Trombohemoragický syndrom u nemocných s myeloproliferativním onemocněním s trombocytemií

Súhrn

Trombohemoragický syndrom je klinický syndrom projevující se současným výskytem krvácení a trombózy. Vyskytuje se v souvislosti s řadou chorobných stavů a je příznačný pro myeloproliferativní choroby, paraproteinemie a jaterní choroby. Dále se objevuje v souvislosti s diseminovanou intravaskulární koagulací a jí podobnými syndromy (tzv. DIC-like syndrom). Trombohemoragický syndrom může být projevem chronických myeloproliferací, zejména jsou-li provázeny trombocytemií. Nejčastěji tedy provází esenciální trombocytemii. U tohoto onemocnění se však ukazuje, že se nemusí jednat o bezprostřední závislost klinické symptomatologie krvácení a trombózy na počtu krevních destiček, jak by se nabízelo, ale že může být důsledkem i jiných změn. Z nich se vedle současné přítomnosti rizikových trombofilních dispozic, kardiovaskulárního rizika, leukocytózy a dalších nabízejí poruchy funkce krevních destiček. Právě poruchám funkce krevních destiček v souvislosti s klinickou symptomatologií krvácení a trombózy je věnována přiložená studie.

Klíčová slova:
trombohemoragický syndrom – trombóza – krvácení – myeloproliferace – trombocytemie

Úvod

Trombohemoragický syndrom je klinický syndrom projevující se současným výskytem krvácení a trombózy. Většinou se jedná o souběžný výskyt zmíněné symptomatologie v kratším časovém úseku u jednoho a téhož pacienta, mnohdy v důsledku jedné choroby.

Trombohemoragický syndrom se vyskytuje v souvislosti s řadou chorobných stavů a provází poruchy krevního srážení primární či sekundární geneze. Z těch sekundárních se s ním setkáváme především u myeloproliferativních chorob [5], paraproteinemií a jaterních onemocnění, vyskytuje se též typicky v souvislosti s diseminovanou intravaskulární koagulací a jí podobnými syndromy (tzv. DIC-like syndromy: antifosfolipidový syndrom – APS, mikroangiopatické hemolytické syndromy – MAS, heparinem indukovaná trombocytopenie – HIT apod.).

Jak již bylo řečeno, typický je mimo jiné trombohemoragický syndrom pro chronická myeloproliferativní onemocnění provázená trombocytemií – tedy pro esenciální trombocytemii (ET), pravou polycytemii (polycytemia vera – PV), primární myelofibrózu (PMF), popřípadě i chronickou myelogenní leukemii (CML). U těchto chorob dochází ke vzniku trombózy a krvácení [14], přičemž údaje o jejich výskytu se liší (tab. 1 a 2) [7].

Klinické projevy nejsou, jak se ukazuje, pouze výrazem kolísání počtu trombocytů, i když s ním souvisejí a jistou závislost na něm, jak trefně znázornil Michiels na modelu „doutníku a klínu“ (obr. 1) [10], vykazují. Klinické projevy jsou však důsledkem i jiných okolností a faktorů či jejich kombinací. Ke krvácení dochází také v důsledku funkční nedostatečnosti krevních destiček, sekundárního von Willebrandova syndromu, současného výskytu koagulačních defektů apod. Ke klinické symptomatologii trombózy dochází u myeloproliferací s trombocytemií především u nemocných s mutací JAK2V617F, dále za současného výskytu kardiovaskulárních rizikových okolností či trombofilních dispozic [17], eventuálně leukocytózy [3]. Podle toho lze stratifikovat nemocné do rizikových pásem – na nízké, střední a vysoké riziko vzniku klinických příznaků (tab. 3)[15] – a dle zařazení nemocné léčit [19]. Sama Česká pracovní skupina pro myeloproliferativní choroby (CZEMP) rozlišuje jen pacienty bez rizika a pacienty s rizikem (tab. 4) [12]. V současné době jsou studovány příčiny vzniku klinické symptomatologie v detailních analýzách [4], proto je pochopitelné, že pozornost poutá, jak bylo již výše naznačeno, i studium funkce krevních destiček [6].

