Syndróm polycystických ovárií a autoimunitné ochorenia

Souhrn

Syndróm polycystických ovárií (PCOS) charakterizuje chronická anovulácia spojená s klinickým a/ alebo bio­chemickým hyperandrogenizmom. Predstavuje jednu z najčastejších endokrinopatií u žien vo fertilnom veku a jeho incidencia stúpa s nepravidelnosťou menštruačného cyklu. Toto ochorenie sprevádza celý rad endokrinných a metabolických abnormalít a podľa doterajších výsledkov odborných prác sa zdá, že so syndrómom sú úzko asociované aj niektoré autoimunitné ochorenia. Významnou sa zdá vyššia prevalencia autoimunitnej tyreoiditídy. Nedávne práce dokumentujú aj častejší výskyt orgánovo nešpecifických autoprotilátok, avšak ich klinický význam rovnako ako aj výskyt autoimunitných ochorení je nejasný a vyžaduje si ďalší výskum v tejto oblasti a viaceré štúdie týkajúce sa orgánovo špecifickej ako aj orgánovo nešpecifickej autoimunity. Perspektívou sa javí aj výskum samotných protilátok proti ovariálnym folikulom, čo by mohlo prispieť aj k objasneniu samotnej etiológie ochorenia.

Kľúčové slová:
PCOS –  autoimunita –  etiológia –  autoprotilátky

Úvod

Syndróm polycystických ovárií (PCOS) je ochorenie spojené s heterogénnymimorfologickými, endokrinnými a klinickými prejavmi. Je najčastejšou endokrinno metabolickou poruchou mla-dých žien vo fertilnom veku. Podľa Androgen Excess Society (AES) 2006 kritérií je PCOS definovaný:

• a) hyperandrogénnym stavom – klinicky alebo bio­chemicky dokázaným
• b) ovariálnou dysfunkciou, ktorá je charakterizovaná oligo anovuláciou a/alebo morfologickým dôkazom polycystických ovárií
• c) vylúčením iných príčin hyperandrogenizmu a porúch ovulácie (kongenitálna adrenálna hyperplázia,androgén secernujúci tumor, Cushin-gov syndróm) [1]

Podľa Rotterdamských kritérií [2] na diagnostiku syndrómu je potrebné splnenie 2 z 3 vyššie uvedených symptómov. Ultrasonografické diagnostické kritériá sa vyvíjali od roku 1986. V súčasnosti platné podmieňujú prítomnosť aspoň 12 alebo viacerých folikulov v každom ováriu, každý z nich veľkosti od 2 do 9mm v priemere a/alebo zväčšenie objemu ovária nad 10ml podľa vzorca (0,5 × dĺžka × šírka × hrúbka ovária). Syndróm bol prvýkrát popísaný Steinom a Leventhalom v roku 1935, hoci prítomnosť morfologických cystických ovárií bola zaznamenaná už 90 rokov predtým. Prevalencia PCOS sa v USA uvádza u 6% žien [3] a považuje sa za najčastejšiu príčinu infertility, s maximom výskytu medzi 20. a 30. rokom života [4].

K základným charakteristikám ochorenia patria aj prejavy metabolického syndrómu – obezita, inzulínová rezistencia a s tým spojená hyperinzulinémia ako aj zvýšené riziko rozvoja DM 2. typu, kardiovaskulárnych ochorení a karcinómu endometria u takto postihnutých žien [5,6]. Podľa výsledkov recentných štúdií sa tiež javí významná asociácia syndrómu s autoimunitou.

Etiológia PCOS

Etiopatogenéza PCOS nie je stále známa a je predmetom mnohých diskusií aj v súčasnosti. Predpokladá sa, že za hyperstimuláciu ovariálnych tekálnych a stromálnych buniek a poruchu tvorby a vyzrievania folikulov je zodpovedných viacero mechanizmov:

1. Teória primárnej poruchy sekrécie gonádotropínov

Zvýšená hladina LH a zvýšený pomer LH/FSH sú charakteristické laboratórne nálezy u väčšiny žien s PCOS. U týchto žien bol potvrdený výrazne vyšší vzostup hladiny LH po podaní GnRH [7].

