Antitrombotická profylaxe v těhotenství

Súhrn

Poruchy koagulace se svými projevy tromboembolické – především žilní – nemoci nebo krvácení hrají střídavě nejvýznamnější roli ve výskytu mateřské úmrtnosti. Pozornost se proto soustřeďuje v dnešní době na precizní diagnostiku a terapii všech možných stavů, které k nim vedou. Prvořadným cílem je předcházet vzniku zmíněných komplikací, úkolem jejich léčby je pak zvládat je bez dalších následků. V současné době je v popředí řešení problematiky žilního tromboembolizmu z pohledu závěrů 8. ACCP konference.

Klíčová slova:
trombóza – embolie – gravidita – antitrombotická léčba – he­pa­rin

Výskyt trombembolických komplikací je v těhotenství asi 10krát pravděpodobnější, než je průměrné riziko u netěhotných žen v reprodukčním věku [9]. Tromboembolická nemoc (TEN) je se svými 20 % proti 17 % všech úmrtí z důvodů krvácení nejčastější příčinou mateřské mortality [4]. Další údaje o výskytu TEN v těhotenství uvádí následující tab. 1.

I když se na výskytu tromboembolických příhod podílí řada příčin, které nacházíme i mimo těhotenství (obezita, imobilizace, dehydratace, cestování na velké vzdálenosti) [16], přidávají se i okolnosti pro těhotenství specifické (např. preeklampsie a především samotný porod – spontánní či instrumentální). Nepřekvapí proto, je‑li problematice trombotické diatézy, resp. tromboembolické nemoci v těhotenství, věnována velká pozornost a zajišťována odpovídající diagnostika a terapie spočívající především v anti­trombotických opatřeních [2].

Cílem antitrombotických opatření v těhotenství je:

• zabránit progresi venózního tromboembolizmu (VTE)
• zabránit recidivám VTE
• zabránit vzniku pozdních komplikací VTE:

– posttrombotický syndrom

– chronická žilní nedostatečnost

• předcházet VTE
• předcházet opakovaným ztrátám plodu (repeated fetal loss – RFL) a komplikacím těhotenství
• podílet se na programu řízené reprodukce

Role hematologa ve výše uvedeném naplnění cílů spočívá v:

• zajištění včasné a odpovídající laboratorní diagnostiky
• řízení léčby, především transfuzními přípravky (TP) a krevními deriváty (KD)
• konzultace indikace, načasování a pro­vedení diagnostických a terapeutických postupů
• řešení neočekávaných okolností
• řešení individuálních odchylek

Diagnostické postupy spočívají v podrobném anamnestickém šetření, týkajícím se výskytu trombotických, ale i krvácivých projevů u rodičky, případně pokrevních příbuzných. Při objektivním vyšetření pátráme po tromboembolických projevech či následcích (varixy, chronická žilní insuficience, post­trombotický syndrom).

V rámci laboratorní diagnostiky provádíme vyšetření základního koagulačního profilu:

• počet krevních destiček – platelets – PLT
• protrombinový čas – PT
• aktivovaný parciální tromboplastinový čas – APTT
• fibrinogen – Fbg
• D‑dimery – DD

Aktuální hyperkoagulaci posuzujeme dle hodnot tzv. hyperkoagulačních markerů:

• fibrinové monomery – FM, event. i cestou nepřímého vyšetření pomocí etanol-gelifikačního test testu – EGT
• trombin‑antitrombinové komplexy – TAT
• fibrinogen-fibrinové degradační produkty – FDP, nebo lépe DD

