Krvácivé komplikace antikoagulační léčby

Súhrn

Antikoagulační léčba je jedna z nejužívanějších terapeutických modalit. Je základem prevence a léčby trombotických příhod. Vynechání adekvátní antikoagulační profylaxe alespoň u středně a vysoce rizikových pacientů je všeobecně považováno za medicínské pochybení. Krvácení je jedna z nejobávanějších komplikací antikoagulační léčby a toto riziko s sebou nesou všechna antikoagulancia. Zatímco nefrakcionovaný he­pa­rin a warfarin, nejstarší a nejužívanější antikoagulancia, mají specifické antidotum rušící jejich antikoagulační účinek, většina nových látek (přímé a nepřímé inhibitory koagulačních faktorů Xa a/nebo IIa) specifické antidotum rušící jejich účinek nemají. Použití nových antikoagulačních látek je navíc komplikované nedostupností snadného laboratorního monitorování jejich účinku, což je nezbytné pro optimalizaci jejich profitu a bezpečnosti v klinické praxi. V tomto přehledném článku posuzujeme riziko krvácení aktuálně používaných antikoagulancií, shrnujeme dostupné informace o dostupných i experimentálních látkách používaných pro zrušení antikoagulace a navrhujeme doporučení péče o pacienty se závažným krvácením u pacientů s antikoagulační léčbou nebo se symptomatickým předávkováním antikoagulancia.

Klíčová slova:
antikoagulační léčba – krvácení – warfarin – he­pa­rin – low molecular weight he­pa­rin – fondaparinux – refludan – dabigatran – rivaroxaban

Úvod

Antikoagulační prevence a léčba je jedna z nejužívanějších terapeutických modalit každodenní klinické praxe. Je základem prevence a léčby žilního tromboembolizmu [1–3], fibrilace síní [4], ischemické choroby srdeční [5,6] a péče o kardiochirurgické pacienty [7]. Vynechání adekvátní antikoagulační profylaxe alespoň u středně a vysoce rizikových pacientů je všeobecně považováno za medicínské pochybení [8].

Krvácení je jedna z nejobávanějších komplikací antikoagulační léčby a toto riziko s sebou nesou všechna v praxi používaná antikoagulancia (tab. 1) [9,13]. Zatímco nefrakcionovaný he­pa­rin (UFH), resp. warfarin, nejstarší a nejužívanější antikoagulancia, mají specifické antidotum rušící jejich antikoagulační účinek (protamin sulfát, resp. vitamin K), většina nových látek (přímé a nepřímé inhibitory koagulačních faktorů Xa a/nebo IIa) specifické antidotum rušící jejich účinek nemají [10,11].

Dalším problémem nových antikoa­gulačních látek jsou omezené možnosti laboratorního monitorování antikoagulačního účinku. Specifické testy stanovující plazmatickou hladinu léku neexistují, nejsou k dispozici kalibrační standardy pro testy inhibiční aktivity dabigatranu, lepirudinu a rivaroxabanu, a proto se v praxi používají skupinové testy. Nejčastěji se používá aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), který je ovlivňován řadou faktorů (zkrácení APTT při reaktivním zvýšení aktivity F VIII, proměnlivé změny APTT při konsumpční koagulopatii, nespecifické prodloužení APTT po zahájení léčby warfarinem u pacienta léčeného nefrakcionovaným he­pa­rinem nebo refludanem, používané laboratorní reagencie a koagulometry) a u kterého je komplikované a v případě ně­kte­rých antikoagulancií nemožné stanovit prověřené terapeutické meze [12]. Akumulace antitrombotika vzniklá z různých důvodů (při renální insuficienci, intoxikaci apod.) a nezachycená spolehlivým laboratorním monitorováním může vést k život ohrožujícímu krvácení.

V tomto přehledném článku hodnotíme riziko krvácení aktuálně používaných antikoagulancií, shrnujeme dostupné informace o dostupných i experimentálních látkách používaných pro zrušení antikoagulace a navrhujeme doporučení péče o pacienty se závažným krvácením u pacientů s antikoagulační léčbou nebo se symptomatickým předávkováním antikoagulancia.

Závažnost krvácení

Závažnost krvácení je v klinických studiích i v každodenní praxi posuzována podle různých hledisek [9]. Jako vážné je označováno krvácení s významným rizikem smrti (jako je intracerebrální krvácení nebo katastrofické krvácení do gastrointestinálního traktu), krvácení spojené s dlouhodobou nemocností (např. nitrooční krvácení nebo méně závažné intracerebrální krvácení) nebo krvácení vyžadující hospitalizaci nebo transfuze nutné pro udržení potřebné koncentrace hemoglobinu [9,13]. Kritéria vážného krvácení u nechirurgických pacientů definovala Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu (ISTH) následovně:

• fatální krvácení a/nebo
• symptomatické krvácení do kritické oblasti nebo orgánu, jako je in­tra­kra­niální, intraspinální, intraokulární, retroperitoneální, intraartikulární nebo perikardiální nebo intramuskulární s kompartmentovým syndromem a/nebo
• krvácení vedoucí k poklesu koncen­trace hemoglobinu o 20 g/l nebo více nebo vyžadující podání transfuze 2 a více transfuzních jednotek plné krve nebo erytrocytů [14]

Život ohrožující a neztišitelné krvácení lze definovat dosažením určité velikosti krevní ztráty, přítomností klinických a laboratorních známek tkáňové hypoperfuze a selháním tzv. standardních postupů (kontrola zdroje, transfuze plazmy, koncentrátu trombocytů a fibrinogenu). Za život ohrožující krvácení (ŽOK) může být u dospělého pacienta považována např. jedna z uvedených situací:

• ztráta objemu krve v průběhu 24 hod (ekvivalent asi 10 transfuzních jednotek erytrocytů)
• ztráta 50 % objemu krve během 3 hod
• pokračující krevní ztráta větší než 1,5 ml/kg po dobu delší než 20 min
• krevní ztráta v lokalizaci vedoucí k ohrožení životních funkcí (např. krvácení do centrální nervové soustavy) [15]