2. Teória primárnej poruchy ovariálnej a adrenálnej steroidogenézy

Asi u polovice žien s PCOS možno dokázať okrem ovariálnej nadprodukcie androgénov aj zvýšenú produkciu androgénov v nadobličkách. Štúdie využívajúce katetrizáciu ovariálnych a adrenálnych ciev zistili zvýšenú syntézu androgénov v nadobličkách u 12–42% pacientok. U hyperandrogénnych žien bola potvrdená zvýšená odpoveď nadobličiek na stimuláciu ACTH [7].

3. Teória primárnej poruchy metabolizmu inzulínu

Predpokladá sa, že inzulín má gonádotropínový efekt na ovariálnu funkciu. Stimuluje steroidogenézu v granulózových bunkách normálnych aj polycystických ovárií. Zároveň signifikantne prispieva k predčasnému zastaveniu folikulárneho rastu charakterizovaného anovuláciou u žien s PCOS. Interakcia inzulínu s LH zohráva v tomto procese kľúčovú úlohu.

Inzulín taktiež zohráva úlohu v podporovaní LH indukovanej androgénnej produkcii teka bunkami [7–10].

Autoimunita a hypogonadizmus

Je známe, že stavy s nadbytkom estrogénov sú častejšie spojené s rôznymi autoimunitnými ochoreniami. Dokumentovali to štúdie u žien vo fertilnom veku, ktoré ukázali vyšší výskyt orgánovo nešpecifických autoimunitných ochorení, vrátane systémových ochorení spojiva, [11] ako aj štúdie u hypogonadálnych mužov s relatívnym nadbytkom estrogénov. Aj v týchto prípadoch, napr. u pacientov s Klinefelterovým syndrómom (KS), bola dokázaná relatívne silná asociácia syndrómu s viacerými reumatologickými a autoimunitnými ochoreniami vrátane reumatoidnej artritídy, juvenilnej idiopatickej artritídy, psoriatickej artritídy, dermatomyozitídy/polymyozitídy, systémového lupus erythematodes, zmiešaného ochorenia spojiva a systémovej sklerózy či antifosfolipidového syndrómu. Iné výsledky tiež suponujú koexistenciu KS s ďalšími vzácnymi autoimunitnými ochoreniami ako napr. primárna biliárna cirhóza [12]. Vzhľadom na patogenézu KS a autoimunitných ochorení sa názory zhodujú v tom, že dvojitý X chromozóm a nízka hodnota pomeru androgénov ku estrogénom je typickým znakom KS a môže zohrávať úlohu v patogenéze autoimunitných ochorení. Nízke hladiny testosterónu u pacientov s KS by mohli byť predispozičným faktorom pre vznik autoimunitných ochorení. Preto by bolo vhodné nepretržite sledovať hladinu testosterónu u autoimunitných ochorení a porovnávať ju s progresiou a výsledkom ochorenia. Hoci zatiaľ ne­existujú žiadne prospektívne štúdie o výskyte autoimunitných ochorení u pacientov s KS, zdá sa, že títo pacienti s hypogonadizmom by mali byť sledovaní z hľadiska vývoja autoimunitných chorôb [13].

PCOS je naopak charakterizovaný nadbytkom androgénov, čo by mohlo viesť k úvahám, že ženy s PCOS a nadbytkom androgénov majú riziko vývoja autoimunitných ochorení veľmi nízke.

V súčasnosti ja zatiaľ len málo štúdií zaoberajúcich sa výskytom orgánovo špecifických ako aj orgánovo nešpecifických protilátok u žien s PCOS.

