Věkem podmíněné změny struktury funkce myokardu

Súhrn

Stárnutí je přirozený proces, který zahrnuje strukturální a funkční změny řady orgánů. Tento přehled se soustředí na změny, které postihují myokard. Připomíná základní patogenetické mechanismy věkem podmíněné poruchy funkce myokardu. Dále analyzuje strukturální změny myokardu, které vedou ke změnám geometrie a funkce jednotlivých srdečních oddílů. Zabývá se základními přirozenými změnami chlopenního aparátu, celkovými funkčními změnami činnosti srdce. Dále se věnuje elektrofyziologickým změnám asociovaným s věkem, změnám neuroendokrinních mechanismů a autonomního nervového systému. Tyto změny jsou souhrnně označovány širším pojmem věkem podmíněná remodelace myokardu.

Klíčová slova:

stárnutí – myokard – věkem podmíněná remodelace myokardu

Úvod

Srdeční selhání patří mezi onemocnění, jejichž četnost narůstá s věkem. Odhadovaná prevalence srdečního selhání v běžné populaci je asi 2,2 %. Zatímco ve věkové skupině 45–54 let je to pouze 0,7 %, po 60. roce věku významně narůstá a ve věku nad 75 let dosahuje prevalence manifestního srdečního selhání až 8,4 %.^(1,2) V průběhu lidského života dochází k fyziologickým změnám struktury a funkce myokardu, které se velmi významně projevují především ve vyšším věku. Tyto změny vedou ke strukturálním a funkčním změnám myokardu, ovlivňují působení řady faktorů vyvolávajících srdeční selhání a zasahují do patofyziologických mechanismů, jejichž následkem je podstatný nárůst výskytu srdečního selhání u seniorů.

Cílem přehledu je podat základní informace o změnách struktury a funkce myokardu přicházejících s věkem a jejich vlivu na diagnostiku srdečního selhání.

Základní patogenetické mechanismy

Mezi hlavní věkem podmíněné patogenetické mechanismy patří oxidativní stres, dlouhodobě perzistující zánět o nízké intenzitě, porucha funkce mitochondrií, snížená rezistence na stresové podněty, poruchy energetických procesů, porucha proteosyntézy, proces zkracování telomer, epigenetické modifikace včetně nestability genomu, vyčerpání kmenových buněk či abnormality extracelulární matrix. Významnou roli mají komorbidity, jejich počet s věkem narůstá. Celý proces významně ovlivňuje životní styl a farmakoterapie. Hlavní faktory v patogenezi věkem podmíněné remodelace myokardu ukazuje tabulka 1.

Celulární změny zahrnují také změny ve funkci ostatních buněk v myokardu, především fibroblastů (produkce kolagenních vláken a fibronektinu) a makrofágů (např. ovlivnění funkce matrix metaloproteináz). Tyto změny vedou ke změně struktury extracelulární matrix zahrnující změnu struktury kolagenních vláken (vyšší zastoupení kolagenních vláken typu I), zvýšenou tvorbu příčných můstků mezi těmito vlákny v důsledku změn procesu glykace spojené s kumulací produktů. S věkem dochází ke změnám funkce matrix metaloproteináz a jejich regulačních mechanismů.

Výsledkem je ztráta elasticity a s tím spojený nárůst tuhosti stěny levé komory. Patogenetické mechanismy doplňuje zvýšená akumulace amyloidu v myokardu, který je možné prokázat u více než 25 % pacientů starších 70–80 let. Jde o tzv. wild-type transthyretinovou amyloidózu, která byla dříve označována jako tzv. senilní typ.⁽³⁾ Ačkoliv může tento typ amyloidózy postihnout kterýkoliv orgán, postižení srdce patří k nejvýznamnějším. V klinickém obraze jde častěji o muže, u kterých se vyvine srdeční selhání, síňové arytmie či poruchy vedení vzruchu. Echokardiografie prokáže snížení ejekční frakce, obraz hypertrofie stěny levé komory. Na elektrokardiogramu nalezneme často nižší voltáž QRS komplexu, obraz tzv. pseudoinfarktu. Častěji nalezneme arytmie (supraventrikulární či atrioventrikulární blokády). Častým nálezem, který upozorní na tuto jednotku, je syndrom karpálního tunelu či neurologické projevy. Postižení myokardu amyloidem je jednoznačně prognosticky negativním faktorem.^(4,5)

