Doporučení pro léčbu alemtuzumabem u chronické lymfocytární leukemie (CLL)

Súhrn

Alemtuzumab, humanizovaná monoklonální anti-CD52 protilátka, je účinným preparátem v léčbě fludarabin-refrakterní chronické lymfocytární leukemie (CLL). Vzhledem k řadě specifik spojených s léčbou alemtuzumabem vypracovala pracovní skupina České CLL skupiny ČHS ČLS JEP tato doporučení. Souhrn doporučení: (1) Hlavní indikací alemtuzumabu je léčba nemocných s CLL refrakterních na fludarabinové režimy. (2) Další možné indikace alemtuzumabu představuje použití v 1. linii (u nemocných, kteří nemohou být léčeni fludarabinovým režimem), léčba nemocných s delecí 17p, léčba autoimunitních cytopenií refrakterních na standardní léčbu a léčba nemocných s těžkou cytopenií v důsledku masivní infiltrace kostní dřeně. (3) Délka léčby by měla dosáhnout 12 týdnů, neměla by být předčasně ukončena, nejsou-li známky progrese CLL; vyšetření kostní dřeně je možné zvážit po 12 týdnech léčby. (4) Podkožní podání se ukazuje být stejně účinné jako nitrožilní, výhodou je méně nežádoucích účinků spojených s aplikací. (5) Je nezbytná protiinfekční profylaxe proti Pneumocystis jiroveci a herpetickým virům, dále je doporučeno týdenní monitorování cytomegaloviru pomocí PCR periferní krve. (6) Kombinované režimy s alemtuzumabem a použití v konsolidační či udržovací léčbě je nutné považovat za experimentální indikace, které vyžadují optimalizaci v rámci prospektivních klinických studií. (7) Léčbu alemtuzumabem by měl vést zkušený hematolog v rámci centra intenzivní hematologické péče.

Klíčová slova:
chronická lymfocytární leukemie – alemtuzumab – p53 – fludarabin – refrakterní onemocnění – doporučení

Úvod

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je nejčastějším leukemickým onemocněním dospělých v západní populaci [1]. Typickým rysem CLL je mimořádná různorodost klinického průběhu. Zhruba 1/3 nemocných nikdy nevyžaduje léčbu a jejich přežití není přítomností CLL ovlivněno. Významná část nemocných však má agresivní onemocnění s celkovým přežitím kratším 2 let [2]. CLL není v současné době onemocnění trvale vyléčitelné běžnými postupy; pouze alogenní transplantace krvetvorných buněk nabízí reálnou naději na úplné vyléčení, vzhledem k rizikovosti tohoto postupu je však proveditelná pouze u velmi malé části nemocných s CLL [3]. Relaps CLL po konvenční léčbě je tedy nevyhnutelný a onemocnění se postupně stane refrakterní na léčbu. Alemtuzumab, humanizovaná potkaní protilátka anti-CD52, byl v roce 2001 první monoklonální protilátkou schválenou pro léčbu CLL, a sice u nemocných předléčených alkylačními látkami a refrakterních na fludarabin [4]. Mezi mechanizmy účinku patří cytotoxicita závislá na protilátce, lýza komplementem a přímá cytotoxicita [5]. Účinek alemtuzumabu je nezávislý na signální dráze proteinu p53, což je velmi důležitý fakt vzhledem k častému výskytu delece 17p u nemocných s refrakterní CLL [2,6]. Alemtuzumab má nejlepší účinnost v krvi a kostní dřeni, účinkuje dobře také na splenomegalii, problematická je zpravidla účinnost u nemocných s masivní lymfadenopatií (nad 5 cm) [4,7,8], nejedná se však o kontraindikaci podání alemtuzumabu. Základní charakteristiky alemtuzumabu jsou uvedeby v tab. 1. Účelem doporučení pro léčbu alemtuzumabem je usnadnit a optimalizovat praktické použití tohoto preparátu v podmínkách České republiky.

Standardní indikace

V současné době je alemtuzumab schválen pro léčbu relabující a refrakterní CLL u nemocných v minulosti léčených alkylačními látkami, u nichž došlo k selhání chemoterapie obsahující fludarabin. Alemtuzumab v této indikaci dosáhl v registrační studii celkové léčebné odpovědi (ORR) 33 % včetně kompletních remisí (CR) ve 2 % [4]. Standardní dávkování alemtuzumabu je 30 mg 3krát týdně (zpravidla v pondělí, středu a pátek) po eskalaci dávky 3–10–30 mg v úvodu. Délka léčby by měla dosáhnout 12 týdnů, neměla by být zejména předčasně ukončena, nejsou-li známky progrese CLL. Vyšetření kostní dřeně je možné zvážit po 12 týdnech léčby [9]. Vzhledem k tomu, že antigen CD52 je vždy exprimován maligními lymfocyty CLL, není nutné vyšetření tohoto znaku před zahájením léčby alemtuzumabem.

