Kombinovaná kinezio-flebotromboemboloprofylaxia, mechano-flebotromboemboloprofylaxia a farmako-flebotromboemboloprofylaxia vénovej tromboembólie v internej medicíne

Stiahnuť PDF English info

Multiple-combination kinezio-phlebothromboemboloprophylaxis, mechano-phlebothromboemboloprophylaxis and pharmaco-phlebothromboemboloprophylaxis of venous thromboembolism in internal medicine

Parenteral heparin and oral coumarin preparations represent the standard antithrombotics widely used in the prevention and treatment of venous thromboembolism (VTE). Unfractionated heparin, low molecular weight heparins, and fondaparinux have been shown to be effective and safe in reducing VTE risk. Despite high efficacy these medicaments have limitations which become to be more apparent with current widening of the indications for either primary thromboprophylaxis (PTP) or indefinite and even lifelong secondary thromboprophylaxis (STP). There is a need for new effective and safe medicaments with specific antithrombotic action, oral administration and convenient dosing without monitoring. During the last decade new antithrombotics have been developed either blocking selectively one coagulation enzyme or inhibiting particular step in coagulation cascade. Document of the Angiologists’ Section of the Slovak Medical Chamber (AS SMC).

Key words:
veins – venous thromboembolism – (kinezio-mechano-pharmaco-) phlebothromboemboloprophylaxis – heparin – warfarin – new venous antithrombotics

Autori: P. Gavornik; Ľ. Gašpar; A. Dukát
Pôsobisko autorov: II. interná klinika Lekárskej fakulty UK a UN Bratislava, Slovenská republika, Prvé angiologické pracovisko (PAP), prednosta doc. MUDr. Ľudovít Gašpar, CSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2012; 58(11): 851-855
Kategória: Guidelines

Súhrn

Parenterálne prípravky heparínu a orálne kumarínové antikoagulanciá sú v súčasnosti štandardnými antitrombotickými liekmi na prevenciu a liečbu vénovej tromboembólie (VTE). Ukázalo sa, že nefrakcionovaný heparín, heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou a fondaparinux účinne a bezpečne znižujú riziko vénovej tromboembólie. Napriek uspokojivej účinnosti majú tieto lieky aj mnohé obmedzenia, ktoré sú ešte zreteľnejšie s rozširujúcimi sa indikáciami pre primárnu tromboprofylaxiu (PTP) a najmä pre neohraničenú, prípadne celoživotnú sekundárnu tromboprofylaxiu (STP). Preto v súčasnosti narastá potreba nových účinnejších a pritom bezpečných liekov so špecifickým antitrombotickým účinkom, možnosťou perorálneho užívania, pohodlným dávkovaním a bez nutnosti monitorovania. V poslednej dekáde sa vyvinuli nové antitrombotiká s vysoko selektívnym inhibičným účinkom proti konkrétnemu koagulačnému enzýmu alebo proti špecifickému stupňu koagulačnej kaskády. Dokument Sekcie angiológov Slovenskej lekárskej komory (SA SLK).

Kľúčové slová:
vény – vénová tromboembólia – (kinezio-mechano-farmako-) flebotromboemboloprofylaxia – heparín – warfarín – nové vénové antitrombotiká

Úvod

Trombóza je intravitálne zrážanie krvi v cievach alebo v srdci. Angiotrombóza, ktorá vzniká v žilách, je žilová trombóza (vénová trombóza, flebotrombóza), pri uvoľnení trombu a jeho pohybe cievnym riečiskom (najčastejšie embólia do pľúcnych ciev – pľúcna embólia) sa táto cievna choroba označuje správnejšie vénová tromboembólia (VTE); flebotromboembólia alebo vénová tromboembolická choroba (VTECH) [1–35] a stále patrí k hlavným príčinám vysokej vaskulárnej morbidity a mortality – angiopandémia 3. milénia [1].