V případě odhalení hyperkoagulačního stavu, který není vysvětlován jen těhotenstvím samotným (zde dochází v rámci „přípravy“ k porodu k postupnému snížení inhibitorů koagulace – především proteinu S a zvyšování hodnot většiny faktorů plazmatického systému krevního srážení), provádíme vyšetření k odhalení vrozené či získané dispozice k trombóze – tzv. trombofilie. K vrozeným trombofilním stavům patří vrozené defekty inhibitorů krevního srážení – antitrombinu [12], proteinu C a proteinu S, dále tzv. trombofilní mutace (faktor V Leiden – FVL a mutace protrombinu – PT20210A), případně zvýšená aktivita faktoru VIII (F VIII), defekt F XII a zvýšená hodnota či polymorfizmus plazminogen aktivátoru inhibitoru – PAI‑1. Mezi získané trombofilní stavy počítáme vedle onemocnění provázené obvyklou vyšší aktivací koagulačních procesů (jako jsou stavy s bezprostředním ohrožením života – např. šokové stavy, sepse, otravy – ale i solidní nádory, zánětlivá onemocnění střeva apod.), především získané defekty inhibitorů koagulace, jak byly zmíněny i mezi vrozenými defekty, dále výskyt antifosfolipidových protilátek, resp. antifosfolipidový syndrom (APS) s pozitivitou tzv. lupus antikoagulancia (LA) či antikardiolipinových protilátek – ACLA, případně i anti‑β2-glykoprotein I protilátek – a-β2-GP I [3], diseminovaná intravaskulární koagulace [14] a zavedená antikoagulační léčba matky z doby před otěhotněním [11].

V souvislosti s podchycením hyperkoagulačního stavu je pak nutné sledování rodičky buď po celé těhotenství s event. prekoncepčním vyšetřením při již známé dispozici, nebo od jejího zjištění, a to v intervalech nejméně 1krát měsíčně v rozsahu základního vyšetření krevního obrazu včetně stanovení počtu trombocytů, dále PT, APTT, Fbg, DD a AT.

Indikace podání antitrombotik

1. léčba žen na dlouhodobé antikoagulační terapii plánujících těhotenství
2. léčba VTE během těhotenství
3. prevence VTE během těhotenství
4. trombofilie a porodnické komplikace
5. mechanické chlopňové náhrady (profylaxe)
6. další indikace peripartální profylaxe TEN (viz níže)
7. puerperium

Síla doporučení indikace profylaxe (léčby) závisí na dosavadních poznatcích a jejich publikaci [10]:

• Stupeň doporučení:

1. silné doporučení

2. doporučení

• Podpora (důkazy pro doporučení):

A. vysoce kvalitní

B. kvalitní

C. nízké kvality

Z hlediska terapeutických možností jsou k dispozici následující alternativy:

• nefrakcionovaný he­pa­rin (UFH)
• nízkomolekulární he­pa­riny (LMWH) a pentasacharidy (fondaparinux, idraparinux)
• alternativní možnosti – přímé inhibitory trombinu – hirudin (lepirudin, desirudin)
• perorální antikoagulancia:

– „klasická“: kumarinového typu (warfarin) či

– „nová“: přímé inhibitory trombotinu (dabigatran), přímé inhibitory faktoru Xa (rivaroxaban)

• jiné terapeutické možnosti:

– trombektomie

– kavální filtry

– (fibrinolytické terapie)

– další (nemedikamentózní, režimová aj. opatření)

Možnosti podávání he­pa­rinu

• Způsob aplikace – subkutánně, je možné jej však podat i intravenózně.
• Frekvence – v případě UFH 2–3krát denně, v případě LMWH 1–2krát denně.
• Dávkování – za preventivní dávku je považováno podání paušální doporučené dávky nebo dávky upravené dle tělesné hmotnosti s doporučením 100 IU LMWH (u UFH asi dvojnásobek) na kg tělesné hmotnosti a 24 hod z preventivních a 200 IU LMWH z léčebných důvodů.
• Kontrola účinku preventivní dávky he­pa­rinu není vždy nutná, ale provádí‑li se, jsou doporučena cílová rozmezí pro profylaxi či léčbu tzv. anti‑Xaaktivity.
• Délka podávání he­pa­rinu:

– po dobu celého těhotenství

– po dobu indikace dle okolností za sledování těhotné

– po dobu do 6. a od 13. týdne gravidity a po peripartální období

– v šestinedělí, není‑li možno či je‑li kontraindikována perorální antikoagulační léčba

• Kontraindikace podávání he­pa­rinu – HIT, alergie na he­pa­rin, těžký rozvrat koagulace bez konzultace či korekce.
• Antidotum he­pa­rinu (UFH či LMWH) je Protamin sulfát – 1 mg je adekvátní 1 mg (100 j) he­pa­rinu, po subkutánní dávce se podává poloviční množství protaminu, ale opakovaně.