Za neztišitelné krvácení lze označit krvácení neřešitelné standardními postupy [15]. Pro posouzení závažnosti krvácení a poruchy koagulace je rozhodující klinický stav spolu s výsledky laboratorních vyšetření. Objeví‑li se ně­kte­ré z níže uvedených známek ohrožení života, je nutné bez prodlení zahájit komplexní péči s cílem včasného dosažení kontroly krvácení a obnovení dostatečné tkáňové perfuze:

• tachykardie a hypotenze
• bledost, chladný a lepkavý pot
• změny chování, zmatenost
• jasně viditelný zdroj krvácení
• mnohočetné krvácení [16]

Pro rychlou orientaci o aktuálním stavu hemostázy je nezbytné interpretovat výsledky nejméně těchto laboratorních testů:

• krevní obraz
• protrombinový test (PT)
• APTT
• fibrinogen (Fbg)

Výsledky základních koagulačních testů v referenčním rozmezí nevylučují závažnou klinickou poruchu koagulace, na kterou nejsou skupinové testy citlivé [15]. U krvácejících pacientů léčených nízkomolekulárními he­pa­riny (LMWH), fondaparinuxem a přímými inhibitory F Xa (např. rivaroxaban) je nezbytné ze stejného vzorku krve vyšetřit hladinu anti‑Xa (v případě fondaparinuxu je nezbytné kalibrovat metodu se specifickým standardem, v případě rivaroxabanu zatím kalibrační standard neexistuje) [17], u pacientů léčených přímými inhibitory trombinu (dabigatran, lepirudin apod.) použít ekarinový test, event. měření anti‑IIa (neexistuje kalibrační standard) a u kriticky nemocných pacientů s rozvojem trombotické mikroangiopatie navíc antitrombin a D‑dimery [18]. Při interpretaci výsledku je třeba počítat s vlivem již zahájené léčby a v při pochybnostech konzultovat hematologa.

Hemoragické komplikace a/nebo symptomatické předávkování he­pa­rinů

He­pa­rin může vést ke krvácení inhibicí koagulačních faktorů, snížení funkce krevních destiček [19] nebo zvýšení cévní permeability [20]. Frekvence výskytu krvácení je uvedena v tab. 1. Výskyt hemoragických komplikací he­pa­rinů závisí na:

• věku pacienta (věk nad 70 let)
• přidružených onemocnění (stavy spo­­-jené s poruchou hemostázy, onemocnění ledvin, jater, úrazy, perioperační období apod.)
• současné medikaci (konkomitantní po­dávání trombolytik, inhibitorů IIb//IIIa, warfarinu, acetylsalicylové kyseliny, nesteroidních antirevmatik, dihydroergotamin mesylátu a ostatních léků ovlivňujících jednotlivé sou­části Virchowovy triády)
• intenzitě antikoagulace (s intenzitou antikoagulace, tj. s prodlužováním koagulačních časů, např. APTT při použití nefrakcionovaného he­pa­rinu roste riziko krvácení)
• cestě aplikace he­pa­rinů (intermitentní i.v. aplikace nefrakcionovaného he­pa­rinu je rizikovější než kontinuální i.v. infuze, intermitentní s.c. podání je co do rizika krvácení srovnatelné s kontinuální i.v. infuzí)
• trvání léčby (při delším trvání antikoagulace se pacient s větší pravděpodobností dostane do situací s vystupňovaným rizikem krvácení) [9,22].

Zrušení antikoagulačního účinku nefrakcionovaného he­pa­rinu

Objeví‑li se krvácení u pacienta léčeného UFH nebo významné předávkování nefrakcionovaného he­pa­rinu, má být jeho podávání bezprostředně ukončeno. Epistaxe, hematurie, defekace dehtovité stolice nebo výsev petechií mohou být první projevy předávkování nebo nástupu významného krvácení. V případě mírného krvácení nebo předávkování UFH stačí přerušení léčby, protože je pravděpodobné, že efekt UFH odezní během několika hodin [22]. Je‑li přítomno těžké krvácení (viz výše) nebo významné předávkování UFH, je indikováno bezodkladné podání protaminsulfátu [12,13,21,22]. V případě velké krevní ztráty je indikována transfuze erytrocytových přípravků.

Protamin sulfát (PS) je bazický protein používaný jako antagonista UFH v případě významného krvácení u pacienta léčeného he­pa­rinem nebo významného předávkování tohoto léku [12,13,21,22]. Další indikací je neu­tralizace UFH podávaného v arteriální chirurgii, kardiochirurgii a po dialýze [22]. Dávkování PS je dáno:

• dávkou podaného UFH
• způsobem podání UFH
• dobou, která uplynula od podání UFH
• výsledkem koagulačních testů (především APTT) [22]

Obecně platí, že 1 mg protaminsulfátu (PS) neutralizuje nejméně 100 jednotek nefrakcionovaného he­pa­rinu. Při výpočtu dávky PS je nutné respektovat skutečnost, že jeho biologický poločas je asi 7 min, zatímco biologický poločas UFH podávaného v i.v. infuzi je 60–90 min [12]. Během 10 min nemá být podáno více než 50 mg PS a lék má být podáván formou pomalé i.v. injekce rychlostí pod 5 mg/min (postup snižující riziko rozvoje hypotenze a bradykardie) [12,13,22,23,27]. Návrh dávkování PS s ohledem na cestu aplikace UFH a dobu uplynulou od jeho podání je uveden v tab. 2.

Protože PS má slabý antikoagulační účinek, může teoreticky jeho předávkování zhoršit krvácení. Předávkování PS (600–800 mg i.v. podaného PS) má vliv na koagulační testy [22,89].