Etiopatogenéza vénovej tromboembólie (VTE)

Z etiopatogenetického hľadiska je vénová tromboembólia komplexným multifaktoriálnym procesom, pri ktorom sa zúčastňuje obvykle viac priamych i nepriamych predisponujúcich (rizikových) faktorov. Priame (hlavné; angio-hemo-stázové) [1] predisponujúce faktory trombózy formuloval už v roku 1856 Virchow a sú známe ako Virchowova a Rokitanského triáda: vaskulárne poškodenie (vrátane endotelovej dysfunkcie); poruchy hemokoagulácie (trombofilné stavy); spomalenie krvného prúdu, stáza (angiohemoreologické vlastnosti). K nepriamym (vedľajším) rizikovým protrombotickým faktorom patrí vyšší vek, nadhmotnosť až obezita, gravidita, užívanie hormonálnej antikoncepcie, trauma (prípadne aj so sádrovou či inou fixáciou), chirurgické výkony, malígne nádorové choroby, srdcové zlyhávanie (kardiálna insuficiencia), angiometabolický syndróm X, edémové stavy, chronická vénová choroba dolných končatín a i. [1–7]. Ďalšie všeobecné delenie rizikových faktorov tromboembólie je delenie na vrodené a získané rizikové faktory, často sa uplatňujú v rôznych kombináciách. Väčšina symptomatických tromboembolických príhod (50–70 %) a fatálnych pľúcnych embólií (70–80 %) sa vyskytuje u pacientov s vnútornými chorobami [2–4]. Hospitalizácia pre akútnu vnútornú chorobu je nezávisle spojená približne s 8-násobným zvýšením relatívneho rizika VTE a predstavuje takmer 1/4 všetkých VTE príhod v celej populácii [3]. U pacientov s vnútornými chorobami sa objavili aj iné klasifikácie rizikových faktorov VTE, napr. podľa Turpieho (2007): rizikové faktory špecifické pre pacienta a rizikové faktory súvisiace s chorobami [8]. Rizikové faktory pre profylaxiu VTE u pacientov s vnútornými chorobami rozdeľuje Cohen et al [9] na 3 skupiny (tab. 1). Pri chorobách obehového systému je uvedený akútny infarkt myokardu a akútne zlyhanie srdce NYHA III/IV, pri nervových chorobách je uvedená ischemická cievna mozgová príhoda a paraplégia [9]. Klinickú pravdepodobnosť VTE, vrátane pľúcnej embólie (PE), je možné určiť viacerými spôsobmi, napr. podľa skóre Wellsa et al, novšie podľa revidovaného „Ženevského skóre“ (Geneva score) [10] (tab. 2). Riziko vzniku VTE sa dá významne znížiť vhodnou tromboprofylaxiou.

**Tab. 1. Rizikové faktory pre profylaxiu vénovej tromboembólie u pacientov s vnútornými chorobami podľa Cohena et al. [9].**

**Tab. 2. Klinická pravdepodobnosť pľúcnej tromboembólie – revidované Geneva skóre [10].**

Komplexná klinicko-etiologicko-anatomicko-patofyziologická diagnóza vénovej tromboembólie (VTE)

Treba dôrazne upozorniť, že pre diagnózu vénovej tromboembólie je nenahraditeľné základné anamnestické a fyzikálne vyšetrenie, vrátane fyzikálnych angiologických testov, kým ultrasonografické (echovaskulografické, echokardiografické), pletyzmografické a ďalšie prístrojové vyšetrenia a D-diméry i ostatné laboratórne vyšetrenia sú pomocné (!) vyšetrovacie metódy [1–4,11,12,19,27,30,31,34], i keď majú pre konečnú diagnózu VTE rozhodujúci význam. Rýchla a presná diagnóza musí mať vždy nielen klinický, ale aj etiologický, anatomický a patofyziologický komponent [1,11,12,22].

Klasické vénové antitrombotické lieky

Vénová tromboprofylaxia (flebotromboemboloprofylaxia) štandardnými (klasickými) antitrombotickými liekmi, konkrétne nízkymi dávkami nefrakcionovaného heparínu (low dosed unfractionated heparin – LDUH), heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou (low molecular weight heparins – LMWH), ale aj fondaparinuxom a kumarínovými derivátmi (warfarínom) znižuje riziko asymptomatickej a symptomatickej VTE prinajmenšom o 50 % u širokého spektra pacientov s vnútornými chorobami v porovnaní s pacientmi bez tromboprofylaxie (tab. 3).