Alemtuzumab v léčbě 1. linie

V randomizované studii u dosud neléčených nemocných s CLL činila ORR//CR 83/24 % s mediánem období do progrese (PFS) 23 měsíců, což představovalo významně lepší účinnost vůči kontrolní skupině léčené chlorambucilem (ORR/CR 55/2 %, medián PFS 15 měsíců) [10]. Použití chlorambucilu v kontrolní skupině u mladších nemocných v dobrém celkovém stavu však v dnešní době nemůže být považováno za standard a nejsou k dispozici data pro přímé srovnání alemtuzumabu s fludarabinovými režimy typu FC a FCR; proto jsou praktické dopady této studie omezené. Alemtuzumab v 1. linii by tedy měl být použit pouze u nemocných s CLL, kteří nemohou být léčeni režimy založenými na fludarabinu (např. z důvodu renální insuficience apod.).

Další možné indikace alemtuzumabu

Delece 17p je jednoznačně nejvýznamnějším nepříznivým prognostickým faktorem u CLL; nemocní s CLL a delecí 17p jsou v důsledku poruchy signální dráhy proteinu p53 často chemorefrakterní a mají nejkratší celkové přežití [2,6,10]. Léčba alemtuzumabem u nemocných s relapsem/refrakterní CLL je vhodná vzhledem k tomu, že alemtuzumab vyvolává apoptózu maligních buněk nezávisle na dráze p53 [11]. V současné době však neexistují data, která by u nemocných s delecí 17p v 1. linii opravňovala upřednostnění alemtuzumabu před fludarabinovými režimy na základě lepší účinnosti [12,13]. Autoimunitní cytopenie jsou poměrně často komplikací u CLL [14]. Léčba autoimunitní hemolytické anémie, imunitní trombocytopenie či čisté aplazie červené řady refrakterní na standardní léčbu je svízelná. Byly publikovány kazuistiky popisující úspěšnou léčbu alemtuzumabem u refrakterních auto­imunitních cytopenií [15], alemtu­zumab však může auto­imunitní cytopenie i spustit [16], proto je nutná opatrnost a pravidelné kontroly krevního obrazu. Nemocní s těžkými cytopeniemi v důsledku masivní infiltrace kostní dřeně při CLL mohou mít prospěch z léčby alemtuzumabem v důsledku menší hematotoxicity v porovnání s chemoterapií [9]. Jedná se však pouze o empirická pozorování a nejsou k dispozici data srovnávající tento způsob léčby s ostatními léčebnými možnostmi.

Další diagnózy

Použití alemtuzumabu bylo publikováno u T-prolymfocytární leukemie, kde jde zřejmě o nejúčinnější preparát v této indikaci [9], dále byly kazuisticky popsány případy dobré účinnosti alemtuzumabu u dalších T-buněčných lymfoproliferací – mycosis fungoides, angioimunoblastický T-buněčný lymfom, periferní T-buněčný lymfom, blíže nespecifikovaný a další [17,18]. Alemtuzumab v těchto indikacích je možné zvážit u nemocných v celkově dobrém stavu, kde lze očekávat přínos v poměru efektu a toxicity.

Kombinační schémata s alemtuzumabem

Kombinace fludarabinu s alemtuzumabem byla použita ve studii německé CLL skupiny u 36 nemocných s relabovanou/refrakterní CLL s celkovou odpovědí (OR) 83 %, vyskytly se však dvě mykotické pneumonie a jedno časné úmrtí na sepsi [19]. Použití kombinace FC s alemtuzumabem (FCCam) u relapsu CLL bylo publikováno italskými autory: 25 nemocných obdrželo perorální FC v kombinaci s podkožním alemtuzumabem v dávce 10–20 mg s.c. D13, opakování po 28 dnech. ORR/CR činily 79/37 %. Neutropenie IV. stupně byla přítomna v 43 % podaných cyklů a vyskytly se 4 těžké infekce [20]. Francouzská studie randomizovala neléčené nemocné s CLL mezi protokoly FCR a FCCam (alemtuzumab 30 mg s.c. 1.–3. den). Studie musela být předčasně ukončena pro nepřijatelnou infekční toxicitu v rameni FCCam [21]. Přidáním alemtuzumabu k protokolu FCR vznikl režim CFAR, který je zkoušen u relapsu/refrakterní CLL i v 1. linii [22,23]. Hlavními problémy jsou výrazná hematologická toxicita i časté infekce (46 % závažných infekcí u relabující/refrakterní CLL, 11 % v 1. linii) a vysoká finanční náročnost protokolu. Lze shrnout, že kombinační režimy s alemtuzumabem jsou nedostatečně vyzkoušené na to, aby mohly být zařazeny mezi standardní indikace; takovou léčbu je vhodné provádět pouze v rámci klinických studií [9].