Polycystické ovária a ovariálne autoprotilátky

V odbornej literatúre sa objavili hypotézy hľadajúce asociáciu medzi autoprotilátkami proti ovariálnym bunkám a vznikom niektorých typov PCOS. Boli publikované práce dokazujúce prítomnosť lymfocytárneho infiltrátu aj ovariálnych protilátok, protilátok adrenálnych a proti bunkám granulózy [14,15]. Iní autori publikovali signifikantné zvýšenie ovariálnych protilátok (detekovaných metódou ELISA) najmenej jedného izotypu (IgG, IgA, IgM) u 44% pacientiek s PCOS v skúmanej skupine [16]. Autori zároveň dodávajú, že vysoká koncentrácia ovariálnych autoprotilátok je v úzkej korelácii s cyklom in vitro fertilizácie, kde mikrotraumy a opakované ovariálne punkcie pri odbere oocytov odhaľujú antigény imunitným systémom jedinca dosiaľ nepoznané, indukujúce tvorbu protilátok. Vyslovená bola aj hypotéza oxidačného stresu ako jednej z hlavných príčin vzniku PCOS a nepriaznivého vývoja skorých embryonálnych štádií gravidity. Voľné kyslíkové radikály by mali podľa tejto teórie poškodzovať pohlavné bunky, skoré embryonálne štádium vývoja plodu, či dokonca bunky endometria. Pacientky s PCOS mali signifikantne vyššie hladiny anti endometriálnych protilátok detekovaných metódou ELISA, zároveň protilátok proti aldehydovanému ľudskému sérovému albumínu, výsledného produktu pôsobenia oxidačného stresu [17]. Na druhej strane však existujú aj práce, ktoré nepotvrdzujú prítomnosť ovariálnych autoprotilátok alebo len ich nesignifikantné zvýšenie oproti kontrolným skupinám [18,19]. Dôvody nejednoznačných záverov možno hľadať v rôznorodosti metód detekcie protilátok, v definovaní limitovaného množstva skúmaných ovariálnych antigénov a ich odlišnej príprave za účelom experimentu.

Autoimunitné ochorenia u žien s PCOS

PCOS a orgánovo špecifická autoimunita

V súčasnosti je len niekoľko prác venujúcich sa orgánovo špecifickej autoimunite u chorých s PCOS. Predpokladá sa určitá analógia medzi ovplyvnením funkcie štítnej žľazy orgánovo špecifickými protilátkami (stimulujúcimi a suprimujúcimi funkciu štítnej žľazy) a imunologicky príbuzného ovária, resp. nadobličky taktiež s orgánovo špecifickými funkčnými protilátkami [20]. V prípade Graves Basedowovej choroby, ktorá je najčastejšou príčinou hypertyreózy, protilátky proti receptoru tyreostimulačného hormónu (TSHR) spôsobujú hyperfunkciu štítnej žľazy. Rovnaký mechanizmus predpokladajú autori v prípade etiológie PCOS (stimulujúce protilátky) a na druhej strane v zmysle hypofunkcie žľazy v prípade predčasného ovariálneho zlyhania (suprimujúce protilátky). Keďže ovárium je funkčne úzko spojené s adrenálnou žľazou, protilátky spôsobujúce hyper/hypo funkciu nadobličky by mohli byť ideálnym vysvetlením etiológie PCOS a predčasného zlyhania ovárií [17].