**Tab. 3. Prevencia VTE klasickými antitrombotickými liekmi v internej medicíne / podľa [4,11,37].**

U všetkých pacientov s vnútornými chorobami sa musí rutinne posúdiť riziko VTE. Na základe mnohých klinických štúdií boli vypracované viacerými autoritami odporúčania na prevenciu a liečbu VTE, z nich najdôležitejšie sú americké a európske odporúčania.

Podľa amerických odporúčaní konferencie American College of Chest Physicians (ACCP) [2,3] u tých pacientov, ktorí boli hospitalizovaní pre zlyhávanie srdca alebo závažnú respiračnú chorobu, alebo sú imobilní a majú jeden alebo viac ďalších rizikových faktorov (vrátane aktívnej zhubnej nádorovej choroby, predchádzajúcej VTE, sepsy, akútnej choroby nervového systému alebo zápalovej črevnej choroby), odporúča sa profylaxia LDUH alebo LMWH (tab. 3).

Podľa európskych odporúčaní International Consensus Statement viacerých odborných spoločností, vrátane Medzinárodnej Angiologickej Únie (International Union of Angiology – IUA) [4,35] sa má uvažovať o tromboprofylaxii (LDUH 5 000 IU 3krát denne s.c. alebo LMWH 1krát denne s.c.) (tab. 3) zvlášť u pacientov vo veku nad 40 rokov s akútnou vnútornou chorobou a/alebo zníženou pohyblivosťou pri jednej z nasledovných chorôb: akútne zlyhávanie srdca; respiračná choroba; aktívny zhubný nádor vyžadujúci liečbu; akútna infekčná choroba vrátane ťažkej infekcie a sepsy; reumatická choroba; ischemická mozgová príhoda alebo akútny infarkt myokardu. Tromboprofylaxiu by mali mať aj pacienti s akútnou vnútornou chorobou so zníženou pohyblivosťou a najmenej jedným z nasledovných rizikových faktorov: anamnéza VTE; zhubný nádor; vek nad 75 rokov [4,11,12,16,33,35].

V ostatných Odporúčaniach Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) o diagnóze a manažmente akútnej pľúcnej embólie [24] z nepochopiteľných dôvodov úplne chýba prevencia vénovej tromboembólie (VTE). Efektívna prevencia hĺbkovej vénovej trombózy (HVT) je totiž najúčinnejší spôsob prevencie pľúcnej embólie (PE). Bez trombózy nie je tromboembólia!

Na klasickú tromboprofylaxiu možno použiť aj prvý biosyntetický selektívny parenterálny nepriamy inhibítor faktora Xa, pentasacharid, registrovaný pre klinické použitie v roku 2001 – fondaparinux (Arixtra^®) v dávke 2,5 mg 1krát denne s.c. [11–15] (tab. 3).

Kumarínové deriváty, najmä warfarín (tab. 3) sú zatiaľ jediné účinné perorálne antikoagulanciá so širokou škálou indikácií klasickej tromboprofylaxie, ktoré sa v Severnej Amerike na rozdiel od Európy intenzívne používajú aj v prevencii VTE po veľkých ortopedických operáciách [2,3]. K ich hlavným limitáciám patrí úzke terapeutické rozpätie a nepredvídateľný antikoagulačný efekt súvisiaci s vplyvom výživových faktorov, funkciami pečene, liekovými interakciami ako aj s geneticky podmienenými rozdielmi v citlivosti na warfarín. Tieto faktory môžu zvyšovať riziko krvácania, preto si liečba kumarínmi vyžaduje precízne monitorovanie a adjustáciu dávok [2,3,11,12].

Novšie vénové antitrombotické lieky

Flebotromboemboloprofylaxia novšími vénovými antitrombotikami sa opiera o najnovšie poznatky v regulácii angiohemostázy. Cieľom vývoja nových antitrombotík je obísť limitácie a riziká klasických antitrombotík [1–4]. Vďaka technologickému pokroku je dnes možné ovplyvniť takmer každý stupeň angiohemostázy. Ako ideálny cieľ pre zásah nových antitrombotík sa javí najmä faktor IIa a faktor Xa [17,18]. Nové vénové antitrombotiká by mali spĺňať tieto požiadavky: predvídateľný účinok; vyššiu bezpečnosť, najmä pri dlhotrvajúcom užívaní; nižšie riziko krvácania; perorálnu aplikáciu; jednoduché dávkovanie bez potreby monitorovania a v konečnom dôsledku by mali znížiť reziduálny výskyt VTE [20,21,25,26,28,29,32].