Laboratorní monitorování neutralizace UFH protaminsulfátem je možné provádět pomocí testu titrace he­pa­rinu protaminem nebo pomocí trombinového času [22,89]. Někteří autoři doporučují monitorovat průběh neutralizace he­pa­rinu pomocí APTT [12,13,22], je nutné mít ale na paměti, že nejen he­pa­rin, ale také protaminsulfát může vést k prodloužení tohoto času. Jinou možností laboratorního monitorování průběhu neutralizace he­pa­rinu PS je použití aktivovaného koagulačního času (ACT), jehož výsledek je sice velmi rychle k dispozici, nicméně jde o hrubý skupinový test poskytující nespecifické výsledky [22]. Další dávky PS je možné opakovat podle výsledků testu titrace he­pa­rinu protaminem anebo pomocí trombinového času [22] s vědomím, že těžké předávkování protaminsulfátu může prodloužit i trombinový čas [89]. Odběr krve pro laboratorní monitorování se doporučuje provádět:

• první vyšetření 5–15 min po podání PS
• kontrolní vzorek 2–8 hod k zachycení znovu se objevujícího UFH (rebound fenomén popisovaný hlavně v kardio­chirurgii) – opakované podání protaminsulfátu je účinné a bezpečné [22]

Pacienti s rizikem rozvoje alergické reakce (předchozí podání PS obsahujícího inzulin, s anamnézou vazetomie nebo se známou hypersenzitivitou na ryby) mají být premedikováni kortikoidy a antihistaminiky [12].

Zrušení antikoagulačního účinku nízkomolekulárních he­pa­rinů

PS není schopen, na rozdíl od UFH, plně neutralizovat antikoagulační účinek LMWH. Neutralizace anti‑II aktivity nízkomolekulárních he­pa­rinů je možná, významně však vázne neutralizace anti‑X aktivity (v případě LMWH dominantní mechanizmus antikoagulačního efektu) [24,25]. Důvod neschopnosti PS plně neutralizovat úči­nek LMWH je v malé velikosti řetězců LMWH a nízkém obsahu sulfátů v těchto krátkých řetězcích. Protože se jednotlivé, komerčně dostupné LMWHv těchto parametrech liší, liší se i v citlivosti na PS (tinzaparin > dalte­pa­rin > fraxiparin > enoxaparin > clivarin) [21]. Klinický význam omezení citlivosti LMWH na neutralizaci PS není zatím zcela vyjasněný, nicméně může znamenat selhání PS při stavění krvácení u pacienta léčeného LMWH [12,26].

LMWH má delší biologický poločas než UFH, a proto je pro zrušení antikoagulačního efektu LMWH při trvajícím krvácení nutné PS aplikovat opakovaně [12,27,28]. Doporučený postup v klinických situacích, kdy je nutná neutralizace antikoagulačního účinku LMWH, je uveden v tab. 3.

Pro laboratorní monitorování neu­tralizace LMWH protaminsulfátem nejsou stanovena ověřená pravidla. Neutralizaci anti‑IIa aktivity LMWH lze prokázat zkrácením prodlouženého APTT nebo trombinového času, stupeň neutralizace anti‑Xa aktivity LMWH měřením inhibice anti‑Xa [12,13].

Význam rekombinantního aktivovaného faktoru VII při stavění krvácení spojeného s léčbou he­pa­riny. Rekombinantní aktivovaný faktor VII (rF VIIa) je účinná prohemostaticky působící látka a s významným potenciálem u pacientů s život ohrožujícím a/nebo neztišitelným krvácením spojeným s antikoagulační léčbou, zvláště při použití antikoagulancia bez dostupného specifického antidota [29]. Účinnost rF VIIa při stavění krvácení při antikoagulační léčbě UFH i LMWH byla ověřena na zvířecích modelech [30]. Riziko hemoragických komplikací léčby LMWH roste především u pacientů s renální insuficiencí, zvláště klesne‑li z nějakého důvodu clearance endogenního kreatininu pod 30 ml/min [31]. Z publikovaných kazuistik vyplývá, že rF VIIa je účinný při stavění krvácení u pacientů s renální insuficiencí léčených LMWH [32]. Podle publikovaných zásad podpory koagulace u ŽOK a neztišitelného krvácení je podání rF VIIa doporučováno u ŽOK co nejdříve při selhání standardních postupů nebo předpokladu jejich nedostatečné účinnosti s ohledem na povahu krvácení. V situacích s ŽOK je doporučována úvodní dávka 100–140 μg/kg podaná i.v. injekcí a při pokračování krvácení lze zvážit podání další dávky rF VIIa, asi 100 μg/kg [15].

Hemoragické komplikace a/nebo symptomatické předávkování fondaparinuxu

Fondaparinux, syntetický pentasacharid, se váže na antitrombin (AT) a vede ke konformačním změnám v reaktivním místě AT, což zrychluje jeho reaktivitu s aktivovaným F X (F Xa) [33]. Poté AT tvoří kovalentní komplex s F Xa, fondaparinux je z vazby na AT uvolněn a je schopen aktivovat další molekulu AT. Protože molekula tohoto pentasacharidu je krátká, nemůže vytvářet můstek mezi antitrombinem a trombinem (F IIa), a proto fondaparinux nemůže trombin vůbec inhibovat (nemá anti‑IIa aktivitu). Frekvence výskytu krvácení je uveden v tab. 1. Výskyt hemoragických komplikací fondaparinuxu závisí na:

• věku pacienta (věk nad 65 let)
• načasování aplikace (pro snížení rizika krvácení se doporučuje zahájení tromboprofylaxe fondaparinuxem 6 hod po operaci za předpokladu, že bylo zastaveno krvácení)
• přidružených onemocněních (především renální insuficience) [34,35]

Zrušení antikoagulačního účinku fondaparinuxu. Fondaparinux se neváže na protaminsulfát, který tedy nemůže být používán při stavění krvácení u pacientů léčených fondaparinuxem.

V experimentu rF VIIa ruší inhibiční efekt fondaparinuxu na generaci trombinu [36] a vliv fondaparinuxu na koagulační časy [37]. V případě ŽOK nebo neztišitelného krvácení může být účinný rF VIIa, který po dobu 2–6 hod po injekci normalizuje koagulační časy a generaci trombinu u dobrovolníků léčených fondaparinuxem [38]. V případě ŽOK a/nebo neztišitelného krvácení u pacientů léčených fondaparinuxem je možné použít rF VIIa.