Niekoľko štúdií sa doposiaľ venovalo asociácii PCOS s ochoreniami štátnej žľazy. V skupine pacientok s PCOS sa zdajú byť významne zvýšené ochorenia štítnej žľazy. Janssen et al v roku 2004 prezentovali výsledky vykonanej prospektívnej 30-mesačnej štúdie sledujúcej výskyt autoprotilátok proti tyreoperoxidáze (TPO) alebo tyreoglobulínu (TG) a hodnotiac morfológiu štítnej žľazy pomocou USG na skupine 175 pacientok s PCOS, kontrolnú skupinu tvorilo 168 pacientok bez PCOS. Podmienkou zaradenia do štúdie boli diagnostické kritériá PCOS – oligo/amenorea, hyperandrogenizmus a vylúčenie iných príčin estrogénnej a androgénnej syntézy. Výsledky štúdie ukazujú signifikantné zvýšenie autoprotilátok TPO a/alebo TG v skupine pacientok s PCOS – 47 (26,9% : P < 0,001) oproti iba 14 pacientkám v kontrolnej skupine (8,3%) [21]. Podľa USG hodnotenia malo 42,3% pacientok s PCOS záchyt hypoechogénnych ložísk v štítnej žľaze svedčiacich pre autoimunitnú tyreoiditídu (AIT) oproti 6,5% pacientok v kontrolnej skupine. 8 žien s PCOS malo zväčšenú štítnu žľazu nad 18ml, čo je norma veľkosti u zdravej dospelej ženy, 2 pacientky podstúpili tyreoidektómiu pre diagnózu Graves Basedowovej choroby. V endokrinnom skríningu autori zaznamenali normálne hodnoty hormónov štítnej žľazy v oboch sledovaných skupinách, kým hladiny TSH boli zvýšené v 10,9% v skupine PCOS oproti 1,8% kontrol, čo bolo štatisticky signifikantné. 22 žien s PCOS (12,8%) bolo na substitučnej terapii L tyroxínom pre zistenú AIT. Táto prospektívna štúdia teda ukázala až trojnásobne zvýšenú prevalenciu AIT u mladých pacientok s PCOS v porovnaní s vekovo primeranou kontrolnou skupinou. Odhalenie príčiny je otázkou budúceho výskumu. Autori predpokladajú podiel oligo génového mechanizmu v etiológii oboch sledovaných ochorení. Navyše, hypotyreóza zhoršuje prejavy PCOS ďalším znížením hladín globulínov viažucich pohlavné hormóny (SHBG), zvýšením konverzie androstendionu na testosterón a aromatizáciou na estradiol. Zároveň redukuje klírens metabolitov androstendionu a estrónu. Keďže sú tyroidálne hormóny aj súčasťou riadenia gonadotropínovej indukcie sekrécie estradiolu a progesterónu granulózovými bunkami ovária, hypotyreóza ovplyvňuje ovariálnu funkciu, a tým aj fertilitu [22].

Práca iných autorov upozorňuje na zvýšené riziko potratu v prvom trimestri gravidity u žien s AIT, aj keď boli eutyroidné v čase pred koncepciou. Významné je aj ovplyvnenie funkcie štítnej žľazy najmä postihnutej AIT kontrolovanou ovariálnou hyperstimuláciou v cykloch in vitro fertilizácie (IVF). Odporúčajú skríning ochorení štítnej žľazy u infertilných žien v príprave na cyklus IVF ako aj počas kontrolovanej ovariálnej hyperstimulácie a tehotenstva v prípade potvrdenia AIT [23]. Existuje teória, podľa ktorej nerovnováha medzi vysokými hladinami estrogénu a nízkymi hladinami progesterónu (tzv. „unopossed estrogény“) môže byť zodpovedná za výrazne vyššiu prevalenciu AIT počas menopauzy a PCOS, ktorý je charakterizovaný rovnakou hormonálnou nerovnováhou [24]. Estrogény zvyšujú expresiu IL 4 v Th2 bunkách, IL 1 v monocytoch, IL 6 v T lymfocytoch a interferónug v Th1 bunkách. Počas normálneho menštruačného cyklu u mladých žien je vo folikulárnej fáze cyklu zvýšená hladina IL 6, ktorá inverzne koreluje s hladinou progesterónu. Zdá sa teda, že imunostimulačná funkcia estrogénov je oslabovaná progesterónom. Keďže pacientky s PCOS vzhľadom na anovulačné cykly majú nulové alebo veľmi nízke hladiny progesterónu, ich imunitný sy­stém môže byť nadmieru stimulovaný, čo v konečnom dôsledku vyústi do vzniku autoimunitných ochorení. Androgény majú protektívnu úlohu pred vznikom autoimunitných ochorení, ale ich mierne zvýšenie u žien s PCOS (v porovnaní s fyziologickými hodnotami u mužov) sa nezdá byť protektívne pred vznikom AIT. V ďalších štúdiách na kaukazskej ženskej populácii s reprodukčným zlyhaním sa dokázalo signifikantné zvýšenie antifosfolipidových protilátok (40%), kým 9% malo zvýšené TPO alebo TG [25]. V skupine PCOS bola popísaná aj vyššia incidencia lupus erythematodes [26]. Kórejskí autori publikovali ojedinelý prípad koincidencie autoimunitného polyglandulárneho syndrómu typu 2 (DM 1. typu a autoimunitná tyreoiditída s hypotyreózou a pozitivitou TM a TG protilátok) u 26-ročnej pacientky s PCOS [27]. Dovtedajšie publikácie pozorovali vzťah medzi PCOS a jednotlivými zložkami autoimunitných polyglandulárnych syndrómov, tento prípad je ojedinelý výskytom oboch syndrómov súčasne. Autori sa v práci venujú možnej autoimunitnej etiológii PCOS, ktorú však nepotvrdili.

