i personalizovaná genomika, to je popis stavby, funkce a vztahů genomu jednotlivých lidí, který bude mít zásadní význam pro terapii „ušitou na míru“, však znamenala zlom jak v biomedicíně, tak v evoluční teorii, kde rozšířila a překonala Moderní syntézu (neodarwinismus) z roku 1959 (12). Přibližně třiadvacet století stará debata o vztahu dědičnosti a prostředí tím dostává nový obsah. Výzkum dokazuje překvapivě vysoký vliv genů na řadu lidských znaků, o nichž intuitivně předpokládáme, že jsou spíše výsledkem učení, například na inteligenci, religiozitu a politickou orientaci (10, 11). Rozšířený je pocit většiny lékařů „DNA můžeme chápat jako (klasickou) digitalizovanou informaci, něco podobného počítačovému programu“. Současné poznání tento pocit překonává. Mluví se „postgenomice“ (7), inkluzivní heritabilitě neboli souhrnné dědivosti (inclusive inheritance, inclusive heritability) (4) (tab. 1). Uvažuje se o integraci souhrnné heritability s evoluční teorií (5). Představu dědičnosti jako digitálního programu do značné míry odděleného od prostředí začíná nahrazovat představa vysoce plastické, dynamické a složité souhrnné heritability, která bere v úvahu jak donedávna nečekanou plasticitu a proměnlivost genomu, tak transgenerační přenos ne-genetické informace, kam spadají epigenetické mechanismy, rodičovské vlivy, ekologická a kulturní dědičnost (tab. 1 a 2).

Kromě evoluční teorie a biomedicíny změní i sociální, kognitivní a afektivní neurovědu. Domnívám se proto, že je prospěšné seznámit se s jejími základy. Stať vychází z předpokladu rozšířené znalosti nejzákladnějších pojmů genomiky, jako jsou například geny, alely, exony, introny, nebo transpozony (tab. 1). Bude se stručně a zjednodušeně věnovat pravděpodobně méně rozšířené znalosti epigenetiky, rodičovských efektů, ekologické a kulturní heritability. Prospěšné je mít na mysli, že tyto jednotlivé složky rozšířené heritability nejsou přísně oddělené kategorie. Lze je do jisté míry možné považovat za kontinuum. Celý tento současný výzkumný prostor je ve značném pohybu, diskuze je rozsáhlá, střety protikladných názorů neukončené (přehled 7).

EPIGENETICKÉ MECHANISMY

Epigenetika se zabývá dědičnými změnami přepisu genů a fenotypu, k nimž dochází, aniž by se měnila sekvence DNA. Týkají se jak somatických buněk, tak vajíček a spermií (2). Pouhá přítomnost genu v genomu neznamená, že se nutně přepisuje. Činnost genů spouští, tlumí a mění biochemický regulační systém souhrnně nazývaný epigenom (1). Například buňka srdečního svalu se od neuronu neliší sekvencemi DNA, liší se (kromě jiného) epigenetickým programováním. Epigenetické programování genomu může být celý život stabilní, příkladem jsou epigenetické modifikace v průběhu embryogeneze. Na druhé straně může odpovídat na vlivy prostředí a úměrně tomu měnit transkripci. Mluví se o environmentální epigenomice. Ta zahrnuje dynamiku vzájemných vztahů endogenních a exogenních vlivů, například hormonálních a imunitních vlivů na jedné straně a vlivů ze zevního prostředí na straně druhé (8).

Tři nejznámějšíepigenetické mechanismy jsou modifikace histonů, metylace DNA a exprese nekódující RNA. Histony lze přirovnat k cívkám, kolem nichž je navinutá DNA. Modifikace histonů znamená proměny přístupu transkripčních faktorů, signálů spouštějících přepis. Metylace DNA v místě, kde cytosinovou bázi následuje báze guaninová, znamená omezený přístup transkripčních faktorů. Nekódující RNA tlumí činnost genů nepřímo, a to vazbou na poslíčkovou RNA (mRNA). Nekódující RNA zahrnuje přinejmenším 1000, možná mnohonásobně více různých druhů mikro-RNA, to jsou krátké molekuly RNA tvořené přibližně 22 nukleotidy.

Epigenetické změny se dědí jak prostřednictvím zárodečných buněk, tak prostřednictvím buněk somatických. Výsledkem je mezigenerační přenos ne-genetické dědičnosti epigenetických stavů (23). Příkladem mezigeneračního přenosu epigenetického programování a odpovídajícího fenotypu jsou důsledky působení vinclozolinu (to je běžně užívaný fungicid) v průběhu embryonálního vývoje hlodavců. Důsledkem je poškození spermatogonií ve třech následných generacích doprovázené poškozením fertility. U samečků třetí generace se kromě toho objevuje snížená míra chování odpovídajícího úzkosti (22). Přenos těchto fenotypů je závislý na metylaci DNA genů odpovídajících za spermatogenezi.