Hemoragické komplikace a/nebo symptomatické předávkování warfarinu

Krvácení je nejvýznamnější komplikací antikoagulační léčby warfarinem. Při rozhodování o zahájení a ukončení antikoagulační terapie je nezbytné vedle rizika trombózy velmi pečlivě zvažovat přítomné rizikové faktory hemoragických komplikací [39]. Frekvence výskytu krvácení je uvedena v tab. 1. Výskyt hemoragických komplikací he­pa­rinů závisí na:

• intenzitě antikoagulace (riziko krvácení je více než o polovinu menší při cílové hodnotě PT 2,0–3,0 INR než při cílovém INR nad 3,0, aktuální hodnota INR nad 4,0 je spojena s významným nárůstem krvácení, především intracerebrálního)
• stabilitě antikoagulační léčby (významné kolísání intenzity antikoagulace je spojeno s vyšším rizikem hemoragických komplikací nezávisle na průměrné hodnotě INR)
• individuálních vlastnostech pacienta (věk nad 75 let, anamnéza krvácení,např. krvácející vřed duodena představuje vyšší riziko následného krvácení než anamnéza vředové choroby bez krvácení, významná komorbidita,polymorfizmy enzymu CYP2C9 cytochromu P450, enzymu VKORC1, destičkového glykoproteidu GPIIIaPlA1//PlA2 a mutace genu propeptidu FIX)
• interakcích warfarinu s ostatními léky (konkomitantní podávání protidestičkových léků – acetylsalicylové kyseliny, ticlopidinu, clopidogrelu, inhi­bitorů IIb/IIIa, nesteroidních antirevmatik, he­pa­rinů a ostatních léků ovlivňujících jednotlivé součásti Virchowovy triády, dále léků ovlivňujících biodegradaci warfarinu – amiodaron, co-trimoxazol, metronidazol, ornidazol, imidazolová antimykotika na jedné straně a barbiturátů, fenytoinu, karbamazepinu, rifampicinu, rifabutinu a benzodiazepinů na straně druhé)
• délce antikoagulační léčby (během 1. měsíce antikoagulační léčby je riziko těžkého krvácení významně vyšší než během zbytku prvního roku léčby a riziko dále klesá s pokračující terapií, na druhou stranu při dlouhodobé léčbě se pacient častěji dostává do situací s destabilizací antikoagulace spojenou s nárůstem rizika krvácení) [9,39–42,44].

Snížení výskytu vážného krvácení u pacientů léčených warfarinem lze dosáhnout respektováním následujících pravidel:

• pečlivě prováděná péče o warfarinizované pacienty (iniciační dávka 5–10 mg během prvních 2 dnů s úpra­vou dávky podle hodnot INR, snížení úvodní dávky u osob s rizikem předávkování, pravidelné monitorování každé 4 týdny, častější kontroly při destabilizaci antikoagulace)
• soustředění pacientů s antikoagulační léčbou na specializovaná pracoviště (ideálně síť kooperujících odborných koagulačních ambulancí a center)
• adekvátní využívání potenciálu point-of-care monitorování antikoagulační léčby
• respektování známých lékových a po­travinových interakcí warfarinu a čas­-tější monitorování v době kolem zahájení a ukončování léčby léky se známou i doposud nevyjasněnou interakcí s warfarinem
• adekvátní řešení destabilizace antikoagulační léčby
• opakované informování pacienta léčeného warfarinem [9,39,41,42,44]

Pro hodnocení rizik a prospěchu z terapie warfarinem bylo navrženo několik modelů stratifikujících riziko krvácení. Prospektivně sledován byl index rizika krvácení u ambulantních pacientů léčených warfarinem Beythové et al [43]. V klinické praxi může tento prediktivní model pomáhat při stanovení optimální strategie péče, frekvence kon­trol, délky antikoagulační léčby nebo odhadu rizika lékových interakcí warfarinu [9]. Podrobnosti jsou uvedeny v tab. 4.

Pravidla péče o pacienty s INR mimo cílové terapeutické rozmezí s krvácením nebo bez něj

Dojde-li k destabilizaci antikoagulace s vychýlením INR mimo cílové terapeutické rozmezí, je třeba zvažovat tyto možné příčiny:

• nepřesnosti vyšetření (chyby v pre­analytické fázi vyšetření nebo laboratorní chyba)
• změny v příjmu vitaminu K (především potravinové interakce warfarinu)
• změny vstřebávání vitaminu K nebo warfarinu
• změny metabolizmu warfarinu (lékové interakce, abúzus alkoholu, in­terkurentní onemocnění, např. poruchy funkce štítné žlázy apod.)
• změny syntézy nebo metabolismu K-vitamin dependentních koagulačních faktorů (hepatopatie apod.)
• lékové interakce
• noncompliance pacienta [39–41,44]

Strategie péče o pacienta s INR mimo terapeutické rozmezí závisí na:

• přítomnosti krvácení (rozhoduje tíže, typ a lokalizace krvácení)
• aktuální hodnotě INR
• aktuální klinické situaci
• individuálních vlastnostech pacienta

Možnosti řešení situace s INR mimo terapeutické rozmezí jsou následující:

• častější monitorování pacienta beze změny dávky warfarinu do stabilizace stavu. Přístup vhodný při mírném zvýšení INR a vysoké pravděpodobnosti, že se zvýšené INR vrátí do terapeutického rozmezí [39,44,45,51,52].
• úprava dávky warfarinu o 5–20% s častějším laboratorním monitorováním do stabilizace stavu. Při úpravě dávky warfarinu se doporučuje pracovat s kumulativní týdenní nebo čtrnáctidenní dávkou warfarinu, tu snížit o 5–20 % podle aktuální hodnoty INR a teprve poté vypočítat průměrnou denní dávku antikoagulancia. V případě potřeby je možné ob den podávat různou dávku warfarinu (umožňuje to dlouhý biologický poločas), rozdíl v dávce mezi jednotlivými dny by však neměl být větší než 1/2 tablety warfarinu [39,44,51,52].
• vynecháním jedné nebo dvou dávek warfarinu s následným snížením kumulativní týdenní dávky o 5–20% a častějším laboratorním monitorováním do stabilizace stavu. Postup nutný při výraznějším zvýšení INR v intervalu 4,0–10,0 a/nebo při naléhavější potřebě snížit intenzitu antikoagulace. Pomalejší úpravu zvýšeného INR lze očekávat u pacientů s nízkou udržo­vací dávkou warfarinu, u starších osob,u pacientů s iniciálně vysokým INR, s městnanou srdeční slabostí a s aktivním nádorovým onemocněním [39, 44–48,51,52].