Jednotlivé režimy podávání he­pa­rinu [9]:

• I. minihe­pa­rinizace UFH – 5 000 j s.c. po 12 hod
• II. střednědávkovaný UFH – subkutánní aplikace dvou denních dávek dosahujících cílového nastavení anti‑Xaaktuálně 0,1–0,3 IU/ml
• III. adjustovaná dávka UFH – subkutánní aplikace 2 denních dávek dosahujících cílového nastavení terapeutických hodnot APTT
• IV. profylaktické dávkování LMWH – dalte­pa­rin 5 000 j s.c. po 24 hod denně či enoxaparin 40 mg s.c. po 24 hod, nadroparin 0,3 ml s.c. po 24 hod (event. modifikace dávky zmíněných LMWH přepočtem na kg tělesné hmotnosti – 100 j/kg tělesné hmotnosti po 24 hod)
• V. střednědávkovaný LMWH – dalte­pa­rin 5 000 j s.c. po 12 hod denně či enoxaparin 40 mg s.c. po 12 hod, nadroparin 0,3 ml s.c. po 12 hod (event. modifikace dle tělesné hmotnosti – 100–150 j/kg tělesné hmotnosti po 24 hod).
• VI. adjustovaná dávka či plná léčebná dávka LMWH – dalte­pa­rin 200 j/kg tělesné hmotnosti za 24 hod, enoxaparin 100 j (1 mg)/kg tělesné hmotnosti za 12 hod, nadroparin 100 j/kg tělesné hmotnosti za 12 hod.

Aplikace dalších antitrombotik

Lepirudin (Refludan^®) – přípravek je kontraindikován v těhotenství a v době kojení, zvažován by tedy neměl být ani v případě HIT, kdy naopak můžeme využít následující alternativu.

Fondaparinux (Arixtra^®) – v profylaxi v dávce 2,5 mg s.c. 1krát denně, indikace: alergie na he­pa­rin, alternativní řešení HIT. Sledování anti‑Xa aktivity kalibrované na použitý fondaparinux. Tento lék není doporučován v těhotenství, pokud to není nezbytné. Nedoporučuje se podávat ani kojícím ženám.

Dabigatran (Pradaxa^®) – 150 až220 mg p.o. v 1 denní dávce denně. U těhotných, podobně jako v době kojení, však dabigatran doporučován, pokud je zbytí, není.

Warfarin (Warfarin^®, Lawarin^®) je léčebnou alternativou, která se všeobecně považuje za kontraindikovanou v době mezi 6. a 12. týdnem gestace, tedy v době organogenezy pro svoje teratogenní účinky. Je však alter­nativou pro šestinedělí, kdy je nejvýznamnějším antikoagulačním lékem v daném období. Cílem podávání, které v naprosté většině navazuje na předchozí he­pa­rinizaci (nejčastěji LMWH), je nastavení terapeutického rozmezí laboratorní kontroly, tedy hodnot INR pohybujících se v rozmezí 2,0–2,5. Většinou se touto léčbou pokrývá šestinedělí, pokud není z jiných důvodů rozhodnuto jinak.

Kyselina acetylsalicylová – ASA (Anopyrin^®, Aspirin^®) – jedná se o antiagregační, resp. antitrombocytární léčbu, která je indikována u nemocných s tepennou okluzivní chorobou, dále u nemocných s APS či z jiných specifických důvodů. Vždy je třeba o této léčbě, zvláště pokud není indikována v souvislosti s těhotenstvím, vědět, neboť může přispívat ke krvácivým komplikacím. Její terapeutickou antiagregační dávkou je běžně 50–200 mg p.o. Takto zavedenou léčbu většinou nesledujeme laboratorní kontrolou za účelem nastavení dávky; pokud je třeba, máme možnost provést vyšetření PFA-100.

