Terapie hypercholesterolemie inhibitory PCSK9

Súhrn

Inhibitory PCSK9 (proprotein konvertáza subtilizin/kexin typu 9) jsou novou, subkutánně podávanou, vysoce účinnou a dobře tolerovanou hypolipidemickou léčbou, v současné době máme k dispozici dvě účinné látky – evolocumab a alirocumab. Hypolipidemický účinek obou léků je velmi podobný, v klinických studiích dosahuje redukce LDL-cholesterolu 50–60 %, a to jak ve studiích, kde byly inhibitory PCSK9 přidávány k vysokým dávkám statinů (studie FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES), tak ve studiích, kam byli zařazeni pacienti se statinovou intolerancí (GAUSS-2,3, ODYSSEY ALTERNATIVE), kteří statiny neužívali vůbec nebo jen v minimálních dávkách (1, 2). Následující kazuistika popisuje případ vysoce rizikového pacienta v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění, s parciální statinovou intolerancí, u kterého nasazení inhibitorů PCSK9 vedlo k výraznému poklesu, resp. dosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu, a tím k ovlivnění kardiovaskulárního rizika.

Klíčová slova:

evolocumab – statinová intolerance – PCSK9

ÚVOD

Vzhledem k poměrně častému výskytu statinové intolerance v populaci by se dalo očekávat, že pacienti se statinovou intolerancí budou jedni z těch, u kterých bude indikována léčba novou lékovou skupinou – inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9).

Bohužel není tomu tak. Samotná statinová intolerance není indikací k léčbě (3). V současné době jsou na českém trhu dostupné inhibitory PCSK9, evolocumab (Repatha) a alirocumab (Praluent), které jsou hrazeny z veřejného zdravotního pojištění u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) s koncentrací LDL-cholesterolu (LDL-c) ≥ 4,0 mmol/l a u pacientů ve velmi vysokém KV riziku s manifestním kardiovaskulárním onemocněním (KVO) s koncentrací LDL-c ≥ 3,0 mmol/l, v obou případech navzdory vysoce intenzivní hypolipidemické léčbě (4). Problematika statinové intolerance, resp. parciální statinové intolerance, je zmíněna vlastně již v definici vysoce intenzivní hypolipidemické terapie, která je v úhradových podmínkách definována jako terapie maximální tolerovanou dávkou atorvastatinu nebo rosuvastatinu, v případě prokázané intolerance obou pak maximální tolerovanou dávkou jednoho jiného statinu v kombinaci s dalším hypolipidemikem, jako je ezetimib, v případě statinové intolerance hypolipidemikem v monoterapii, pokud je indikováno (5). Statinová intolerance jako taková je pak definována jako intolerance alespoň dvou po sobě jdoucích statinů, která vede k jejich vysazení. Intolerance obou statinů musí pak být prokázána jako ústup klinické symptomatologie nebo normalizace kretinkinázy (CK) po jeho vysazení a opětovný návrat myalgie nebo zvýšení CK po opětovném nasazení statinu. Za statinovou intoleranci nelze považovat zvýšení CK nepřesahující čtyřnásobek horní meze bez klinické symptomatologie. Z toho tedy vyplývá, že u pacientů se statinovou intolerancí může být léčba indikována teprve při překročení požadovaných hodnot LDL-c u pacientů s HeFH a pacientů v sekundární prevenci KVO (6).