Aktivním snižováním zvýšeného INR v kombinaci s předchozími postupy je indikované u pacientů s krvácením nebo v případech s vysokým rizikem krvácení dle Beythové. Zahrnuje následující terapeutické modality:

• aplikace vitaminu K. Perorální aplikace vitaminu K je bezpečná a lze při ní dobře předvídat účinek na zvýšené INR. Ten se po perorálním podání vitaminu K dostavuje za 24–48 hod. Doporučovaná dávka je 1–5 mg. Je‑li nutná rychlejší úprava zvýšeného INR, např. při krvácení nebo při náhle vzniklé he­pa­rinem indukované trombocytopenii u pacienta se zahájenou antikoagulací warfarinem, se doporučuje podávat vitamin K v pomalé i.v. infuzi v dávce do 5–10 mg podané během 20–30 min. Efekt i.v. podaného vitaminu lze čekat asi za 6 hod. Vyšší dávky vitaminu K (nad 10 mg) mohou vést k subterapeutickému snížení INR a k rezistenci na další léčbu warfarinem trvající týden i déle. Podkožní aplikace vitaminu Kvede k pomalejší úpravě INR než perorální či intravenózní [13,27,39,44,49–52,61,62].
• aplikace koncentrátu faktorů pro­trom­binového komplexu nebo čerstvě zmražené plazmy. Substituční léčba je nutná při těžkém krvácení a současném zvýšení INR (bez ohledu na jeho hodnotu). U krvácejícího pacienta s výsledky koagulačních testů v referenčním rozmezí není substituční léčba indikována. Rychlé a úplnější úpravy „warfarinové“ koagulopatie lze dosáhnout pouze koncentráty faktorů protrombinového komplexu, protože množství plazmy potřebné k takové úpravě INR je značné a příprava, dodání i aplikace velkého objemu plazmy vyžaduje podstatně delší čas. Kombinace substituční léčby plaz­mou nebo koncentrátem faktorůprotrombinového komplexu se sou­čas­ným podáním vitaminu K vede k úpl­nější a trvalejší úpravě zvýšeného INR s minimálním rizikem rebound fenoménu po vymizení transfundovaných koagulačních faktorů z oběhu. Dávkovací schémata jsou uvedena v tab. 2 a 6 [13,27,39,44,51–65].
• aplikace rF VIIa. Důkazy o účinnosti rF VIIa v léčbě krvácení při antikoagulační léčbě antagonisty vita­minu K pocházejí z jednotlivých kazuistik nebo malých souborů pacientů. Podání rF VIIa vede k velmi rychlé úpravě INR u zdravých dobrovolníků léčených kumariny, jeho účinek však nevede ke kompletnímu zrušení všech aspektů „warfarinové“ koagulopatie. V souborech pacientů s krvácením vede rF VIIa k zastavení krvácení. Protože biologický poločas rF VIIa je velmi krátký, doporučuje se jeho podání kombinovat s aplikací vitaminu K. Aplikace rF VIIa podobně jako podání koncentrátu faktorů protrombinového komplexu je spojena s určitým rizikem tromboembolických komplikací, což musí být zvažováno při používání těchto látek [39,44,51,52,66–74].

Modelové klinické situace s INR mimo terapeutické rozmezí [15,39,44,51,52,75]

INR nad terapeutickým rozmezím, ale pod 5,0 bez známek krvácení

Podle hodnoty INR se doporučuje:

• Častější laboratorní monitorování beze změny dávky (při nepatrném zvýšení INR způsobeném faktorem, který odezněl) nebo
• Snížení dávky warfarinu o 5–20 % s častějším monitorováním nebo
• Vynechání jedné dávky s následným snížením dávky warfarinu o 5–20 % a častějším laboratorním monitorováním

Úpravu lze očekávat během několika dní.

INR mezi 5,0 a 9,0 bez známek krvácení

Podle rizika krvácení:

• Je‑li riziko krvácení nízké, doporučuje se vynechání jedné nebo dvou dávek s následným snížením udržovací dávky warfarinu o 5–20 % a častějším laboratorním monitorováním do stabilizace stavu.
• Je‑li riziko krvácení zvýšené, doporučuje se podání 1–3 mg vitaminu K per os (1–3 kapky KANAVIT gtt), vynechání dávky warfarinu s následným snížením udržovací dávky warfarinu o 5–20 % a častějším laboratorním monitorováním do stabilizace stavu.
• Je‑li nutné rychlejší snížení zvýšeného INR (např. před invazivním zákrokem), doporučuje se per os podat asi 5 mg vitaminu K (5 kapek KANAVIT gtt), a trvá‑li zvýšené INR, ještě další den 1–2 mg vitaminu K per os (1–2 kapky KANAVIT gtt) přidat.

Úpravu lze čekat u varianty bez vitaminu K během několika dní, resp. během 24 hod po podání vitaminu Kper os.

INR nad 9,0 bez známek krvácení

Podle rizika krvácení:

• Je‑li nízké riziko krvácení, doporučuje se přerušení léčby warfarinem a podání 3–5 mg vitaminu K per os (3–5 kapek KANAVIT gtt). Úpravu lze čekat za 24–48 hod, interval laboratorních kontrol by neměl být delší než 24 hod. Nedojde‑li k adekvátnímu snížení INR, lze dávku vitaminu K opakovat a po návratu INR do terapeutického rozmezí pokračovat v léčbě warfarinem v dávce snížené o 5–20 %. Do stabilizace stavu je nutné častější monitorování pacienta.
• Je‑li vysoké riziko krvácení, doporučuje se přerušení léčby warfarinem a podání 5–10 mg vitaminu K per os (5–10 kapek KANAVIT gtt) nebo pomalé i.v. infuze 5–10 mg vitaminu K (1/2–1 amp. KANAVIT inj naředit v poměru 1 : 5s Aqua pro inj nebo 5% glukózou a potřebnou dávku aplikovat rychlostí 1 ml/20 s). Úpravu INR lze očekávat za 4–6 hod, proto je nutné kontroly provádět v intervalu 6–24 hod.
• Nedojde‑li k adekvátnímu snížení INR, lze nízkou dávku vitaminu Kopakovat. Po návratu INR do terapeutického rozmezí je možné pokračovat v léčbě warfarinem v dávce snížené o 5–20 %. Do stabilizace stavu je nutné častější monitorování pacienta.