Cíl studie

V naší studii jsme se zaměřili na vyhodnocení destičkových funkcí dle výsledků vyšetření PFA-100 a agregace destiček indukované ADP a kolagenem v korelaci s počtem krevních destiček a s výskytem hemoragických a trombotických příhod a na srovnání zmíněných parametrů před zahájením a v průběhu léčby pacientů.

Soubor nemocných a metoda

Soubor nemocných

Soubor představuje 77 pacientů, z toho 53 žen a 24 mužů, s věkovým průměrem 50,3 let a mediánem věku 50 let (obr. 2), vyšetřených na Oddělení klinické hematologie FN Brno v letech 2004 až 2008. U všech nemocných byla stanovena diagnóza Ph-myeloproliferativního onemocnění (dle PVSG či WHO 2001) a u všech byla přítomna periferní trombocytemie. K léčbě byl aplikován anagrelide (Thromboreductin) a/nebo hydroxyurea (Litalir).

Panel vyšetření obsahoval:

• stanovení počtu krevních destiček (na plně automatizovaném analyzátoru krevních elementů – normální hodnota 150–350 × 10⁹/l),
• analýzu funkce destiček (platelet function analysis 100 – PFA-100) s indukcí kolagenem/epinephrinem (normální hodnota 85–165 s),
• agregometrii dle Borna po indukci ADP 5 % a kolagenem (normální hodnoty > 60% po obou induktorech).

Vyšetření se provádělo před nasazením léčby a za 3–6 měsíců od jejího zahájení.

Statistické hodnocení

Popis souboru pacientů a sledovaných charakteristik byl proveden pomocí frekvenčních tabulek a standardních popisných statistik: průměru, me­diánu, minima, maxima a kvantilů. Pro vizualizaci byly použity krabicové grafy, v případě kategoriálních dat pak kontingenční tabulky. Hodnocení vztahu dvou kategoriálních proměnných binárního charakteru bylo provedeno pomocí Fisherova exaktního testu. Pro stanovení statistické významnosti byla použita standardní hladina α = 0,05. Data byla zpracována v programu Statistica 9 [18].

Výsledky

Před léčbou činila průměrná hodnota krevních destiček 814,2 ± 331,8 × 10⁹/l, průměrná hodnota ADP indukované agregace 41,9 ± 27,2%, kolagenem indukované agregace 55,5 ± 30,8 % a průměrná hodnota PFA-100 byla 167,1 ± 62,2 s (obr. 3 a tab. 5).

U pacientů s počtem destiček nižším než 1 000 × 10⁹/l byla ADP agregace 39,9 ± 25,9 %, kolagenem indukovaná agregace 55,2 ± 28,7 a PFA-100 172,1 ±± 63,1 s.

U pacientů s počtem destiček vyšším než 1 000 × 10⁹/l byla ADP agregace 49,0 ± 31,3% a kolagenem indukovaná agregace 56,6 ± 37,9 a PFA-100 148,1 ±± 57,4 s (tab. 6).

U pacientů s počtem destiček do 1 000 × 10⁹/l byl výskyt krvácení nižší než výskyt krvácení u nemocných s výskytem destiček vyšším než 1 000 × 10⁹/l (n = 20).

U pacientů s výskytem krvácení (n = 20) byla ADP indukovaná agregace 36,8 ± 25,05%, zatímco u pacientů bez krvácení byla ADP agregace 49,76 ± 32,21 % (tab. 7).

U pacientů s výskytem trombózy nebyla zjištěna žádná závislost na hodnotách ADP či kolagenem indukované agregace, taktéž zde nebyly zjištěny rozdíly ani ve výsledcích PFA-100.

Současný výskyt krvácení a trombózy byl pozorován u 2 nemocných bez závislosti na agregaci destiček po ADP a kolagenu či PFA-100.