Výše uvedené procesy jsou doprovázeny strukturálními a funkčními cévními změnami (tzv. vascular aging), ke kterým dochází na podkladě ukládání lipidových částic do stěny cév, rozvoje dysfunkce endotelu a poruch mikrocirkulace.

Strukturální a funkční změny myokardu

Výše uvedené patogenetické mechanismy vedou k rozvoji strukturálních změn myokardu, které se označují jako věkem podmíněná remodelace myokardu (age-related myocardial remodeling). Jde o přirozený proces, který postihuje všechny srdeční oddíly.

Tyto změny představuje především změna geometrie levé komory srdeční, kdy v důsledku zdravého stárnutí dochází k úbytku svaloviny (myokardu) a ke zmenšení objemu levé komory. Mění se poměr masy a objemu levé komory (left ventricle mass/volume ratio). Současně vedou ke vzniku koncentrického typu remodelace levé komory. Zatímco u mužů přetrvává vyšší masa a objemy levé komory, u žen dochází k relativně většímu poklesu objemu levé komory. Tato disproporce se velmi pravděpodobně podílí na vyšším výskytu srdečního selhání se zachovalou funkcí u žen, zatímco u mužů převažuje srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí. Důsledkem ztráty poddajnosti levé komory dochází ke zvětšení objemu levé síně, na kterém se může podílet také častější mitrální insuficience.

Výsledky současných studií využívajících echokardiografii a magnetickou rezonanci prokázaly přímou asociaci tohoto poměru s výskytem srdečního selhávání. Dochází ke změnám end-diastolického a end-systolického rozměru levé komory. V důsledku významnějšího poklesu end-diastolického objemu dochází za fyziologických podmínek k mírnému vzestupu ejekční frakce levé komory, na kterém může mít podíl s věkem častější mitrální insuficience. Současně také dochází k rozdílným geometrickým změnám mezi muži a ženami. Morfologické změny levé komory významně ovlivňují její systolickou funkci, která se se zvyšujícím věkem za fyziologických okolností mírně zvyšuje. Podobně byly popsány i geometrické a funkční změny pravostranných oddílů. S věkem dochází k relativně většímu poklesu end-diastolického objemu pravé komory, zatímco end-systolický objem klesá méně. Následkem je mírné zvýšení ejekční frakce pravé komory. Stav je spojen také se zvětšením objemu pravé síně. Podíl na těchto změnách se přisuzuje trikuspidální insuficienci, která je s věkem častější a velmi pravděpodobně je ovlivněna také zvýšením tuhosti stěny pravé komory a cévními změnami plicního řečiště.

Strukturální změny myocytu i extracelulární matrix významně ovlivňují diastolickou funkci levé komory. S věkem dochází k fyziologickému poklesu jednotlivých echokardiografických parametrů, na jejichž základě se určuje přítomnost poruchy diastolické funkce levé komory. Tyto parametry jsou také významně ovlivněny pohlavím a v klinické praxi je potřeba je mít na paměti při dopplerovském hodnocení diastolické funkce levé komory. Fyziologické změny echokardiografických parametrů pro hodnocení diastolické funkce levé komory ukazuje tabulka 2.