Těžké krvácení u pacienta se zvýšením INR bez ohledu na míru jeho zvýšení

• Doporučuje se přerušení léčby warfarinem a podání pomalé i.v. infuze 10mg vitaminu K (1 amp KANAVIT inj naředit v poměru 1 : 5 s Aqua pro inj nebo 5% glukózou a potřebnou dávku aplikovat rychlostí 1 ml/20 s) a substituční léčba podle naléhavosti situace plazmou nebo koncentrátem faktorů protrombinového komplexu (dávky viz tab. 5).

• Nedojde‑li k adekvátnímu snížení INR, lze podání vitaminu K opakovat i v intervalu 12 hod. Do stabilizace stavu je nutné časté monitorování pacienta.
• Návrat k antikoagulaci je možný jen u stabilizovaného pacienta, je‑li riziko recidivy krvácení zanedbatelné. Podle rizika trombózy je nutné zvážit tromboprotekci antitrombotiky s rychle nastupujícím účinkem (LMWH, fondaparinux a další).

Život, končetiny nebo zrak ohrožující nebo neztišitelné krvácení u pacienta se zvýšením INR bez ohledu na míru jeho zvýšení

• Doporučuje se přerušení léčby warfarinem a podání pomalé i.v. infuze 10mg vitaminu K (1 amp KANAVIT inj naředit v poměru 1 : 5 s Aqua pro inj nebo 5% glukózou a potřebnou dávku aplikovat rychlostí 1 ml/20 s) a substituční léčba podle naléhavosti situace koncentrátem faktorů protrombinového komplexu, plazmou (dávky viz tab. 5) nebo injekce rF VIIa v dávce 100–140 μg/kg.
• Nedojde‑li k adekvátnímu snížení INR, lze podání vitaminu K opakovat i v intervalu 12 hod. Do stabilizace stavu je nutné časté laboratorní monitorování pacienta.
• Návrat k antikoagulaci je možný jen u stabilizovaného pacienta, je‑li riziko recidivy krvácení zanedbatelné. Podle rizika trombózy je nutné zvážit tromboprotekci antitrombotiky s rychle nastupujícím účinkem (LMWH, fondaparinux apod.).

Potřeba rychlého zrušení antikoagulace před urgentní operací

• Doporučuje se přerušení léčby warfarinem a podání pomalé i.v. infuze 5 mg vitaminu K (1/2 amp KANAVIT inj naředit v poměru 1 : 5 s Aqua pro inj nebo 5% glukózou a potřebnou dávku aplikovat rychlostí 1 ml/20 s) a substituční léčba podle naléhavosti situace koncentrátem faktorů pro­trombinového komplexu nebo plazmou (dávky viz tab. 5). V případě neztišitelného nebo život ohrožujícího krvácení je indikována injekce rF VIIa v dávce 100–140 μg/kg.
• Následuje bezprostřední kontrola koagulačních testů (krevní obraz, PT, APTT a fibrinogen).
• Operaci je možné zahájit při poklesu INR pod 1,3–1,5.
• Urgentní výkon je možné provést i bez znalosti INR hned po injekci koncentrátu protrombinového komplexu v dávce 50 j/kg.
• Návrat k antikoagulaci je možný po stabilizaci stavu po operaci se zanedbatelným rizikem krvácení. Podle rizika trombózy je nutné zvážit tromboprotekci antitrombotiky s rychle nastupujícím účinkem (LMWH, fondaparinux apod.).

Hemoragické komplikace a/nebo symptomatické předávkování přímých inhibitorů trombinu

Trombin (katalyzuje přeměnu fibrinogenu na fibrin) může být terapeuticky inhibován přímo nebo nepřímo. Nepřímé inhibitory specifické pro trombin tlumí aktivitu tohoto enzymu prostřednictvím antitrombinu, he­pa­rin kofaktoru II, resp. tlumí jeho produkci stimulací syntézy a uvolněním inhibitoru tkáňového faktoru (TFPI) z endotelu do krve (UFH, LMWH apod.). Přímé inhibitory se vážou na trombin přímo. Výhody přímých inhibitorů trombinu jsou následující:

• mají lépe předvídatelný účinek, protože se nevážou na další plazmatické bílkoviny a nepotřebuji žádný kofaktor (AT)
• nevážou se na destičkový faktor 4, masivně uvolňovaný do okolí destičkového trombu, a jejich účinek tedy není tímto faktorem ovlivňován
• inaktivují jak trombin vázaný v trombu, tak cirkulující v plazmě [11,76].

Z parenterálních přímých inhibitorů trombinu se v České republice používá lepirudin – rekombinantní hirudin licencovaný pro léčbu trombózy u pacientů s he­pa­rinem indukovanou trombocytopenií (HIT), z perorálních dabigatran využívaný v profylaxi trombózy v ortopedii a testovaný v prevenci kardioembolizačního iktu u pacientů s fibrilací síní a v terapii žilního tromboembolizmu.

Lepirudin

Lepirudin se váže s vysokou afinitou k trombinu a vytváří ireverzibilní stochiometrický komplex v poměru 1 : 1. Při terapii trombózy spojené s HIT se aplikuje i.v. v dávce 0,15 mg/kg/hod s iniciální bolusovou dávkou 0,4 mg/kg či bez ní a laboratorně se nejčastěji monitoruje pomocí APTT (terapeutické rozmezí APTT ratio je 1,5–2,5) [12]. Vylučuje se ledvinami s biologickým poločasem asi 1 hod [77]. Porucha funkce ledvin tedy může významně ovlivňovat účinek léku a riziko hemoragických komplikací. U pacientů s clearance endogenního kreatinu mezi 30 a 60 ml/min musí být dávka léku redukovaná a antikoagulační účinek pečlivě monitorován. U pacientů s clearance kreatininu pod 30 ml/min nemá být lepirudin používán pro riziko předávkování a krvácení. Opakované použití lepirudinu může vést k anafylaktické reakci [12].