Konsolidační léčba alemtuzumabem

Atraktivním léčebným konceptem u CLL je snaha o odstranění minimální reziduální nemoci (MRN). Při použití alemtuzumabu k léčbě MRN bylo v britské studii zjištěno, že nemocní, kteří dosáhli eradikace MRN, měli nejen delší PFS, ale i OS [8]. Studie CLL-4B německé CLL skupiny pro nemocné do 65 let, kteří dosáhli léčebné odpovědi po fludarabinu či FC v 1. linii, randomizovala mezi sledování a konsolidační léčbu alemtuzumabem v klasickém dávkování 30 mg 3krát týdně maximálně 12 týdnů. Studie musela být předčasně ukončena pro život ohrožující infekce u 7 z 11 nemocných ve skupině s alemtuzumabem. Většina nemocných v konsolidační skupině dosáhla eradikace MRN, což se projevilo ve významně delším PFS; tento efekt zůstal významný i po dlouhodobém sledování [24]. Velmi těžkou infekční toxicitu s 5 úmrtími na oportunní infekce zaznamenala studie CALGB, kdy po 2 měsících od indukční léčby kombinací fludarabin + rituximab (FR) byli nemocní konsolidováni podkožním podáním alemtuzumabu v dávce 30 mg 3krát týdně po dobu 6 týdnů [25]. Z těchto výsledků vyplývá nutnost dalšího hledání optimálního dávkování a načasování konsolidační léčby s cílem snížení infekční toxicity. Konsolidační léčbu alemtuzumabem u CLL je tudíž nadále nutné považovat za experimentální postup, který vyžaduje optimalizaci v rámci prospektivních klinických studií [9].

Opakovaná léčba alemtuzumabem

V retrospektivní studii bylo při opakované léčbě alemtuzumabem v rámci různých léčebných linií u 30 nemocných dosaženo celkové odpovědi 47 % (vše parciální remise) s mediánem období do progrese 6,3 měsíce a celkovým přežitím 20 měsíců. Infekční i hematologická toxicita byla v očekávaných mezích. Výsledky této retrospektivní studie naznačují, že u pečlivě zvolených nemocných by mohla být opakovaná léčba alemtuzumabem vhodnou alternativou [26].

Praktické aspekty léčby alemtuzumabem

Premedikace při podání alemtuzumabu

Za standardní premedikaci je považován paracetamol v dávce 1 000 mg (2 tbl.) p.o. a antihistaminikum, např. bisulepin 2 mg i.v., nebo perorální antihistaminikum 2. generace, např. cetirizin 10 mg  p.o. či ekvivalent. Podání kortikoidů v dávce 40–80 mg metylprednisolonu je vhodné v počátku léčby alemtuzumabem (1. týden), poté je vhodné se korti­koidům vyhnout, aby se nezvyšovalo riziko infekčních komplikací. Premedikaci je nutné podat minimálně 30 min před aplikací alemtuzumabu [9].

Podkožní podání alemtuzumabu

Podkožní cesta aplikace alemtuzumabu je považována za srovnatelnou s nitrožilní z hlediska účinnosti (pouze s pomalejším nástupem účinku), ale výhodnější vzhledem k výraznému snížení vedlejších účinků spojených s aplikací (třesavky, zimnice, horečky, hypotenze). Ve studii II. fáze s léčbou podkožním alemtuzumabem v 1. linii bylo dosaženo ORR/CR 87/19 %, nemocní byli léčeni po dobu až 18 týdnů [27]. U nemocných s fludarabin-refrakterní CLL léčených podkožním alemtuzumabem bylo v německé studii CLL-2H dosaženo obdobných výsledků jako v registrační Keatingově studii (ORR/CR 34/4 %, medián PFS 7,7 měsíce) [28]. V 1. týdnu podkožní léčby vzniká zpravidla přechodný kožní infiltrát v místě aplikace, který může být poměrně rozsáhlý, při adekvátní léčbě (ledování, lokální antiflogistika, antihistaminika, event. kortikoidy) však zpravidla odezní během několika dnů. Při podkožní aplikaci lze využít následující místa: přední stranu stehna, břicho vlevo nebo vpravo od pupku, zadní část paže. Strany je vhodné střídat, vhodné je i rotovat všech 6 míst. V současné době jsou k dispozici data ukazující, že u podkožního podání alemtuzumabu nebylo přítomno více nežádoucích účinků, pokud nebyla prováděna eskalace a zahajovalo se přímo dávkou 30 mg [29].