PCOS a orgánovo nešpecifická autoimunita

Myšlienka sledovania súčasného výskytu iných autoimunitných ochorení v koincidencii so syndrómom polycystických ovárií nie je nová. Autori sa témou zaoberajú už takmer desaťročie, avšak bez jednoznačných výsledkov. V štúdii Reinmanda et al autori sledovali výskyt orgánovo nešpecifických autoprotilátok proti bunkám hladkého svalstva (SMA), mikrozómom obličiek/pečene (LKMA) a mikrozómom tyroidálnym (TMA), parietálnym bunkám žalúdka (PCA), nukleárnych (ANA), retikulínových (ARA) a mitochondriálnych (AMA) v skupine 36 žien s polycystickými ováriami. Metódou nepriamej imunoflourescenie bola zistená pozitivita ANA a SMA v 7 prípadoch (19,4%) oproti 3,6 a 5,1% výskytu v kontrolnej skupine (pozostávajúcej z 392 žien) a pozitivitu PCA u jednej pacientky (2,78%). Skríning ostatných autoprotilátok vrátane ovariálnych bol negatívny [28]. Taktiež rakúski autori nedávno publikovali výsledky svojej štúdie, kde na skupine 109 pacientok s PCOS sledovali výskyt ANA, anti dsDNA, anti histónových a anti nukleozómových protilátok stanovovaných metódou ELISA v porovnaní s kontrolnou skupinou 109 zdravých žien. Ženy s PCOS mali signifikantne vyššie hodnoty anti dsDNA a anti histónových protilátok. Sérové hladiny ANA a anti nukleozómových protilátok boli podobné v oboch skupinách [29]. Autori nadväzujú na publikovanú vyššiu incidenciu AIT u pacientok s PCOS [21] a porovnávajú hladinu TSH s hladinou ANA protilátok, pričom ukázali vzájomnú súvislosť. Klinický dopad tohto zistenia je však zatiaľ nejasný. Či majú ženy s PCOS vyššie riziko rozvoja reumatologických ochorení, je podľa nich stále nejasné a zodpovedanie tejto otázky otvorené pre ďalšie výskumy v oblasti.

Záver

Otázka vzťahu PCOS a orgánovo špecifickej a orgánovo nešpecifickej autoimunity ostáva stále otvorená. Zdá sa, že z orgánovo nešpecifickej autoimunity sa PCOS častejšie asociuje s AIT. Nedávne práce dokumentujú aj častejší výskyt orgánovo nešpecifických autoprotilátok, avšak ich klinický význam rovnako ako aj výskyt autoimunitných ochorení je nejasný a vyžaduje si ďalší výskum v tejto oblasti.

Supported by: Agency of the Ministry of Education of the Slovak Republic for the Structural Funds of the European Union, Operational Programme Research and Development (OP R&D), Contract No: 005/2009/2.1/OPR&D.

MU Dr. Jana Petríková
www.lf.upjs.sk
e-mail: jaja_petricka@yahoo.com