V případě rozvoje hemoragických komplikací lepirudinu není možné spolehnout se na specifické antidotum. V praxi lze postupovat následovně:

• Neprodleně zastavit podávání lepirudinu a aktualizovat laboratorní testy (krevní obraz, APTT, PT, trombinový čas a fibrinogen), zvážit transfuzi erytrocytů a zajistit opatření zaměřená proti rozvoji hemoragického šoku.
• Zvážit intravaskulární intervenci radiologa, při krvácení z GIT konzultaci endoskopisty, v indikovaných případech chirurga, gynekologa, urologa.
• Zvážit eliminaci lepirudinu z organizmu hemodialýzou s použitím high‑-flux membrán (mnohé low-flux mem­brány jsou pro rekombinantní hirudin nepropustné). Hirudin (a pravděpodobně i jeho derivát lepirudin) může být také odstraňován pomocí hemofiltrace, rychlost eliminace léku z oběhu je však nízká [82].
• Zvážit lze také využití nespecifického hemostatického účinku desmopresin acetátu (DDAVP), který vede k uvolnění F VIII a von Willebrandova faktoru z endotelu do plazmy [10,78]. In vitro byl pozorován pozitivní efekt DDAVP na koagulační časy u zdra­vých dobrovolníků léčených hirudinem a na zvířecích modelech byl ověřen jeho pozitivní vliv na výskyt opakovaného krvácení [80,81]. Lék se aplikuje formou pomalé i.v. infuze v dávce 0,3 μg/kg a tuto dávku je možné opakovat v průběhu 12–24 hod [78]. Po 3–4 dávkách se však může vyvinout tachyfylaxe [79].

Dabigatran

Dabigatran etexilát se po vstřebání z gastrointestinálního traktu (GIT) rychle přeměňuje na aktivní metabolit – dabigatran. Po 2 hod po podání je dosaženo maximální plazmatické hladiny a biologický poločas po jednorázovém podání je 8 hod a po podání ve 2denních dávkách 17 hod. Současný příjem potravy oddaluje dosažení vrcholu plazmatické hladiny asi o 2 hod, resorpce je ovlivněna i současnou léčbou snižující žaludeční aciditu [11,83,84]. Po vstřebání a biotransformaci na aktivní formu je dabigatran vázán ze 34–35 % na bílkoviny krevní plazmy. Distribuční objem je 60–70 l, což znamená, že lék je významně distribuován do extravaskulárních prostor. Nejméně 80 % dabigatranu je vylučováno ledvinami a u pacientů s poklesem glomerulární filtrace může dojít k akumulaci antikoagulancia v organizmu s vystupňovaným antikoagulačním účinkem a nárůstem rizika krvácení [83–85].

Postup v případě krvácení:

• V současnosti není dostupné žádné antidotum dabigatranu.
• V případě krvácení musí být léčba přerušena a podle možností adekvátně ošetřen zdroj krvácení (chirurgicky, endoskopicky a/nebo intravaskulární intervencí). Nezbytné je adekvátní laboratorní monitorování (krevní obraz, PT, APTT, fibrinogen, anti‑IIa).
• Protože je dabigatran vylučován ledvinami, musí být udržována adekvátní diuréza. Dabigatran je dialyzovatelný, doposud však nebyla tato metoda eliminace léku z organizmu ověřena klinickými studiemi. Vzhledem k významné distribuci dabigatranu do extravaskulárního prostoru nelze čekat, že eliminace bude možné dosáhnout během jedné hemodialýzy. Z tohoto pohledu přicházejí k úvahu spíše kontinuální eliminační metody s laboratorním monitorováním pomocí PT a APTT.
• V případě ŽOK a/nebo neztišitelného krvácení u pacienta léčeného dabigatranem je nezbytné zajistit komplexní podporu koagulace, kontrolu zdroje krvácení, náhradu cirkulujícího objemu, podporu orgánových funkcí a specifickou hematologickou terapii podle platného doporučeného postupu, včetně podání rF VIIa [15].

Hemoragické komplikace a/nebo symptomatické předávkování přímých inhibitorů aktivovaného F X

Přímé inhibitory F Xa reverzibilně blokují aktivní místo aktivovaného faktoru X. Existují přípravky, které se aplikují parenterálně i perorálně. V České republice je v současnosti pro klinické použití dostupný perorální přímý inhibitor F Xa – rivaroxaban.

Rivaroxaban

Biologická dostupnost po perorálním podání 10 mg rivaroxabanu je vysoká (80–100 %), maximální koncentrace je dosahováno 2–4 hod po požití tablety a biologický poločas je kolem 9 hod. Rivaroxaban ihned po vstřebání inhibuje F Xa, neinhibuje trombin a nebyly prokázány žádné účinky na krevní destičky. Vazba na plazmatické bílkoviny (především albumin) je 92–95 % a distribuční objem je kolem 50 l. Je vylučován především ledvinami, částečně stolicí. V případě renální insuficience může dojít k akumulaci léku v organizmu s rizikem krvácení. Je indikován pro prevenci žilního tromboembolizmu při náhradách kyčelních a koleních kloubů a testován pro terapii žilní trombózy a prevenci iktu u fibrilace síní [11,86].

V případě rozvoje hemoragických komplikací a/nebo předávkování rivaroxabanu:

• Není dostupné specifické antidotum.
• V každém případě musí být léčba přerušena a podle možností adekvátně ošetřen zdroj krvácení (chirurgicky, endoskopicky a/nebo intravaskulární intervencí) a pacient adekvátně laboratorně monitorován (PT, APTT, anti‑Xa,event. trombin generační test) [13].
• Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce přípravku [86].
• Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny nelze očekávat mož­nost eliminace dialýzou, naopak v případě potřeby lze zvážit možnost odstranění antikoagulancia z organizmu výměnnou plazmaferézou [86]. Metoda však není ověřena klinickými studiemi.
• V případě ŽOK a/nebo neztišitelného krvácení u pacienta léčeného rivaroxabanem je nezbytné zajistit komplexní podporu koagulace, kontrolu zdroje krvácení, náhradu cirkulujícího objemu, podporu orgánových funkcí a specifickou hematologickou terapii podle platného doporučeného postupu včetně podání rF VIIa [5].