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Kazuistika popisuje případ 56letého pacienta, aktivně žijícího sportovce na výkonnostní úrovni (radiový orientační běh), nekuřáka, který se od roku 2002 léčil pro hypercholesterolemii, v roce 2006 pak byly opakovaně zaznamenány vyšší hodnoty krevního tlaku, verifikováno 24hodinovou monitorací krevního tlaku v ordinaci praktického lékaře a následně nasazena monoterapie inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) (perindopril 5 mg), na které byl pacient dobře kompenzován. Počáteční hodnoty lipidogramu v roce 2002 byly celkový cholesterol (TC) 7,62 mmol/l, LDL-c 5,53 mmol/l, HDL-c 1,2 mmol/l, triglyceridy (TG) 1,8 mmol/l. V rodinné anamnéze nebyl zachycen zvýšený výskyt KVO onemocnění. Matka zemřela v 78 letech na hepatální insuficienci, otec zemřel na cévní mozkovou příhodu (CMP), ale až v 83 letech, oba pacientovi sourozenci, sestra a bratr, mají pouze mírně zvýšenou koncentraci celkového cholesterolu a oba jsou doposud bez manifestace KVO, má jedno dítě a to je zdravé. Podle skórovacího systému Dutch Lipid Clinic Network Score (DLCNS) je tedy diagnóza familiární hypercholesterolemie (FH) nepravděpodobná, jedná se nejspíše o polygenní hypercholesterolemii. Po záchytu hypercholesterolemie byla zahájena terapie statinem a doporučena nízkocholesterolová dieta i vzhledem k tomu, že pacient je aktivní sportovec a s dodržováním léčebného a dietního režimu neměl problém. Během následujících let byly vyzkoušeny různé statiny (fluvastatin 80 mg, simvastatin 20 mg atorvastatin 40 mg) všechny s částečným hypolipidemickým efektem, nicméně léčba všemi uvedenými přípravky byla doprovázena nejprve svalovou slabostí a nevýkonností a posléze i svalovou bolestí. Při pravidelných kontrolách byla opakovaně zaznamenána elevace kreatinkinázy v séru (CK) (do 12 μkat/l), jejíž interpretace může být, vzhledem k výše uvedeným sportovním aktivitám pacienta lehce limitována. Vzhledem k tomu, že se jednalo o pacienta v primární prevenci, byla období léčby střídána s delšími úseky bez farmakoterapie. V roce 2015 se při krajských závodech orientačního běhu objevila bolest za sternem, pacient byl převezen do Krajské nemocnice, kde byl verifikován infarkt myokardu s elevacemi úseku ST (STEMI) přední stěny, pacientovi byla provedena selektivní koronarografie (SKG), při které byl zjištěn uzávěr v proximální části ramus interventricularis anterior (RIA) a dále 50% stenóza ve střední části arteria coronaria dextra (ACD), dále byla provedena zátěžová scintigrafie, po které bylo od další případné intervence upuštěno. Při dimisi do domácí péče byl pacientovi nasazen statin, a to i vzhledem k anamnéze statinové intolerance. Ošetřující lékař volil rosuvastatin, nicméně v dávce odpovídající vysokodávkovému režimu – 20 mg 1krát denně. Po několikaměsíčním období svalového diskomfortu a svalových bolestí, které pacient hodnotil jako limitující a které mu zamezovaly v jeho snaze k návratu k dřívější pohybové aktivitě, byla dávka rosuvastatinu redukována na 10 mg denně 1krát denně. Zhruba 1 rok po infarktu myokardu (IM) byl rosuvastatin zcela vysazen a byl nasazen ezetimib v dávce 10 mg 1krát denně. Při monoterapii ezetimibem se hodnota LDL-cholesterolu pohybovala okolo 4,2 mmol/l. Protože byly hodnoty LDL-c stále neuspokojivé, byl v srpnu 2018 pacient odeslán do Centra preventivní kardiologie VFN v Praze s žádostí o preskripci terapie inhibitory PCSK9.

Dle dostupných hodnot lipidogramu při stabilní léčbě (TC 5,69 mmol/l, LDL-c 3,82 mmol/l, HDL-c 1,29 mmol/, TG 0,93 mmol/l) splňoval úhradové podmínky k nasazení terapie inhibitory PCSK9, statinová intolerance byla v dokumentaci odesílajícího lékaře velmi dobře zdokumentována. V srpnu 2018 byl tedy předepsán evolocumab – Repatha 140 mg s.c. 1krát za 2 týdny. Léčbu pacient toleruje velmi dobře, při kontrole v 15. týdnu došlo k žádoucímu poklesu lipidogramu (TC 3,48 mmol/l, LDL-c 1,29 mol/l, HDL-c 1,96 mmol/l, TG 0,60 mmol/l), při kontrole ve 30. týdnu léčby požadovaný pokles LDL-c trvá (1,17 mmol/l). V porovnání s výchozí hodnotou tedy došlo k poklesu LDL-c o 57,36 %.