Vliv věku na funkční vlastnosti myokardu

Systolická funkce levé komory. Ejekční frakce levé komory a tepový objem levé komory zůstávají s věkem stabilní, v případě vzniku mitrální či aortální insuficience se mohou zvyšovat.⁽⁷⁾ U aktivních seniorů mužského pohlaví se mění průběh kontrakce v průběhu izovolumické fáze systoly, u žen tento fenomén nebyl pozorován.⁽⁸⁾

Diastolická funkce levé komory. Pokles diastolické funkce levé komory je normálním věkem podmíněným projevem. První stupeň diastolické dysfunkce levé komory (inverze poměru E/A na mitrální chlopni zjištěná při echokardiografickém vyšetření) je normálním nálezem u mužů i žen starších 60 let. Je projevem snížené poddajnosti stěny levé komory, kdy dochází k poklesu rychlosti pasivního plnění levé komory a k nárůstu vlny A, která představuje aktivní síňový příspěvek (poměr E/A je menší než 1). Snížená poddajnost levé komory je často spojena s nárůstem tlaku uvnitř levé síně, důsledkem je výše zmíněná remodelace levé síně a zvýšení rychlosti vlny A.⁽⁹⁾

Srdeční výdej. V průběhu života dochází také k poklesu srdečního výdeje. Ukazuje se, že maxima srdečního výdeje se dosahuje ve věku kolem 20 let, pak dochází k jeho poklesu s tempem přibližně 1 % za rok.⁽¹⁰⁾

Maximální tepová frekvence. V průběhu věku dochází k poklesu maximální tepové frekvence, která ovlivňuje maximum srdečního výdeje. Tento pokles je přibližně 1 úder srdce za rok. Tyto změny jsou velmi pravděpodobně spojeny se snížením β-adrenergní odpovědi v průběhu života.⁽¹¹⁾ S tím je spojena mj. oslabená odpověď baroreceptorů.

Změny srdečních chlopní

Vyšší věk s sebou nese také změny srdečních chlopní. Tyto změny jsou nejvýznamnější na aortální chlopni, jejíž cípy se s věkem mění (ztluštění, jizvení, kalcifikace). Ukazuje se, že hemodynamicky významnými sklerotickými změnami aortální chlopně trpí až 80 % seniorů. Počáteční sklerotické změny cípů aortální chlopně mohou vyústit v hemodynamicky významnou stenózu. Dalším následkem degenerativních změn aortální chlopně může být aortální insuficience. Podle současných dat se mírná až střední aortální insuficience vyskytuje asi u 16 % seniorů.⁽¹²⁾

S věkem dochází ke změnám mitrální chlopně, které zahrnují především degenerativní změny listů chlopně spojené s různým stupněm insuficience, a kalcifikaci mitrálního anulu. Kalcifikace mitrálního anulu se vyskytují častěji u žen (52 %) než u mužů (36 %) a jsou spojeny s vyšší prevalencí fibrilace síní, koronárních příhod, srdečního selhání, endokarditidou a kardioemboligenní příhodou.^(13–15)

Elektrofyziologické změny asociované s věkem

Atrofie sinoatriálního uzlu. V průběhu lidského života dochází ke změnám v sinoatriálním uzlu, které jsou dány úbytkem aktivních buněk v důsledku apoptózy. Po 70. roce věku může zůstat pouze 10–20 % z původního počtu buněk. Dalším faktorem, který významně zhoršuje funkci sinoatriálního uzlu, jsou fibrotické změny. Apoptóza a fibrotické změny postihují i ostatní části převodního systému (atrioventrikulární uzel, Hisův svazek a Purkyňova vlákna). Výsledkem je sklon k bradykardii a převodním poruchám. Tyto změny vedou v klinické praxi k častějšímu výskytu dysfunkce sinusového uzlu, která se manifestuje bradykardií, palpitacemi, stavy slabosti, synkopami, snížením tolerance námahy a přetrvávající únavou.⁽¹⁴⁾

Mění se i průběh akčního potenciálu, který se prodlužuje. Příčinou jsou mj. změny L-typů vápníkových kanálů. Stav vede ke zvýšení koncentrace intracelulárního kalcia, které není včas transportováno ven z buňky a může se také podílet na změně diastolické poddajnosti stěny komory.

Věkem podmíněné změny myokardu se projevují na změně povrchového 12svodového EKG a zahrnují: změny vlny P (prodloužení trvání), dále prodloužení intervalu P–R, Q–T, pokles voltáže QRS komplexu a voltáže vlny T, častější sklon srdeční osy doleva.⁽¹⁶⁾

S věkem narůstá výskyt síňových a komorových ektopických rytmů. Mezi nejčastější arytmie ve vyšším věku patří fibrilace síní. Její četnost začíná narůstat ve věku nad 65 let, ve věku nad 80 let postihuje více než 9 % populace.^(17,18)

Z dalších faktorů, které jsou spojeny s častějším výskytem fibrilace síní, lze jmenovat mužské pohlaví, choroby štítné žlázy, centrální typ obezity, srdeční selhání.⁽¹⁹⁾

Avšak u zdravě stárnoucí populace se na vzniku fibrilace síní mohou podílet i další faktory: zvětšení objemu síní a fibrózní změny, které postihují síně. Tyto změny jsou podkladem zhoršení elektrických vlastností svaloviny síní. Ztráta síňové kontrakce se může projevit na systolické i diastolické funkci levé komory.

Vliv věku na neurohumorální kontrolní mechanismy

S věkem se zvyšuje produkce natriuretických peptidů (síňový natriuretický peptid, natriuretický peptid typu B). Jedním z důvodů může být snížení citlivosti receptorů cílových tkání.⁽²⁰⁾ Je současně prokázáno, že tento vzestup je vyšší u žen než u mužů. Tyto informace přinesly studie, které se snažily nalézt optimální cut-off hodnoty, jež by s vysokou senzitivitou a specificitou prokázaly přítomnost srdečního selhání jako příčinu dušnosti. Ukázalo se, že právě věk a ženské pohlaví jsou významnými faktory, které ovlivňují hladinu natriuretických peptidů (BNP i NT-proBNP). Z těchto důvodů byly stanoveny cut-off hladiny natriuretických peptidů vylučující s dostatečnou senzitivitou a specificitou akutní (BNP < 100 pg/ml, NT-proBNP < 300 pg/ml) a chronickou formu srdečního selhání (BNP < 35 pg/ml, NT-proBNP < 125 pg/ml).^(6,21)

Věkem podmíněné změny autonomního nervového systému jsou velmi významné. Klidová aktivita sympatického nervového systému s věkem stoupá v důsledku řady mechanismů (např. v důsledku snížení citlivosti α i β receptorů pro katecholaminy, která vede k jejich zvýšené produkci). Stav je provázen zvýšenou hladinou cirkulujících katecholaminů. Důsledkem snížené citlivosti β receptorů sympatiku je například snížení hodnoty maximální tepové frekvence.⁽²²⁾ Tento fenomén se podílí na snížení srdečního výdeje.

Současně dochází ke změnám v oblasti parasympatického nervového systému. Je prokázáno, že s věkem dochází k poklesu aktivity n. vagus. Následkem je pokles variability srdeční frekvence.⁽²³⁾

Naopak klesá aktivita systému renin–angiotensin–aldosteron. Důsledkem je snížení produkce reninu, angiotensinu a aldosteronu.^(24–26) Současně bylo prokázáno, že starší lidé produkují méně aldosteronu než mladší, což zvyšuje riziko hyperkalemie, a to především u pacientů, kteří mají sníženou glomerulární filtraci.^(24,27)

Věkem podmíněné změny systému renin–angiotensin–aldosteron jsou výsledkem několika patogenetických mechanismů, mezi které patří věkem podmíněné změny glomerulu (glomeruloskleróza) a nefronu, snížení funkce juxtaglomerulárního aparátu, snížení produkce kalikreinu, který se podílí na syntéze aktivního reninu, a snížená syntéza angiotensinogenu játry.⁽²⁸⁾

Následkem těchto změn je snížená schopnost ledvinných tubulů reabsorbovat sodík a snížení schopnosti exkrece draslíku, které mohou vyústit ve zvýšené riziko volumdeplece, hyponatremie a hyperkalemie u starších pacientů. Pro běžnou praxi je třeba mít na mysli, že tento stav mohou prohloubit některé další faktory: terapie inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, blokátory receptorů pro angiotensin, antagonisté mineralokortikoidních receptorů a nesteroidní antirevmatika.⁽²⁹⁾

V posledních letech byla publikována zajímavá data o změnách aktivity mineralokortikoidních receptorů (MR), ke kterým dochází v souvislosti s věkem. Vzhledem ke snížení aktivity reninového systému s věkem má hlavní roli v procesu zvýšení aktivity MR kortizol. K expresi MR dochází také extrarenálně (myokard, cévní stěna a tuková tkáň). V těchto tkáních se velmi pravděpodobně podílí na řízení tonu cévní stěny, ovlivňují také strukturální změny cév vedoucí ke zvýšení tuhosti stěny cév a mají řadu dalších metabolických efektů. Ty jsou podkladem kardiometabolických změn asociovaných s hypertenzí, obezitou a diabetem. Tuto dysregulaci je možné příznivě ovlivnit antagonisty mineralokortikoidních receptorů, avšak ve vyšším věku je tato léčba limitována vyšším výskytem nežádoucích účinků (především hyperkalemie).^(30,31)

Stárnutí a aerobní pracovní kapacita

S narůstajícím věkem dochází k fyziologickému poklesu aerobní pracovní kapacity. Tento trend dokumentuje pokles maximální spotřeby kyslíku (VO₂max). Vysvětlením je pokles dvou základních parametrů: minutového srdečního výdeje a arteriovenózní diference. Minutový srdeční výdej je u zdravých stárnoucích limitován postupným snižováním maximální tepové frekvence. Ukazuje se, že pokles postihuje muže i ženy, je však možné jej ovlivnit pravidelným aerobním tréninkem.^(32,33)

Možnosti ovlivnění věkem podmíněné remodelace myokardu

Fyziologické procesy přirozeného stárnutí myokardu v klinické praxi ovlivňují především komorbidity. Mezi ně patří především arteriální hypertenze, ischemická choroba srdeční, hyperlipidemie, diabetes mellitus, obezita, nedostatek fyzické aktivity, kouření, a podobně.

Z toho vyplývají možné terapeutické intervence:

eliminace rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění (terapie obezity, terapie hyperlipidemie, zvýšení pravidelné fyzické aktivity, dietní a režimová opatření, zákaz kouření);

důsledná terapie komorbidit (z nich především včasná a efektivní terapie arteriální hypertenze, terapie diabetu, terapie ischemické choroby srdeční včetně dosažení maximální revaskularizace);

pravidelná fyzická aktivita s cílem udržení do vysokého věku.

Závěr

Stárnutí kardiovaskulárního systému je fyziologický proces, který zahrnuje morfologické a funkční změny myokardu. Výsledkem je vznik věkem podmíněné remodelace myokardu, která je charakteristická morfologickými a funkčními změnami funkce srdečních oddílů. Projevuje se změnami čerpací funkce myokardu, které mohou ústit vlivem působení dalších patogenetických procesů do srdečního selhání, dále se projevuje změnami chlopenního aparátu se vznikem chlopenních vad a změnami elektrofyziologických vlastností myokardu, které jsou spojeny s vyšším výskytem některých arytmií (např. bradykardií, poruch převodního systému či fibrilace síní). Všechny tyto procesy mohou být významně ovlivněny komorbiditami, které jsou ve vyšším věku častější. Z těchto důvodů je velmi nutné se věnovat prevenci těchto změn. 

prof. MUDr. Radek Pudil, Ph.D.

I. interní kardioangiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové

e-mail: radek.pudil@fnhk.cz