Nepriamy parenterálny inhibítor faktora Xa – fondaparinux (Arixtra^®) sa v najnovších schémach zaraďuje už do skupiny klasických antitrombotík (tab. 3). Fondaparinux inhibuje faktor Xa prostredníctvom väzby na antitrombín. Vývoj pokračuje biotinylovanou verziou idraparinux.

Priame parenterálne inhibítory faktora Xa: DX-9065a (vývoj lieku zastavený), otamixaban (XRP0673).

Priame perorálne inhibítory faktora Xa ukazujú, že inhibícia faktora Xa je kritickým miestom antitrombotickej stratégie. Rivaroxaban (Xarelto^®) je prvým registrovaným liekom z tejto skupiny, najskôr schválený na prevenciu VTE len pri nahradení bedrového a kolenného kĺbu (1 krát 10mg tbl) [13-16], od 19.11. 2011 (EMA) aj na liečbu VTE (2 krát 15mg tbl v trvaní 3 týždne) a prevenciu recidív VTE (1 krát 20mg tbl) i na tromboprofylaxiu systémovej artériovej tromboembólie a prevenciu cievnych mozgových príhod pri nevalvulárnej fibrilácii predsiení (1 krát 20mg tbl denne).Vo vývoji sú ďalej apixaban, razaxaban, betrixaban, endoxaban a ďalšie.

Predstaviteľom nepriamych perorálnych inhibítorov trombínu je odiparcil, ktorý inhibuje trombín prostredníctvom uvoľnenia chondroitínu a dermatan sulfátu, ktoré aktivujú antitrombín a heparín-kofaktor II. Jeho vývoj je zastavený.

Priame parenterálne inhibítory trombínu: lepirudin je rekombinantný hirudín, oficiálne registrovaný pre prevenciu a liečbu heparínom indukovanej trombocytopénie (HIT); bivalirudin je syntetický analóg hirudínu; argatroban je v USA registrovaný pre antitrombotickú liečbu pri HIT, v Japonsku aj pre artériové trombózy.

Priame perorálne inhibítory trombínu: ximelgatran bol prvým orálnym inhibítorom trombínu, hepatotoxicita viedla k jeho stiahnutiu z používania; dabigatran etexilát (Pradaxa^®) je reverzibilný orálny priamy inhibítor trombínu 2. generácie, ktorý nevyžaduje monitorovanie. Bol registrovaný v krajinách EÚ začiatkom roka 2008 na prevenciu VTE pri artroplastikách bedrových a kolenných kĺbov, v súčasnosti i na prevenciu VTE a na prevenciu akútnych tromboembolických cerebrovaskulárnych príhod pri nevalvulárnej fibrilácii predsiení [20–35].

V širšom zmysle slova, i keď nepriamo, brzdia aktiváciu faktora Xa aj látky inhibujúce predchádzajúce stupne koagulačnej kaskády.

Kombinovaná kinezio-mechano-farmako-flebotromboemboloprofylaxia

Okrem farmakotromboprofylaxie treba v rámci komplexnej prevencie a liečby VTE vždy používať aj kineziotromboprofylaxiu a mechanotromboprofylaxiu [1,11,12,22,23]. Možno hovoriť o kinezio-mechano--farmako-flebotromboemboloprofylaktickej triáde.

Správne vykonávanú kineziotromboprofylaxiu, zameranú na pravidelnú aktiváciu fascio-svalovo-vénovej pumpy („periférneho cievneho srdca“), je treba považovať za najracionálnejší, najfyziologickejší, najlacnejší i najbezpečnejší antitrombotický postup. Ak nie je možná aktívna kinezioprevencia, vrátane včasného vstávania, nevyhnutná je včasná a účinná pasívna kinezioprevencia a polohovanie [1,11,22].

Mechanotromboprofylaxia kompresívnymi obväzmi, kompresívnymi pančuchami a intermitentnou pneumatickou kompresiou je žiaľ podceňovaná a zanedbávaná, nielen zo strany pacientov, ale aj zo strany lekárov. Pritom všetky súčasné objektívne poznatky jasne ukazujú, že kompresívna terapia musí byť esenciálnou súčasťou internisticko-angiologického manažmentu flebotromboembólie a jej vynechanie sa považuje za postup „non lege artis“ [1,3,4,11,23].