Diskuze

Ze sledování vyplývá, že u našich nemocných je po stimulaci ADP a kolagenem zjišťována nižší průměrná hodnota agregace, a to jak před zahájením léčby, tak i po ní. Podobně i PFA-100 vykazuje subnormální hodnoty, ale ani zde není zjišťován rozdíl u nemocných před léčbou či v jejím průběhu.

Fenomén poruchy destičkové funkce byl však vyjádřen rozdílně u pacientů s počtem destiček vyšším než 1 000 × 10⁹/l a u pacientů s počtem destiček nižším než 1 000 × 10⁹/l (rovněž však statisticky nevýznamně). Byl přitom (neočekávaně) výraznější u nemocných s počtem destiček nižším než 1 000 × 10⁹/l, u nichž se častěji setkáváme s trombózou (viz Michielsův „doutník a klín“ [10]) a kde bychom očekávali normální funkční schopnost krevních destiček.

Naopak, jak by bylo možné očekávat, u nemocných s výskytem krvácení byla zjišťována statisticky významně nižší agregace po ADP než u nemocných bez krvácivých projevů. Briere [2] se nicméně domnívá, že v souvislosti s krvácením nehraje roli porucha funkce krevních destiček, ale spíše různě vystupňovaná porucha charakteru von Wilebrandovy choroby. Z našich výsledků vyplývá, že funkční změny primární hemostázy určitou roli hrát mohou.

Žádné rozdíly nebyly zjištěny mezi skupinou pacientů s počtem destiček vyšším nebo nižším než 400 × 10⁹/l (= limit kompletní léčebné odpovědi), ale počet destiček pod 400 × 10⁹/l během léčby vykazoval nižší procento poruchy ADP indukované agregace v porovnání s pacienty s počtem destiček vyšším než 400 × 10⁹/l (tab. 8) [13], což by odpovídalo předpokladu úpravy poruchy funkce destiček při dosažení kompletní odpovědi hodnocené pouze dle počtu krevních destiček.

Zajímavým zjištěním ale je, že se hodnoty agregace destiček či PFA-100 nemění ani v důsledku cytoredukční terapie (obr. 5) [13]. Přitom některé výsledky naznačují (viz předchozí odstavec), že se v důsledku léčby upravuje celkový profil nemoci, kdy se při adekvátní kontrole minimalizuje nebezpečí vzniku klinické symptomatologie krvá­cení či trombózy. Jediným signálem v tomto směru je, že se při kompletní léčebné odpovědi dané snížením počtu krevních destiček snižuje procento patologické agregace indukované ADP [20]. Poněkud odlišná však bude odezva funkce krevních destiček na specifickou antiagregační léčbu [9] a na typ této léčby. Tato okolnost však v naší studii analyzována nebyla.

Závěr

Výsledky analýzy některých destičkových funkcí ukazují možnost odhalení rizika vzniku klinické symptomatologie nezávisle na počtu krevních destiček a mohou přispět k zajištění preventivních opatření či specifické léčby [8].

Zatímco některé výsledky vyznívají v očekávaném smyslu, jiné mají nejen neočekávané, ale i protichůdné vyznění, které bude vyžadovat podrobnější studium na větším souboru a vícečetná opakovaní vyšetření při zohlednění známých okolností stavu nemoci (dosažení odpovědi, přítomnost komorbidity či rizikových faktorů [15], souběžná léčba). Zvláště souběžná léčba antiagregancii, kterou nemusejí mít pacienti paušálně podávanou, může velmi významně sledovaný profil měnit.

Destičkové funkce odrážejí tedy i terapeutické konsekvence a, i když neposkytují jednoznačné vysvětlení (nebo právě proto), budou muset být předmětem dalších studií.

Poděkování

Děkuji za spolupráci také MUDr. Jiřímu Schwarzovi, CSc., vedoucímu České pracovní skupiny pro Ph-negativní myeloproliferativní onemocnění (CZEMP) a všem jejím členům.

prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.
www.fnbrno.cz
e-mail:  m.penka@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 31. 1. 2011