Jednotlivé výše zmíněné okruhy péče o těhotné zajišťujeme tedy následujícím způsobem [1,5]:

1. Léčba žen na dlouhodobé antikoagulační terapii plánujících těhotenství:

• terapeutický UFH (III) nebo LMWH (VI)
• otázka je, kdy započít „alternativní“ léčbu, jak ji dále vést, zda ji přerušovat

2. Léčba VTE během těhotenství:

• terapeutický LMWH či UFH (1A) s následným (po asi 14 dnech) přechodem na profylaktickou dávku (1B)
• po ukončení těhotenství pokračovat v terapii 6 měsíců (2C)
• ukončení terapeutické he­pa­rinizace 24 hod před plánovaným porodem (1C)

3. Prevence VTE během těhotenství při:

a) při předcházejícím výskytu VTE:

– jedna epizoda VTE při přechodné protrombotické dispozici:

• sledování, peripartální LMWH (IV) či UFH (I) a poporodní PAK (1C). Poznámka: bylo‑li příčinou vzniku VTE samotné těhotenství či orální kontracepce, pak
• antitrombotická profylaxe UFH (I) nebo LMWH (IV) od 20. textačního týdne.

– jedna idiopatická epizoda VTE bez zavedené dlouhodobé PAK:

• profylaxe LMWH (IV) nebo UFH (I, II) od 20. gestačního týdne či jen sledování s peripartálním profylaktickým LMWH (V) a poporodním podáváním PAK (1C)

– jedna epizoda VTE a klinicky závažná trombofilie či pozitivní rodinná anamnéza VTE bez zavedené dlouhodobé léčby PAK:

• profylakticky LMWH (IV) nejpozději od 20. gestačního týdne a peripartálně středně­dávkovaný LMWH (IV, V) či mini‑ až střednědávkovaný UFH(I, II) a poporodní podávání PAK (1C)

– mnohočetná epizoda VTE a/nebo dlouhodobá léčba PAK:

• adjustovaná léčba UFH (III) nebo LMWH (VI) s následnou poporodní léčbou PAK u všech pacientek, které prodělaly VTE (2C), elastické kompresní punčochy s výjimkou akutních stavů žilní trombózy

b) u rodičky s trombofilií a VTE spojené s těhotenstvím:

– klinicky méně závažné trombofilní mutace (heterozygotní FVL či mutace PT20210A) bez předchozí epizody VTE:

• sledování a aktivní profylaxe LMWH (II, III, IV, V) před předpokládaným termínem porodu (ukončený 38. textačního týdne) a poporodní aplikace PAK (1C). CAVE: nutná nepřítomnost dalších tranzitorních trombofilních rizik

– klinicky závažná dispozice (vrozený defekt AT, PC, PS, nosičství trombofilní mutace v homozygotní formě, přítomnost APA nebo kombinace):

• aktivní profylaxe po celou dobu gravidity (2C) a poporodní apli­kace PAK (2C)