DISKUZE

Tvorba PCSK9 i LDL-receptoru je řízena na úrovni transkripce intracelulární koncentrace cholesterolu prostřednictvím proteinu SREBP2 (sterol-responsive element binding protein 2). Z klinického hlediska je velmi důležitou skutečností, že léčba statiny zvyšuje koncentraci PCSK9 v plazmě (např. při léčbě 40 mg atorvastatinu denně došlo u pacientů s dyslipidemií ke zvýšení koncentrace PCSK9 v cirkulaci o 34 %), inhibice PCSK9 může naopak významně potencovat LDL-c snižující účinek statinů (7). Ve studii LAPLACE-2, která přinesla alespoň nějaké informace o přidání inhibitoru PCSK9 k nízké/střední dávce statinu bylo u pacientů léčených střední dávkou statinů a zároveň evolocumabem zaznamenáno mírně vyšší průměrné procentuální snížení koncentraci PCSK9 než u pacientů léčených vysokodávkovým statinem (8). Tato 12týdenní studie měla za cíl hodnotit účinnost a toleranci evolocumabu v kombinaci se střední a vysokou dávkou statinů. Do této studie bylo zařazeno 2067 pacientů, kteří byli v prvním kroku randomizováni ke statinové terapii střednědávkové (rosuvastatin 5 mg, atorvastatin 10 mg, simvastatin 40 mg) nebo vysokodávkové (rosuvastatin 40 mg, atorvastatin 80 mg), po 4 týdnech pak pacienti byli dále randomizováni k přidání evolocumabu (140 mg s.c. 1krát za 2 týdny nebo 420 mg s.c. 1krát za 4 týdny vs. placebo) a přidání ezetimibu 10 mg vs. placebo, čímž vzniklo celkem 24 skupin. Studie prokázala, že přidání evolocumabu vede k podobnému procentuálnímu snížení LDL-c a dosažení koncentrace LDL-c bez ohledu na výchozí typ statinu a jeho dávku, resp. koncentrace LDL-c byla redukována ve skupině se střední dávkou statinu o 66 % při dávkování evolocumabu 140 mg 1krát za 2 týdny a o 63 % při dávce evolocumabu 420 mg s.c. 1krát za 4 týdny ve srovnání s placebem. Ve skupinách pacientů léčených vysokou dávkou statinů byla redukce LDL-c 75 % (při obou dávkách evolocumabu identicky). Podobnost dosažených koncentrací LDL-c může odrážet vyšší regulaci koncentrací PCSK9 při terapii statinem s vysokou intenzitou. Statinová intolerance zejména u pacientů po akutním koronárním syndromu (AKS) představuje velkou komplikaci. Na jedné straně stojí jednoznačné doporučení vysokodávkových statinů po AKS, na straně druhé skutečnost, že s narůstající dávkou statinu narůstá i riziko nežádoucích účinků. Velmi často tak stojíme před rozhodnutím, zda se přísně držet doporučení odborných společností či u pacientů s anamnézou statinové intolerance volit raději nižší dávku statinu s možností eventuálního navýšení při dobré toleranci (a zlepšit tím compliance pacienta), eventuálně v kombinaci s jiným nestatinovým hypolipidemikem – ezetimibem. Na druhou stranu údajů o účinnosti terapie inhibitory PCSK9 na výskyt KV příhod a mortalitu z KV příčin u pacientů léčených nízkými dávkami statinů mnoho nemáme. Ve studii FOURIER s evolocumabem užívalo vysokodávkové statiny téměř 70 % pacientů, střední dávku statinů (tedy dávku, vedoucí k redukci LDL-c o 30–50 %) 30 % pacientů a pouze zanedbatelné množství 0,3 % pacientů mělo dávku statinů nízkou (nebo neurčenou) (9).

ZÁVĚR

Samotná statinová intolerance není indikací k léčbě inhibitory PCSK9. Pro jejich nasazení je nezbytné splnění všech úhradových podmínek – léčba je hrazena u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií s koncentrací LDL-c ≥ 4,0 mmol/l a u pacientů ve velmi vysokém KV riziku s manifestním KVO s koncentrací LDL-c ≥ 3,0 mmol/l, v obou případech navzdory maximální tolerované hypolipidemické léčbě (což může být v případě dokumentované kompletní statinové intolerance i absence statinové léčby). Proto uvedení inhibitorů PCSK9 do klinické praxe v České republice bylo dlouho očekávanou příležitostí u pacientů s parciální či kompletní statinovou intolerancí, kteří nedosahují při maximální tolerované hypolipidemické léčbě cílových hodnot LDL-c pro danou kategorii KV rizika. Je nutné zdůraznit, že se jedná o velmi slibnou novou lékovou skupinu, která může zejména u pacientů netolerujících dosavadní terapii přinést další možnost účinné léčby.

Konflikt zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. PhDr. Marcel Nesvadba, Ph.D., MBA

Ordinace praktického lékaře

B. Němcové 1526, 511 01 Turnov

e-mail: marcel.nesvadba@centrum.cz