Trvanie flebotromboprofylaxie u pacientov s vnútornými chorobami je v súčasnosti jednou z najdiskutovanejších aktuálnych medicínskych otázok. Výsledky štúdie EXCLAIM [21] a ďalšie ukázali, že u pacientov s akútnymi vnútornými chorobami spojenými s imobilizáciou protrahovaná tromboprofylaxia LMWH podávaná po 10 dňoch hospitalizácie ešte ďalších 28 (± 4) dní ambulantnou formou vedie k ďalšiemu zníženiu rizika VTE (obdobne ako po chirurgických výkonoch) [8,15,21,34]. Prerušenie tromboprofylaxie u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením po prekonanej VTE je možné iba vtedy, ak sa malígna choroba nepovažuje za aktívnu.

Napriek tomu, že potreba a priaznivé účinky vénovej tromboprofylaxie v rizikových situáciách sú dobre známe, reálny stav v klinickej praxi je stále doteraz neuspokojivý.

Záver

Kombinovaná kinezio-mechano-farmako-flebotromboemboloprofylaxia je účinná, bezpečná a ekonomicky výhodná a treba urobiť všetko pre to, aby sa v rizikových skupinách pacientov stala rutinným postupom. Neurobenie stratifikácie flebotromboembolického rizika a nevykonanie kombinovanej flebotromboemboloprofylaxie u rizikových pacientov by sa malo považovať za vážnu odbornú chybu. Účinnosť implikuje nielen samotnú život ohrozujúcu vénovú tromboembóliu, ale aj jej komplikácie a následky, vrátane sekundárnej posttrombotickej formy chronickej vénovej choroby dolných končatín („postflebotrombotického syndrómu“) i chronickej tromboembolickej pľúcnej hypertenzie.

doc. MUDr. Peter Gavorník, CSc., PhD., mim. prof.

www.fmed.uniba.sk

e-mail: peter.gavornik@sm.unb.sk

Doručeno do redakce: 11. 4. 2012

Přijato po recenzi: 29. 5. 2012

Zdroje

1. Gavorník P. Všeobecná angiológia. Angiologická propedeutika. Cievne choroby. Bratislava: Univerzita Komenského – Vydavateľstvo UK 2001: 9–14.

2. Schunemann J, Cook D, Grimshaw J et al. The seventh American College of Chest Physicians (ACCP) conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. From evidence to application. Chest 2004; 126: (3. Suppl): 1S–696S.

3. MacLean S, Mulla S, Akl E et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Trombosis. 9th ed. American College of Chest Physicians (ACCP) evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141: (2. Suppl): e1S–e801S.

4. Nicolaides AN, Fareed J, Kakkar AK et al. Prevention and treatment of venous thromboembolism. International Consensus Statement (guidelines according to scientific evidence). Int Angiol 2006; 25: 101–161.

5. Žuffa M. Paraneoplastický tromboembolický syndróm ako prvý príznak zhubného ochorenia. Vnitř Lék 2010; 56: 49–52.

6. Procházka M, Procházková J, Slavík L. Antitrombotická terapie v graviditě. Vnitř Lék 2010; 56: 130–137.

7. Ludka O, Špinar J, Musil V et al. Perorální hormonální antikoncepce a riziko vzniku žilního tromboembolizmu. Vnitř Lék 2010; 56: 370–375.

8. Turpie AG. Extended duration of thromboprophylaxis in acutely ill medical patients: optimizing therapy? J Thromb Haemost 2007; 5: 5–11.

9. Cohen AT, Alikhan R, Arcelus JI et al. Assessment of venous thromboembolism risk and the benefits of thromboprophylaxis in medical patients. Thromb Haemost 2005; 94: 750–759.

10. Le Gal G, Righini M, Roy PM et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med 2006; 144: 165–171.

11. Gavorník P. Flebotromboprofylaxia v klinickej praxi. Kardiológia/Cardiology 2010; 19: 98–102.

12. Gavorník P. Artériotromboprofylaxia v klinickej praxi. Kardiológia/Cardiology 2010; 19: 293–299.

13. Welzel D, Hull R, Fareed J. Prophylaxis of venous thromboembolism: low molecular weight heparin compared to the selective anticoagulants rivaroxaban, dabigatran and fondaparinux. Int Angiol 2011; 30: 199–211.

14. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomized placebo controlled trial. BMJ. 2006; 332: 325–329.

15. Cohen AT, Spiro TE, Büller HR et al. Extended-duration rivaroxaban thromboprophylaxis in acutely ill medical patients: MAGELLAN study protocol. J Thromb Thrombolysis 2011; 31: 407–416.

16. Remková A. Prevencia vénovej tromboembólie v internej medicíne, v chirurgických disciplínach (vo všeobecnej chirurgii a pri operačných výkonoch v ortopédii) a v gravidite. Kardiol prax 2011; 9: 164–172.

17. Ansell J. Factor Xa or thrombin: is factor Xa a better target? J Thromb Haemost 2007; 5: (Suppl. 1): 60–64.

18. Weitz JI. Factor Xa or thrombin: is thrombin a better target? J Thromb Haemost 2007; 5: (Suppl. 1): 65–67.

19. Grüne S, Orlik J, Von Korn H. Clinical signs in the diagnosis of deep vein thrombosis. Int Angiol 2011; 30: 64–70.

20. Kakkos SK, Caprini JA, Geroulakos G. Can combined (mechanical and pharmacological) modalities prevent fatal VTE? Int Angiol 2011; 30: 115–122.

21. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF et al. EXCLAIM (Extended Prophylaxis for Venous ThromboEmbolism in Acutely Ill Medical Patients with Prolonged Immobilization) study. Extended-duration venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients with recently reduced mobility: a randomized trial. Ann Intern Med 2010; 153: 8–18.

22. Gavorník P. Cestovná trombóza a varixy. Interní Med 2008; 10: 219–223.

23. Gavorník P. Kompresívna terapia v prevencii a liečbe chorôb vénového a lymfového cievneho systému dolných končatín. Gen angiol 2002; 2: 83–87.

24. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2008; 29: 2276–2315.

25. Vaughan-Shaw PG, Cannon C. Venous thromboembolism prevention in medical patients: a framework for improving practice. Phlebology 2011; 26: 62–68.

26. Knepper J, Ramacciotti E, Wakefield TW. Novel anticoagulants: a discussion of clinical use in the treatment and prevention of venous thromboembolism. Phlebology 2011; 26: 3–7.

27. Becattini C, Lignani A, Masotti L et al. D-Dimer for risk stratification in patients with acute pulmonary embolism. J Thromb Thromb 2012; 33: 48–57.

28. Dasari TW, Pappy R, Hennebry TA. Pharmacomechanical Thrombolysis of Acute and Chronic Symptomatic Deep Vein Thrombosis: A Systematic Review of Literature. Angiology 2012; 63: 138–145.

29. Kei A, Florentin M, Elisaf MS et al. Anticoagulant drugs: what is new? Int Angiol 2011; 30: 299–320.

30. Widimský J. Diagnostika a léčba akutní plicní embolie v roce 2010. Vnitř Lék 2011; 57: 5–21.

31. Belicová M. Chronická tromboembolická plúcna hypertenzia v spádovej nemocnici. Vnitř Lék 2011; 57: 140–146.

32. Malý J, Pecka M, Malý R. Nová antitrombotika v prevenci žilní tromboembolie a nové protidestičkové léky. Vnitř Lék 2011; 57: 733–739.

33. Malý J, Widimský J, Dulíček P. Profylaxe tromboembolické nemoci ve vnitřním lékařství. Vnitř Lék 2009; 55: 190–195.

34. Jezovnik MK, Poredos P. Factors influencing the recanalisation rate of deep venous thrombosis. Int Angiol 2012; 31: 169–175.

35. Harenberg J, Kalodiki E, Walenga JM. Ensuring safety of biosimilar low-molecular-weight heparins: a consensus statement of the International Union of Angiology. Int Angiol 2012; 31: 101–104.

36. Perk J, De Backer G, Gohlke H et al. Joint ESC Guidelines. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (Version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACRP). Atherosclerosis 2012; 223: 1-68.

37. Gavorník P. Kombinovaná flebotromboemboloprofylaxia (prevencia vénovej tromboembólie) v lekárskej klinickej praxi. Medikom® 2012; 2: 18–21.