Genomický imprinting lze považovat za jinou podobu epigenetického přenosu. Některé geny se exprimují podle toho, od kterého z rodičů je potomek získal. Genomický imprinting byl prokázán u kvetoucích rostlin, hmyzu i savců, má vliv na vývoj a funkci mozku (25). Genomický imprinting znamená „převahu“ dané mateřské nebo otcovské alely nad alelou druhou.

RODIČOVSKÉ VLIVY

Rodičovské vlivy jsou ta ovlivnění fenotypu potomků, která nemají vztah k jejich vlastnímu genotypu (17). Prokazují se u rostlin i živočichů. Mohou být genetické i negenetické. Genetické rodičovské vlivy ovlivňují potomky tehdy, jestliže se exprese genu některého z rodičů stane složkou prostředí, jež ovlivňuje vývoj potomků (21). Rodičovské negenetické vlivy mohou být zdrojem transgenerační dědičnosti fenotypické variability, která se podobá variabilitě podmíněné genomickým imprintingem.

Příklad. Důsledkem stresu samiček v průběhu těhotenství je v pokusných studiích zvýšení hladiny kortisolu v krvi plodu. Následují odchylky vývoje neuronů a odchylky chování mláďat po porodu, které se podobají důsledkům mateřského hladovění včetně zvýšené reaktibility na stresující podněty a zvýšené míry úzkostného chování. Coe et al. (3) sledoval chování juvenilních opic, které se narodily matkám uvedeným v průběhu těhotenství do stresu. Stresem byl přesun do tmavého experimentálního prostředí 5 dní v týdnu, další složkou stresu byly přerušované nepříjemné zvuky. Stresování trvalo 6 týdnů z celkem 24 týdnů těhotenství a probíhalo buď brzy, a to 50–92 den po koncepci, nebo později, a to 105–147 po koncepci. Mláďata jak časně, tak pozdně stresovaných matek zkoumala v porovnání s kontrolními mláďaty nestresovaných matek své prostředí podstatně méně, vykazovala odchylky emotivity, měla vyšší hladinu kortisolu v krvi, sníženou míru neurogeneze v hipokampu a snížený objem hipokampu. Prenatální stres u lidí se uvádí do vztahu k autismu, depresi, poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), schizofrenii, vývojovým poruchám učení a poruchám vývoje poznávacích funkcí (přehled 7).

Rodičovské vlivy se mohou prosazovat epigenetickým mechanismem. Pokusné modely ukazují korelaci rozdílů rané mateřské péče s rozdíly odpovědi stresové osy (hypotalamus – hypofýza – nadledviny) na stresové podněty. Rozdíl jsou dány epigenetickou regulací exprese genu pro glukokortikoidový receptor (Nr3c1). Oberlander et al. (18) uvedl do vztahu úzkostnou, resp. depresivní náladu matky v 3. trimestru gravidity a míru metylace promotorové oblasti tohoto genu na jedné straně a exonem 1F genu Nr3c1 novorozenců a odpovědi stresové osy novorozenců ve věku jejich 3 měsíců na straně druhé. Zvýšená míra úzkosti/deprese matek je v korelaci s mírou metylace zmíněné genové oblasti novorozenců jakož i se zvýšenou koncentrací kortisolu v jejich slinách v průběhu odpovědi na stresující podněty. Metylace promotorové oblasti genu exprimujícího glukokortikoidový receptor, tedy epigenetický mechanismus, je úměrná afektivnímu stavu matky a ovlivňuje stresovou odpověď jejího dítěte po narození.

Přednost, kterou dávají lidé a další savci pachovým podnětů nebo některým druhů potravy, lze ovlivnit mateřskou dietou in utero a postnatálním prostředím v průběhu laktace. Děti matek, které v průběhu laktace požívaly karotku, anýz, česnek a různé druhy ovoce, dávaly v dalším věku těmto druhům vůní a potravin přednost (přehled 7).

EKOLOGICKÁ HERITABILITA

Definice říká, že „ekologická nika (resp. nika) je termín z obecné ekologie popisující nároky populace určitého druhu v ekosystému. Matematicky definováno jde o mnohorozměrný podprostor, který v prostoru tvořeném jednotlivými ekologickými faktory příslušná populace zaujímá. Každý ekologický faktor představuje jeden z rozměrů prostoru. Mezi tyto faktory se řadí především abiotické podmínky (např. teplota, vlhkost, sluneční záření), biotické podmínky (přítomnost potravy a predátorů) a zdroje (např. živiny). Vztah populace k jednotlivým ekologickým faktorům je popisován pojmem ekologická valence. Alternativní definice niky je tedy soubor ekologických valencí“ (24).

Bakterie a různé druhy rostlin mění složení potravy a atmosféry, různé druhy živočichů staví hnízda, sítě a tunelové systémy. Příslušníci různých druhů tak podědí kumulativní změny prostředí, které jsou dílem předchozích generací. Tyto negeneticky zděděné změny prostředí byly nazvány ekologická dědivost. Jejich zdrojem je činnost organismů ústících do konstrukce niky (19). Změny, které jsou výsledkem konstrukce nik, se mohou řetězit a podílet se na evoluční dynamice. Například evoluce fotosyntézy u raných bakterií vedla k růstu koncentrace kyslíku v zemské atmosféře, což vedlo k evoluci organismů schopných aerobní respirace. Makroevoluční krok je v tomto případě výsledkem interakce mezi genetickou a ekologickou heritabilitou. Za niku lidského druhu lze považovat kulturu obecně, za různé varianty této niky pak jednotlivé kultury (13).

Konstrukce niky se považuje za endogenní kauzální proces, který je součástí evoluce. Ve vztahu k přírodnímu výběru je reciproční. Je podkladem ekologické, ne-genetické dědivosti. Lidská konstrukce nik mění selekční tlak prostředí způsobem, jenž ovlivňuje jak lidskou evoluci, tak evoluci dalších druhů. Lidská ekologická dědivost je mimořádná: Její součástí je sociální přenos a dědění kultury (9, 14).

Moderní lidé se šíří po Zemi přibližně 60 000 let. Obsadili daleko větší plochu než jakýkoliv jiný suchozemský druh. Dosavadní evoluční úspěch (přežití a rozmnožení) se tradičně vykládá kognitivními schopnostmi. Nepochybně v řadě směrů převyšují kognitivní schopnosti jiných živočichů, nicméně žádný jedinec není s to zvládnout veškerou informaci nutnou pro přežití a život ve všech typech habitatu. Klíčem k lidské adaptaci a evolučnímu úspěchu je sociální učení. V tomto smyslu je sociální učení a kultura, resp. kultury coby niky lidského druhu ekologickou složkou rozšířené heritability.

KULTURNÍ HERITABILITA

Existují čtyři kritéria kulturní heritability. Máme-li fenotypický znak považovat za její výsledek, musí být splněna současně všechna (4, 5).

• 1. kritérium. Znak musí být výsledkem sociálního učení, jehož podkladem může být imprinting, imitace, kopírování a učení v úzkém slova smyslu, jehož příkladem je škola a dílna. Známými příklady jsou anglické sýkorky, které se naučily otevírat láhve s mlékem, samičky japonských makaků, které se naučily omývat batáty (sladké brambory), stejně jako početné druhy sociálního učení šimpanzů. Do rámce prvního kritéria nepatří rodičovské vlivy a non-sociální imprinting, jehož příkladem je návrat lososů z moře do řeky, v níž se narodili.
• 2. kritérium. Sociálně naučená informace se musí přenášet transgenerační, od starších jedinců jedincům mladším. Předpokládaným příkladem je učení zpěvu u různých ptačích druhů. Otevírání mléčných lahví sýkorkami (15) a mytí batátů (sladkých brambor) samičkami japonských makaků tento znak (6) splňují.
• 3. kritérium. Sociální učení musí trvat dostatečně dlouho na to, aby se mladší jedinci dokázali jeho obsahu naučit.
• 4. kritérium. Jedinci musí být schopni naučenou sociální informaci zobecnit užitím v novém kontextu.

JEDNOTLIVÉ SLOŽKY SOUHRNNÉ HERITABILITY

Dědičnost je tedy něco podstatně složitějšího, plastičtějšího a dynamičtějšího, než si většina z nás představuje. Klasický model DNA – RNA – protein (resp. reverzní model RNA – DNA – protein) je nahrazován modelem rozšířeným – souhrnnou (inkluzivní) heritabilitou.

Jak plyne z Darwinova fundamentálního výroku z roku 1859: „Jakákoli variace, která se nedědí, je pro nás nevýznamná“, mohou se vyvíjet jen ty znaky, které jsou u různých jedinců různé a dědí se. Platí to bez ohledu na typ dědičnosti. Fenotypické rozdíly, které se stabilně dědí z generace do generace, jsou cílem přírodního výběru bez ohledu na to, zda je jejich původ genetický nebo pocházejí z prostředí (16). Kvantitativní podíl jednotlivých složek souhrnné heritability lze shrnout do čtyř jednoduchých rovnic (4, 5):

Variaci fenotypu V_p je nutné rozčlenit na přenášenou (transmitted) V_T a nepřenášenou (non-transmitted) V_NT složku:

Vp = VT + VNT + VT * VNT .

[1]

       

V_T zahrnuje všechny zděděné typy informace, ať už genetické nebo negenetické, které vedou k podobnosti mezi jedinci z různých generací. V_T je možné dále rozložit na variabilní genetické vlivy V_G a variabilní přenášené negenetické vlivy V_TNG:                     

VT = VG + VTNG + VG * VTNG.