Nežádoucí účinky a podpůrná léčba

Hematologická toxicita

Krevní obraz s diferenciálním rozpočtem by měl být sledován minimálně 1krát týdně, u nemocných s těžkými cytopeniemi častěji. Obecně se doporučuje přerušení léčby alemtuzumabem při absolutním počtu neutrofilů (ANC) pod 0,25 × 10⁹/l; i při trombocytopenii kolem 25 × 10⁹/l, nejsou-li krvácivé projevy, je možné v alemtuzumabu pokračovat s event. podporou transfuzemi trombocytárních koncentrátů; při krvácení způsobeném trombocytopenií je nutné léčbu alemtuzumabem přerušit [30]. Použití granulocytárního kolonie stimulujícího faktoru (G-CSF) je vhodné u nemocných s těžkou neutropenií (ANC pod 0,25–0,5 × 10⁹/l) ke zkrácení období neutropenie. Podání erytropoézu stimulujících proteinů je indikováno při vyloučení dalších příčin (hemolýza, deficit železa/vitaminu B12/folátů) a mělo by se řídit mezinárodními doporučeními (EORTC) [31]. Vzhledem k riziku reakce štěpu proti hostiteli spojené s transfuzí by měli nemocní léčení alemtuzumabem dostávat výhradně ozářené transfuzní přípravky [9,30]. Je nutné zdůraznit, že těžká trombocytopenie, neutropenie či anémie způsobená infiltrací dřeně nejsou kontraindikací léčby alemtuzumabem, naopak jeho použití může vzhledem k velmi dobré účinnosti na kostní dřeň vést k významnému zlepšení cytopenií. Obecně platí, že diagnostika a léčba hematologické toxicity by měla být individualizována s ohledem na klinické, laboratorní a další aspekty jednotlivého nemocného.

Při léčbě alemtuzumabem dochází k dlouhodobé a výrazné depleci zdravých B- a T-lymfocytů, a tím ke zvýšení rizika oportunních infekcí, nejčastěji reaktivace cytomegaloviru (CMV), ale také jiných virových infekcí, houbových infekcí a pneumonií způsobených Pneumocystis jiroveci [4,5,7,9,16,28,32]. Z tohoto důvodu je nutné, aby nemocní léčení alemtuzumabem užívali kombinovanou antimikrobiální profylaxi (sulfametoxazol/trimetoprim nejčastěji v dávce 960 mg 1–0–1 3krát týdně a aciklovir 400 mg 1–0–1 nebo ekvivalenty) po dobu léčby a minimálně 2, lépe však 6 měsíců po jejím skončení [9,31]. Dále je doporučována týdenní monitorace CMV viremie, nejlépe pomocí kvantitativní PCR v reálném čase. Při významném vzestupu počtu CMV kopií či při výskytu febrilií s pozitivitou CMV je nutné léčbu alemtuzumabem přerušit a zahájit preemptivní léčbu ganciklovirem, valganciklovirem nebo foscavirem. Při nízké CMV viremii bez klinických příznaků je možné zvážit pokračování v léčbě alemtuzumabem s pečlivými kontrolami CMV viremie [33].

Závěr

Léčba alemtuzumabem je bezpečná a účinná za předpokladu dodržení indikací a kontraindikací. Hlavní indikací zůstává léčba nemocných s CLL refrakterních na fludarabin. Mezi nové možnosti použití alemtuzumabu patří léčba v 1. linii, léčba nemocných s delecí 17p, léčba autoimunitních cytopenií refrakterní na standardní léčbu a léčba nemocných s těžkou cytopenií v důsledku masivní infiltrace kostní dřeně. Vzhledem k rizikům zejména infekčních komplikací je nutné, aby léčba alemtuzumabem byla prováděna zkušeným hematologem v rámci centra intenzivní hematologické péče. 

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZO 000179906 a granty IGA NS9858-4/2008, IGA NS10439-3/2009 a IGA NT11218-6/2010 Ministerstva zdravotnictví České republiky.

doc. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D.

www.fnhk.cz

e-mail: smolej@fnhk.cz 

Doručeno do redakce: 6. 12. 2011   

Schváleno výborem České CLL skupiny České hematologické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně a výborem České hematologické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně