Obstrukční spánková apnoe, hypertenze a erektilní dysfunkce

Súhrn

Erektilní dysfunkce a spánková apnoe představují velmi frekventovaný, ale všeobecně podceňovaný fenomén v klinické praxi. I přes značný pokrok v pochopení patofyziologie nejsou dosud známy všechny mechanizmy, který způsobují vznik a progresi organické erektilní dysfunkce. Obstrukční spánková apnoe má na organizmus celou řadu nežádoucích účinků, které vedou k rozvoji autonomní, neurohumorální a endoteliální dysfunkce. Existuje narůstající množství důkazů o tom, že pacienti s obstrukční spánkovou apnoe mohou mít zvýšené riziko pro rozvoj erektilní dysfunkce. Cílem tohoto přehledného článku je diskutovat potencionální patofyziologické mechanizmy spojující obstrukční spánkovou apnoe a erektilní dysfunkci.

Klíčová slova:
erektilní dysfunkce – spánková apnoe

Úvod

Současný stav diagnostiky a léčby erektilní dysfunkce (ED) v řadě ukazatelů vytváří jistou analogii se situací v oblasti esenciální arteriální hypertenze. Výskyt obou nozologických jednotek v populaci významně narůstá, obě jednotky jsou považovány za nemoci typické pro moderní vyspělé civilizace a u obou chorob neznáme jejich příčinu. U hypertenze absenci našich znalostí zakrývá adjektivum esenciální, u erektilní dysfunkce pak adjektivum idiopatická.

Hypertenze a erektilní dysfunkce mají mnohem více společného, než se na první pohled zdá. U obou nozologických jednotek hraje důležitou roli porucha regulace svalového tonu odporových cév autonomním nervovým systémem.

Dnes již mámě dostatek důkazů o tom, že jednou z nejvýznamnějších, avšak v praxi zcela podceňovaných příčin dysfunkce autonomního nervového systému je obstrukční spánková apnoe (OSA). Data z velkých epidemiologických studií jasně prokázala příčinný vztah mezi OSA a arteriální hypertenzí [1]. V současné době přibývá experimentálních poznatků naznačujících, že OSA může být přímo zapojena i do patofyziologie některých forem erektilní dysfunkce.

Fyziologie erekce

Erekce je vyvolána dilatací v celém ejekčním aparátu penisu, pevná erekce pak napětím stěn dutých topořivých těles. Jak se erektilní tkáň penisu plní krví, vény jsou stlačeny a blokování odtoku tak přispívá ke zvětšení turgoru orgánu. Integrujícími nervovými centry jsou lumbární segmenty spinální míchy, které jsou aktivovány aferentními impulzy z genitálií a descendentními drahami, které zprostředkovávají erekci v odpovědi na erotické psychické stimuly. Eferentní parasympatická vlákna jsou v pelvických splanchnických nervech (nervi erigentes), které vycházejí ze sakrálních segmentů S2–S4. Vlákna převážně obsahují acetylcholin a vazoaktivní intestinální peptid (VIP) jako společné mediátory. Některé z těchto vláken končí presynapticky na noradrenergních neuronech, kde se acetylcholin váže na muskarinové receptory a snižuje uvolňování vazokonstrikčně působícího noradrenalinu. VIP vyvolává vazodilataci, i když reakce na injekci VIP není s normální erekcí zcela shodná. Intrauretrální injekce prostaglandinu PGE-1 (alprostadil) také dilatuje hladkou svalovinu penisu a někdy se užívá k navození erekce.

V nn. erigentes jsou také obsažena noncholinergní a nonadrenergní vlákna, která obsahují velká množství syntázy NO (NOS), která je katalyzátorem tvorby oxidu dusnatého. Základem tvorby NO je reakce aminokyseliny L-argininu s O2 a NADPH. Výsledkem této reakce, kterou NOS katalyzuje, je citrulin, NADP a NO. NO vzniká v neuronech, jak jsme se výše zmínili, a v endoteliálních buňkách. NOS v endoteliích je aktivován zvýšenou koncentrací vápníku v cytoplazmě endotelové buňky. Právě acetylcholin prostřednictvím M-1 receptorů způsobí zvýšení koncentrace vápníku v endotelové buňce, a tím aktivuje NOS. Podobně působí i VIP. NO difunduje do buněk hladké svaloviny cév a aktivuje cytoplazmatický enzym guanylylcyklázu, která produkuje cyklický GMP (cGMP). Hlavní úloha cGMP v hladké svalové buňce je aktivace vápníkových pump sarkoplazmatického retikula (SR). SR je intracelulární zásobárnou vápníku. A právě vápenaté ionty rozhodují o tom, zda bude svalová buňka kontrahovaná nebo dilatovaná. Při jejich vyšší koncentraci v cytoplazmě je aktivována kináza lehkých řetězců myozinu, která fosforyluje, a tím aktivuje myozin, kontraktilní bílkovinu, která po aktivaci vytvoří s aktinem (další kontraktilní bílkovinou) vazné můstky, dojde ke kontrakci hladkého svalu, což v případě cévní stěny znamená vazokonstrikci. Pokud jsou aktivovány nn. erigentes, zvýšená hladina cGMP způsobí odčerpání vápníku z cytoplazmy do SR, dojde k vazodilataci, a tím k erekci. cGMP je odbouráván fosfodiesterázou PDE-5. Inhibitorem PDE-5 je například sildenafil, tadalafil a vardenafil. Mechanizmus jeho účinku je zřejmý. Pokud vznikne málo NO, a tím camp, je erekce snížená. Inhibice PDE-5 způsobí, že cGMP se nerozkládá a i při sníženém množství stimuluje vápníkové pumpy, dochází k vazodilataci a erekce zesílí. Normální erekce je ukončena sympatickými vazokonstrikčními impulzy k arteriolám penisu.

Patofyziologie erektilní dysfunkce

Erektilní dysfunkce (ED) je definována jako „neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci adekvátní pro sexuální uspokojení“ [2].

Penilní erekce je konečným výsledkem relaxace hladkých svalů v penisu. Je v podstatě zprostředkována spinálním reflexem a zahrnuje centrální nervové zpracování a integraci taktilních, čichových, sluchových a duševních stimulů. Na regulaci se podílí mnoho centrálních nervových přenašečů a přenašečových systémů. Tak je tomu rovněž periferně, kde jsou zapojeny jak autonomní, tak somatické eferenty. Různé kroky neurotransmise, propagace impulzů a intracelulární transdukce nervových signálů v penilních hladkých svalech jsou stále jen zčásti známy. Je však dobře prokázáno, že rovnováha mezi kontrakčními a relaxačními faktory řídí stupeň tonu penilní vaskulatury a hladké svaloviny corpora cavernosa a určuje funkční stav penisu: detumenscence a ochablost, tumescence a erekce.

Oblast erektilní funkce a dysfunkce prodělala v průběhu poslední dekády rychlý vývoj. Centrálně vyvolané erekce se vyskytují jako reakce na různé stimuly. Spolu s přívodem z taktilní stimulace jsou tyto stimuly zpracovávány a integrovány supraspinálně (např. mediální preopetická oblast) a také spinálně. Integrovaný signál dosáhne senilní erektilní tkáně a zahájí erekci.

Typy (rozdělení) erektilní dysfunkce

ED je často tříděna do čtyř různých typů: psychogenní, vaskulogenní nebo organická, neurologická a endokrinologická. Může být rovněž iatrogenní a vznikat jako vedlejší účinek různých farmakologických léčebných postupů. Dlouhou dobu se věřilo, že psychogenní faktory jsou dominantní. Bylo však zjištěno, že vaskulogenní ED připadá na asi 75 % pacientů s ED, i když je obtížné oddělit psychogenní faktory od organického onemocnění [2].

ED může být následkem neschopnosti penilního hladkého svalu relaxovat. Tato neschopnost může mít četné příčiny, včetně nervového poškození, endoteliálního poškození, alterace exprese/funkce receptoru nebo transdukčních drah, které jsou zapojeny do relaxace a kontrakce buňky hladkého svalu. Obecně – pacienti s ED reagují dobře na farmakologické terapeutické postupy, které jsou v současnosti dostupné. U těch, kteří neodpovídají na farmakologickou léčbu (10 až 15 % pacientů s ED), lze tušit strukturální alteraci komponent erektilního mechanizmu. Různá onemocnění obvykle sdružená s impotencí mohou alterovat mechanizmus, který řídí tonus penilní hladké svaloviny. Často jsou zahrnuty změny systému L- arginin/NO/cGMP. Stárnutí je důležitým rizikovým faktorem pro ED a bylo prokázáno, že 55 % mužů je ve věku 75 let impotentních.