Trombofilie a porodnické komplikace

• Anamnéza těžké preeklampsie, HELLP syndromu, abrupce placenty, těžké formy IUGR nebo jinak nevysvětlitelná intrauterinní úmrtí plodu při prokázaném nosičství ně­kte­ré z forem trombofilních mutací + rekurentní aborty (více než 3) – do 8. gestačního týdne antiagregační terapie acetylsalicylovou kyselinou (anopyrin 100 mg) a od 8. gestačního týdne profylaktická dávka LMWH.
• Anamnéza těžké preeklampsie, HELLP syndromu, abrupce placenty, těžké formy IUGR nebo jinak nevysvětlitelná intrauterinní úmrtí plodu – prekoncepční screening na trombofilní stavy. Častější sledování stavu plodu „in utero“ pomocí UZ technik – od 30. gestačního týdne po 3 týdnech. Při pozitivitě screeningu antiagregační léčba od počátku těhotenství LMWH od 20. gestačního týdne v pro­fylaktické nebo střední dávce dle individuálního posouzení.
• APA a anamnéza 2 nebo více časných potratů (do 10. týdne těhotenství) – ASA (100 mg denně) od počátku gravidity a od 12. týdne profylaktické dávky LMWH + mini‑ nebo střednědávkovaný UFH (I, II) nebo profylaktický LMWH (IV) (1A).
• APA s výskytem pozdních těhotenských ztrát či komplikací profylaxe LMWH v terapeutických dávkách [6] od 20. gestačního týdne (1B).
• APA s anamnézou VTE mající dlouhodobou léčbu PAK jsou na adjustovaných dávkách LMWH (VI) nebo UFH (III) + ASA s výhledem dlouhodobé antikoagulační léčby.
• APA bez dosud prodělané VTE nebo ztráty plodu – ASA (100 mg) od počátku gravidity a dle dalšího průběhu klinického a případně laboratorního nálezu event. přecházíme na minihe­pa­rinizaci UFH(I), profylaxi LMWH (IV) (2C).
• Systémové onemocnění (lupus erytomatosus) – ASA do 12. gestačního týdne (1B), pak přechod na LMHW v profylaktických dávkách do 8. týdne po porodu (postpartálně možno PAK), kombinace s kortikoidy dle individuálních dispozic a event. konzultací s ošetřujícími lékaři (revmatolog, hematolog apod.). Při vysoké aktivitě onemocnění (vysoké titry APA) je k dispozici možnost podání IVIG.

Mechanické chlopňové náhrady (profylaxe)

a) Adjustované dávky LMWH (VI) rozděleně ve 2 denních dávkáchpo dobu celého těhotenství (1C) s nastavením anti‑Xa aktivity 1,0–1,2 IU/ml (2C).

b) Agresivní adjustované dávky UFH (3) s nastavením zvýšení APTT do terapeutického rozmezí dle použité reagencie (1C).

c) UFH (III) či LMWH (VI) do 13. týdne těhotenství, kdy se těhotná převede na warfarin a od 34. gestačního týdne zpět na UFH či LMWH (1C).

Ve všech uvedených případech je po porodu indikována léčba PAK. U žen vysokého rizika VTE je v ně­kte­rých případech doporučováno i současné podávání ASA (2C).

Peripartální profylaxe TEN je dále indikována v následujících případech:

• iterativní císařský řez (2C)
• velké porodní poranění měkkých tkání (větší krevní ztráta – nad 500 ml, rozsah ošetření apod.)
• věk nad 35 let
• obezita (BMI nad 29)
• imobilizace pacientky nad 72 hod
• varixy DK, vulvy

Poznámka: 3–5denní aplikace profylaktické dávky LMWH či UFH po porodu – 5denní dávka je nutná při převodu na warfarin. Zajištění preskripce LMWH v případě, že bude podáván v rámci ambulantní péče ošetřujícím či další péči poskytujícím lékařem.

Puerperium

V puerperiu je indikována antitrombotická prevence, pokud nebyla např. zavedena u nemocných během těhotenství u žen:

• s věkem vyšším než 35 let
• po císařském řezu (zvláště jedná‑li se o urgentní výkon)
• u chirurgického vaginálního porodu
• u obézních žen s BMI > 30 kg/m2
• u 4. porodu a výše
• u porodu trvajícího déle než 12 hod
• u žen se značnými varixy
• u předchozí preeklampsie
• u paraparézy dolních končetin
• u imobilizace trvající déle než 4 dny
• při výskytu souběžné infekce
• za současného pánevního nebo břišních chirurgického zákroku
• za komplikovaných okolností jiné léčby

Každé doporučení je zasvěceným vodítkem, nikoliv příkazem, a je možno se jím ve většině případů nechat vést. Není však nezbytné se jím řídit ve všech situacích, pokud se jedná o vědomé a o argumenty opřené odchýlení od doporučovaných opatření. Zdůvodnění odchylných kroků pak musí být součástí dokumentace vedené o pacientce, aby se tak mohly všechny okolnosti kvalifikovaně na základě dokumentace patřičně vysvětlit. 

Doručeno do redakce: 5. 2. 2009

prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.

www.fnbrno.cz

e‑mail: m.penka@fnbrno.cz