[2]

Složkami genetické variace V_G jsou aditivní genetické vlivy V_A, vlivy genetické dominance V_D a vlivy epistatické interakce genů V_GE:

VG = VA + VD+VGE.

[3]

U sexuálně se množících organismů se z generace do generace přenáší jen variace přisuzovaná aditivním genetickým vlivům, dominance a epistáza se většinou opomíjejí.

Variace nepřímých neboli indirektních genetických vlivů V_IGE nebyly zahrnuty do V_G. Jsou totiž pravděpodobně součástí interakcí mezi V_G a V_TNG.

Přenášená ne-genetická variace V_TNG je tedy tvořena různými složkami:

VTNG = VTEpi + VPNGE + VTECOL + VTSOC

[4]

transgenerační epigenetickou heritabilitou V_TEpi, heritabilitou danou rodičovskými negenetickými vlivy V_PNGE, ekologickou heritabilitou V_TECOL a sociální heritabilitou V_TSOC, jakož i jejich kombinacemi. Dosud není jisté, zda jsou rodičovské vlivy zprostředkovávány zvláštními mechanismy nebo mechanismy, které byly zmíněny – v tomto případě by bylo nutné z rovnice vyjmout V_PNGE.

Zahrnující heritabilita (inclusive heritability) je dána poměrem V_T/V_P.

CO Z ŘEČENÉHO PLYNE?

Staronové poznání: Dobrá věda je budova v trvalé přestavbě, nikoliv soubor kanonizovaných dogmat. Z toho plyne nutnost umírněné intelektuální pokory, nikoliv vylévání vaničky s dítětem. Dobrá věda říká: „V tuto chvíli úměrně tomu, co víme, jsou fakta a jejich souvislosti s vysokou pravděpodobností taková a taková. Nevíme však, co nevíme. V krátké době může naše poznání vypadat jinak.“ Je tedy nepochybné, že je nutné chápat výsledky behaviorální genetiky uvádějící do vztahu geny a chování, neboli „přírodu a výchovu“, „geny a prostředí“, nikoliv jako dogmata, ale jako přinejmenším nadpoloviční pravděpodobnosti.

Přesto, že je inkluzivní neboli souhrnná heritabilita něco podstatně složitějšího, plastičtějšího a dynamičtějšího než jednoduché modely, z nichž vychází genetika lidského chování, stále s vysokou pravděpodobností platí, že geny (a jejich interakce mezi sebou a s prostředím) ovlivňují některé znaky lidského chování (rysy chování, „vlastnosti“, traits) podstatně mohutněji než prostředí. Mohou to být znaky, o nichž bychom to jak spíše předpokládali, tak spíše nepředpokládali, příkladem jsou inteligence a religiozita.

Dosavadní studie heritability vycházejí z předpokladu:

1. Monozygotická (jednovaječná) dvojčata mají společné všechny geny. Dizygotická dvojčata jich mají stejně jako jiní biologičtí sourozenci v prvním koleni společných polovinu.
2. Monozygotická dvojčata jsou geneticky totožná od narození do smrti ve všech svých genech, dizygotická a další biologičtí sourozenci v prvním koleni přibližně v polovině svých genů.
3. Všechny příčiny fenotypických rozdílů ovlivňujících lidské chování lze přičítat faktorům genetickým (G) nebo faktorům prostředí (E), případně jejich vzájemným interakcím (G x E).

Dosavadní genetické asociační studie vycházejí z předpokladu, že:

1. Lidé mají identickou DNA ve všech buňkách svých těl s výjimkou zralých červených krvinek, zárodečných buněk a některých buněk imunitního systému.
2. Jedincův individuální genotyp (daný mutacemi a polymorfismy) znamená přepis odpovídající tomuto genotypu. Jestliže by dva lidé byli nositeli týchž mutací a polymorfismů, budou se přepisovat stejným způsobem.
3. Specifické geny jsou kódem pro specifické proteiny.

Inkluzivní heritabilita říká, že situace takto „jednoduchá“ není. To platí. Na druhé straně stejně platí, že korelace inteligenčního kvocientu je mezi členy páru jednovaječných dvojčat 0,8, korelace různých znaků osobnosti je u nich 0,5, pro konzervativní a liberální politické postoje v pojetí rozšířeném v USA se prokazuje korelace rovněž 0,5, zatímco vliv prostředí je podstatně menší (zbytek jsou chyby měření, přehled 7).

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. František Koukolík, DrSc.

Oddělení patologie a molekulární medicíny

Národní referenční laboratoř prionových chorob

Thomayerova nemocnice

Vídeňská 800, 140 59 Praha 4 Krč

e-mail: frantisek.koukolik@ftn.cz