Garban et al [3] zjistili, že v penilní tkáni stárnoucích krys se signifikantně snižovala aktivita solubilní NOS. U starších krys byla zjištěna nižší exprese mRNA NOS než u mladších krys [4]. V jiném modelu stárnutí krys se v penisu významně snižoval počet nervových vláken obsahujících NOS a erektilní reakce jak na centrální, tak na periferní stimulaci se snižovala [5]. U stárnoucího králíka byla zeslabena relaxace corporis cavernosi závislá na endotelu, eNOS však byla pozitivně regulována (zvýšena) jak v cévním endotelu, tak v korporální hladké svalovině [6].

Diabetes mellitus je často spojen s ED [7,8,9] a se zhoršeným NOS-dependentním erektilním mechanizmem. V izolovaném corpus cavernosum od diabetických pacientů s impotencí byla zhoršena jak neurogenní, tak na endotelu závislá relaxace [10], a toto bylo zjištěno i u králíků, u nichž byl diabetes indukován alloxanem [11]. Aktivita penilní NOS a obsah penilní NOS byly sníženy u krysích modelů jak diabetu typu 1, tak diabetu typu 2 s ED [12]. Avšak u diabetu indukovaného streptozotocinem u krys se zvýšilo vázání NOS [13] a aktivita NOS v penilní tkáni byla signifikantně vyšší než u kontrol přes signifikantní zhoršení chování při páření a známky defektní erektilní potence [14]. U lidí se předpokládalo, že se ED vztahuje k účinkům pokročilé glykace konečných produktů na tvorbu NO [15].

Ateroskleróza a hypercholesterolemie jsou významné rizikové faktory zapojené do vývoje vaskulogenní ED. Bylo také zjištěno, že hypercholesterolemie zhoršuje endotelem zprostředkovanou relaxaci hladkého svalu králičího corpus cavernosum. Hypercholesterolemie neovlivnila aktivitu NOS, ale zhoršila endotel-dependentní, nikoli však neurogenní relaxaci tkáně králičího corpus cavernosum. Protože se endotel-dependentní relaxace zlepšila po léčbě L-argininem, uvažovalo se, že se jednalo o nedostačující tvorbu NO v důsledku nedostatečné dostupnosti L-argininu u hypercholesterolemických zvířat.

U králičího modelu aterosklerotické ED [16,17] bylo ukázáno, že chronická kavernózní ischemie zhoršovala nejen endotel-dependentní, ale rovněž neurogenní relaxaci corporis cavernosi a aktivitu NOS [18]. Byla zde i zvýšená produkce konstrikčních eicosanoidů v corpus cavernosum. Podávání L-argininu nedokázalo zlepšit relaxaci corporis cavernosi a předpokládalo se, že je to v důsledku zhoršení aktivity NOS a snížení tvorby NO.

Kouření je zřejmě důležitým rizikovým faktorem při vývoji impotence [19]. U krys způsobilo chronické pasivní kouření mírnou na věku závislou systémovou hypertenzi a zřetelný pokles aktivity penilní NOS a obsahu nNOS [20]. To se neodráželo ve snížení erektilní odpovědi na elektrickou stimulaci nervu nebo ve snížení penilní eNOS.

Prevalence a incidence OSA

Obstrukční spánková apnoe (dále jen OSA) má v populaci vysoký výskyt – údaje z populačních studií zjistily výskyt OSA u 24 % mužů a 9 % žen středního věku [21]. Výskyt OSA v populaci narůstá – poslední publikovaná data hlásí 5letou incidenci těžkých forem 7,5 % a lehkých až středně těžkých forem OSA dokonce 16 % [22].

Definice OSA

Obstrukční spánková apnoe je stav, který je charakterizován opakovanými epizodami zástav proudění vzduchu ve spánku, způsobených kolapsem horních dýchacích cest během nádechu. Apnoické pauzy mají většinou délku trvání 10–30 sekund (někdy však i více než 1 minutu) a jsou provázeny významným poklesem saturace kyslíkem v arteriální krvi. Typicky bývá OSA nejfrekventovanější a nejtěžší v REM spánku. Podrobnosti o patofyziologii a diagnostice OSA přináší např. uvedená citace [23].

Obstrukční spánková apnoe a erektilní dysfunkce

Existuje stále více důkazů o tom, že významnou příčinou „esenciální hypertenze“, zejména pak jejich farmakorezistentních forem, je nediagnostikovaná obstrukční spánková apnoe (OSA). The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure zařadila obstrukční spánkovou apnoe jako nejčastější příčinu sekundární hypertenze [24].

Mechanizmy, jakými může OSA přispívat ke vzniku a progresi hypertenze, byly nedávno publikovány i v českém písemnictví [25]. OSA indukuje vznik hypertenze zejména pomocí těchto faktorů [25]:

• narušení autonomní regulace krevního oběhu se změnou poměru tonu sympatikus/parasympatikus
• chronická spánková deprivace
• narušení uvolňovaní hypotalamohypofyzárních hormonů
• poškození funkce endotelu, včetně snížení produkce oxidu dusnatého
• narušení neurohumorální stability organizmu.

Není jistě bez zajímavosti, že prakticky identické mechanizmy pravděpodobně hrají důležitou roli v patofyziologii erektilní dysfunkce [26]. Logicky se tak naskýtá otázka, zda existuje příčinný vztah mezi erektilní dysfunkcí a OSA. Dnes je již k dispozici řada důkazů o tom, že pacienti s OSA mají zvýšené riziko vzniku erektilní dysfunkce. U souboru více než 1 000 pacientů s erektilní dysfunkcí Hirshkowitz et al zjistili, že 44 % probandů mělo signifikantní výskyt OSA [27]. Bassiri et al naopak ve své studii zkoumali poruchy potence u pacientů s OSA [28]. Zjistili, že 33 % těchto pacientů trpí impotencí nebo poruchami libida. Zajímavou srovnávací studii provedli Schmidt a Wise, kteří zkoumali výskyt OSA u pacientů s organickou a psychogenní erektilní dysfunkcí [29]. Prokázali, že pacienti s organickou erektilní dysfunkcí mají během noci v průměru výrazně vyšší počet epizod obstrukční spánkové apnoe/hypopnoe než pacienti s dysfunkcí psychogenní (92 versus 10 epizod).

Následující část diskutuje potenciální mechanizmy, kterými může OSA přispívat ke vzniku a/nebo progresi organické erektilní dysfunkce.

Narušení autonomní regulace krevního oběhu se změnou poměru tonu sympatikus/parasympatikus

OSA těžce narušuje řízení krevního oběhu během spánku, neboť opakovaně způsobuje extrémní vzestup aktivity sympatiku během non-REM i REM spánku. Patofyziologie aktivace sympatiku během OSA je velmi složitá a její popis přesahuje možnosti této publikace [23,25]. OSA

působí vzestup aktivity sympatiku třemi základními mechanizmy: a) hypoxie a hyperkapnie; b) negativní nitrohrudní tlak (tzv. Müllerův manévr); c) mikroprobuzení.

OSA je pravděpodobně nejsilnějším stimulem vedoucím k akutnímu i chronickému vzestupu aktivace sympatiku (a poklesu tonu parasympatiku). Výsledkem je, že pacienti s OSA mají signifikantně vyšší hladiny cirkulujících katecholaminů, vysokou aktivitu sympatických vazokonstrikčních nervů, sníženou variabilitu srdeční frekvence, sníženou baroreflexní senzitivitu srdeční frekvence, vyšší 24hodinovou variabilitu krevního tlaku s narušeným diurnálním rytmem krevního tlaku (typická je absence nočního poklesu krevního tlaku) [25].

Všechny tyto odchylky mohou výrazně narušit krevní oběh pohlavními orgány v průběhu sexuálního vzrušení, který je predominantně regulován autonomním nervovým systémem.

Pro pochopení patofyziologických souvislostí mezi OSA a erektilní dysfunkcí je jistě důležité zjištění, že u pacientů s OSA byla hlášena i porucha regulační funkce sakrálního segmentu páteřní míchy, který hraje klíčovou roli při řízení prokrvení pohlavních orgánů a mechanizmu erekce. Fanfulla et al pomocí speciálních neurofyziologických metod zjistili, že 68 % pacientů s OSA má narušenou odpověď na bulbokavernózní reflex, přičemž u 24 % tento reflex zcela chyběl, což svědčí pro velmi těžkou poruchu erektilních mechanizmů [30].

Spánková deprivace

Každá obstrukční spánková apnoe a většina hypopnoe je ukončena mikroprobuzením (arousal). Mikroprobuzení je obranný reflex organizmu, kdy během spánku dochází mimovolně k plné aktivaci korových a podkorových struktur za účelem obnovení tonu dýchacích cest a restituce proudu vzduchu. U pacientů s těžkou OSA dochází k mikroprobuzení 30–60krát za hodinu, což vede k velmi těžkému narušení architektoniky spánku. Jejím výsledkem je chronická spánková deprivace (snížení výkonnosti, ztráta libida), porucha syntézy pohlavních hormonů (viz dále) a akutní i chronické zvýšení aktivity sympatiku. Pokud není OSA včas rozpoznána a léčena, všechny tyto mechanizmy mohou významně přispět ke vzniku a progresi erektilní dysfunkce.

Narušení uvolňovaní hypotalamo−hypofyzárních hormonů

Poškození architektoniky spánku s následným narušením diurnálních rytmů organizmu významně negativně ovlivňuje endokrinní funkce centrálního nervového systému. Z hlediska patofyziologie erektilní dysfunkce se jeví jako klíčový vztah OSA k syntéze a uvolňování pohlavních hormonů z hypotalamo-hypofyzární soustavy. Luboshitsky et al zjistili, že u zdravých mladých mužů dochází fyziologicky během prvního REM spánku k signifikantnímu vzestupu hladin testosteronu [31] a že tento nárůst je významně snížen u pacientů s OSA. Stejná skupina následně prokázala, že pacienti s OSA mají během noci výrazně nižší hladiny luteinizačního hormonu a testosteronu než kontrolní soubor zdravých dobrovolníků stejného pohlaví, stáří a indexu tělesné hmotnosti. Tyto práce ukazují, že OSA může způsobovat těžkou poruchu regulace dvou klíčových hormonů řídících sexuální funkce člověka.

Endoteliální dysfunkce

Správná funkce endotelu, zejména pak dostatečná enodteliální produkce oxidu dusnatého, hraje důležitou roli ve fyziologii erekce. Bylo prokázáno, že pacienti s OSA mají většinou významně manifestovanou endoteliální dysfukci, která se projevuje sníženou produkcí oxidu dusnatého a zvýšenou produkcí endotelinu [32]. Mechanizmus způsobující endoteliální dysfunkci u pacientů s OSA není znám, ale velmi významně se zřejmě uplatňuje repetitivní vliv epizod hypoxie, která má na endotel toxický účinek. Přítomnost endoteliální dysfunkce je tak dalším významným patofyziologickým faktorem, který vytváří přímou spojnici mezi OSA a erektilní dysfunkcí.

Závěr

Erektilní dysfunkce i obstrukční spánková apnoe mají v populaci vysokou prevalenci a narůstající incidenci. OSA se již dostává do podvědomí lékařů jako důležitý patofyziologický faktor kardiovaskulárních onemocnění. Identické faktory, kterými se OSA uplatňuje při vzniku a rozvoji srdečně–cévních onemocnění, hrají významnou úlohu i v patofyziologii erektilní dysfuknce. Je proto možné, že alespoň u části pacientů s organickou erektilní dysfunkcí je hlavní patofyziologickou příčinou obstrukční spánková apnoe. Prokázání příčinného vztahu mezi OSA a erektilní dysfunkcí by znamenalo značný posun v současném náhledu na diagnostiku a léčbu poruch potence.

MUDr. Michal Pohanka, Ph.D.

www.fnusa.cz

e-mail: michal.pohanka@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 16. 9. 2004

Přijato po recenzi: 7. 3. 2005