Význam antifibrinolytik při stavění krvácení

Tranexamová kyselina a ε-aminokapronová kyselina blokují proteolytické místo plazminu a inhibují inkorporaci aktivátoru plazminogenu do vznikajícího fibrinového koagula. Aprotinin přímo inaktivuje plazmin a další serinové proteázy. Existují zkušenosti s kontrolou krvácení u vybraných pacientů podstupujících ortopedické, urologické nebo srdeční operace [78,87,88].

Možnosti intravaskulární intervence při stavění krvácení

Rizika endovaskulárního výkonu, např. lokální krvácení v místě punkce, jsou obecně menší (asi 4 %) než riziko nekontrolovaného suboptimálně léčeného krvácení.

Metodou volby pro intervenční výkony jsou terapeutické endovaskulární uzávěry přívodné větve do místa krvácení, resp. implantace potahovaných stentů, tzv. stentgraftů.

Terapeutický uzávěr v místě krvácení je používán v případech:

• intrakraniálních rupturovaných aneu­ryz­mat (coilling)
• krvácení z maligního tumoru (embolizace tumoru mikročásticemi, uzávěr mateřské tepny)
• traumatická krvácení (PAO – terapeutický uzávěr tepny, implantace stentgraftu)
• ruptura torakálních aneuryzmat (TAA)a abdominálních aneuryzmat (AAA) (implantace emergentního stentgraftu)
• nitrokloubní krvácení (embolizace zásobujících tepen mikročásticemi)
• krvácení z GITu (teleangiektazie, pseudoaneuryzmata)

Možnosti endoskopie při stavění krvácení

Krvácení do zažívacího traktu představuje nejčastější krvácivou komplikaci antikoagulační terapie [90,91]. Jeho riziko výrazně zvyšuje přítomnost infekce Helicobacter pylori – riziko recidivy až 90 % [90,91,95]. Před zahájením terapie se doporučuje u rizikových pacientů s anamnézou vředové choroby nebo krvácení do gastrointestinálního traktu (GIT) provedení endoskopického vyšetření s biopsií na stanovení Helicobacter pylori a jeho případná eradikace [91,93,94]. Eradikace infekce Helicobacter pylori se provádí nejčastěji dle následujícího schématu: 7 dnů inhibitor protonové pumpy (omeprasol 2krát 20 mg nebo lansoprasol 2krát 30 mg) s dvojkombinací antibiotik claritromycin 2krát 500 mg a amoxicilin 2krát 1 000 mg [98].

Dalším rizikovým faktorem je sou­časné užívání nesteroidních antirevmatik (NSA), které 13krát zvyšuje riziko krvácení do GIT [90,92]. Pacienti s vysokým rizikem krvácení, kteří užívají NSA, významně profitují ze soustředěné péče po dobu trvání antikoagulační léčby [43].

Nejčastější etiologií jsou peptické vředy žaludku a dvanáctníku, následované hemoragickou gastropatií [91–100].

Terapie krvácení do GIT spočívá ve stabilizaci pacienta, podání medikamentů, především antisekretorické terapie, a v co nejčasnějším endoskopickém ošetření [93–95].

V antisekretorické terapii je doporučováno vysokodávkové intravenózní podání inhibitorů protonové pumpy – omeprasol bolus 80 mg i.v. s následnou infuzí 8 mg/kg/hod po dobu 48–72 hod. Pouze v tomto případě dochází k dlouhodobému vzestupu pH nad 4, nutného k adekvátnímu zhojení krvácející léze.

Endoskopické metody ošetření krvácení do GIT využívají 3 základní principy:

• injekční metody (injekční podání adrenalinu, sklerotizantů, tkáňového lepidla)
• termální (laser, bipolární elektrokoagulace, argonová plazmakoagulace)
• mechanické (hemoklipy, ligátory, sutury)

Může být zvolena v podstatě libovolná metoda, ovšem nejvhodnější se jeví především nekontaktní termální metody, např. argonová plazmakoagulace [93,96]. Endoskopické ošetření je účinné i u pacientů, kteří mají INR v rozmezí 1,5–2,5. V případě časného terapeutického zásahu není zhoršena prognóza ani nedochází k vyššímu počtu recidiv krvácení [91,92,96].

Příhoda krvácení do GIT není považována za indikaci k ukončení antikoagulační léčby, postačující je eradikace Helicobacter pylori a preventivní podávání inhibitorů protonové pumpy (omeprazol 20 mg nebo lanzoprasol 30 mg). Při těchto opatřeních je riziko recidivy krvácení minimální [93,94,99,100].

Strategie péče o krvácejícího pacienta s antikoagulační terapií je shrnuta ve schématu 1. 

Závěr

Krvácení je vážnou komplikací velmi často užívané a potřebné antikoagulační léčby. „Stará známá“ antikoagulancia mají zpravidla dobře účinná a dostupná antidota a pravidla jejich používání jsou více nebo méně sofistikovaně zapracovaná do klinické praxe. „Nová“ antikoagulancia mají cílenější a lépe předvídatelný antikoagulační efekt, u většiny z nich však chybí specifické antidotum, které by bylo užitečné v případech významného předávkování léku nebo těžkého krvácení spojeného s antikoagulační léčbou. V současné době se i u nás dostávají do klinické praxe a je nezbytné je poznat tak, abychom maximálně využili jejich anti­trombotického potenciálu a dobře zvládali nežádoucí účinky, které se mohou v klinické praxi vyskytovat. Z tohoto důvodu je vhodné, aby na každém pracovišti byl vypracován doporučený postup jejich bezpečného používání.

Sdělení bylo prezentováno 6. 11. 2008 na III. brněnských hematologických dnech „Závažné stavy v souvislosti s poruchou krevního srážení“.

Doručeno do redakce: 2. 2. 2009

MUDr. Jaromír Gumulec

www.fnspo.cz

e‑mail: jaromir.gumulec@fnspo.cz