Změny hmotnosti a kompenzace diabetu (HbA_1c) u nemocných s diabetes mellitus 2. typu po přidání exenatidu (Byetta) ke stávající léčbě ve 28 diabetologických ambulancích v ČR –  studie BIBY‑II (sledování 24 měsíců)

Súhrn

Cíl studie BIBY‑II:
Získat zkušenosti s dlouhodobou (24měsíční) léčbou exenatidem (Byetta) u nemocných s diabetes mellitus 2. typu z běžné klinické praxe diabetologických ordinací v ČR.

Typ sledování:
Observační studie náhodně vybrané skupiny ambulantních lékařů z 28 diabetologických ordinací v České republice.

Sledovaný a hodnocený soubor:
Z původního sledovaného souboru 465 nemocných, kteří absolvovali alespoň 3 měsíce léčby Byettou, zůstalo ve 2. prodlouženém sledování po 18 měsících 169 (36,6 %) osob a 24 měsíců nepřerušené léčby Byettou dokončilo 76 nemocných. Základními identifikacemi nemocných byly: rok narození, pohlaví, věk při manifestaci diabetes mellitus (DM), výška, maximální hmotnost pacienta v době před diabetem a při manifestaci DM. Studie sledovala v 3měsíčních intervalech: hmotnost, obvod pasu, glykovaný hemoglobin (HbA_1c) a léčbu DM. V souboru s prodlouženým sledováním je 50,3 % žen a 49,7 % mužů průměrného věku při manifestaci DM2 48,0 let (20– 73 let).

Výsledky:
Průměrná maximální hodnota BMI byla u subpopulace sledované 24 měsíců při zahájené léčbě Byettou 38,44 a po 3, 6, 9, 12 a 24 měsících: 36,79 –  36,22 –  35,91 –  35,57 a 35,58. HbA_1c se z původní hodnoty 7,44 % při zahájení léčby Byettou snížil po 3, 6, 9, 12 a 24 měsících na 6,33 –  5,98 –  5,83 –  5,86 a 5,93 %.

Závěr:
Přidání Byetty k dosud používané léčbě obézních nemocných s diabetes mellitus 2. typu po dobu 24 měsíců vedlo ke zlepšení HbA_1c o 1,51 % a BMI se snížil za 2 roky léčby Byettou o 2,37.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 2. typu –  změna hmotnosti diabetika –  exenatid –  Byetta –  BMI –  HbA_1c

Metoda

Metodiky studie BIBY (Body mas Index a BYetta) byly podrobně popsány v prvním publikovaném článku v časopise Vnitřní lékařství (2013; 3: 165– 171). Zde tedy uvedeme jen stručný přehled.

Sbírání dat

V průběhu let 2010– 2012 spolupracovalo 28 lékařek a lékařů z diabetologických ambulancí celé ČR na observačním sledování účinku exenatidu (Byetty) u nemocných s diabetes mellitus 2. typu (DM2). Chtěli jsme takto získat validní vlastní zkušenosti v ČR s podáváním prvního inkretinového mimetika na našem trhu, které by mohly pomoci ostatním kolegům při výběru vhodných diabetiků k této léčbě.

U každého nemocného, u kterého se ošetřující lékaři rozhodli zahájit léčbu exenatidem (Byetta), současně vyplňovali jednoduché vypracované protokoly. Sbírání dat jsme ukončili k 1. 7. 2012.

Sledované parametry

Protokol obsahoval:

1. identifikační údaje o nemocném: rok narození, pohlaví, věk při manifestaci diabetes mellitus (DM), výšku, maximální hmotnost pacienta v době před onemocněním diabetem a hmotnost při manifestaci DM, a
2. při každé ambulantní kontrole po 3 měsících zaznamenával ošetřující lékař do protokolu změny ve sledovaných údajích (hmotnost, obvod pasu, hodnotu glykovaného hemoglobinu –  HbA_1c a současnou další léčbu –  PAD inzulin) při podávání Byetty.

Soubor nemocných

Soubor nemocných, kteří dokončili první 3 měsíce léčby Byettou, tvořilo 465 nemocných s DM2. Zahájení sledování je u každého nemocného časově individuální během sledovacího období, podle toho, kdy a proč se ošetřující diabetolog rozhodl tuto léčbu nemocnému doporučit, a proto při ukončení studie dokončila 24měsíční sledování jen ta část nemocných, kteří zahájili léčbu Byettou hned v prvních týdnech studie BIBY. Pravidelné kontroly po 3 měsících jsou dané jako nutné podle platného standardního postupu po zahájení léčby inkretinovými mimetiky v ČR. Během sledovaného období léčba probíhala podle běžných doporučení dávkování Byetty, tedy aplikovat injekčně 2– 4 týdny 5 µg denně a podle snášenlivosti exenatidu nemocným zvýšit na 10 µg. Údaje o nemocných vyplňovali lékaři do jednotných protokolů a odesílali ke zpracování, jakmile nemocný dokončil alespoň 3 měsíce podávání exenatidu (Byetty).

Statistické zpracování

Pro testování změn BMI, HbA_1c a obvodu pasu byly použity párové t‑testy. Pro testování relativních změn BMI, HbA_1c a obvodu pasu párové t‑testy na logaritmické stupnici, pro opakovaná měření na pacientech byly sestavovány lineární modely s náhodnými efekty nemocných.

Výsledky

Výsledky nemocných ve studii BIBY‑II jsou druhým dílem našeho rozsáhlého multicentrického sledování a přímo navazují na studii BIBY- I, jejíž závěry byly publikovány v předchozím čísle časopisu Vnitřní lékařství. První výsledky se týkaly 12měsíčního sledování souboru 465 nemocných s diabetem 2. typu, kteří ke své stávající antidiabetické léčbě dostávali exenatid (Byettu) 2krát denně minimálně po dobu 3 měsíců a nepřerušené sledování 12 měsíců dokončilo v době ukončení celého projektu BIBY 347 osob (74,6 % z celého souboru).

Protože 18 měsíců sledování dokončilo 169 (36,6 %) nemocných a 24 měsíců 76 nemocných, rozhodli jsme se i tyto výsledky statisticky zpracovat a předložit naše zkušenosti s dlouhodobou léčbou exenatidem čtenářům, protože v porovnání s ně­kte­rými zahraničními publikacemi s obdobnou tématikou jsou oba výše uvedené soubory dostatečně početné.

Soubor 76 nemocných je tedy podskupinou nemocných léčených Byettou od zahájení našeho sledování. V době, kdy jsme naše šetření ukončili, bylo těchto 76 nemocných již bez přerušení léčeno 2 roky Byettou.

Obdobně jako u první publikace studie BIBY, i v tomto článku jsme chtěli nejprve v úvodu shrnout zahraniční výsledky z podobných (srovnatelných) sledování a porovnat s našimi českými zkušenostmi. Ale v databázích PubMed, Docguide, Medline a dalších jsme publikace o zkušenostech z observačních studií s 2letým sledováním nemocných léčených Byettou nenašli. Můžeme uvést jen výsledky amerických autorů, které ale nemohou být porovnávány s naší studií BIBY, protože se týkaly pouze srovnání léčebné kombinace inzulinového analoga glargin a exenatidu. Šlo o retrospektivní přehled nemocných s HbA_1c > 7,0 %, kteří byli rozděleni do 2 skupin: nemocní s léčbou glarginem a přidáním exenatidu (n = 121) a nemocní s léčbou exenatidem a později přidaným glarginem (n = 44). U obou skupin došlo k signifikantnímu snížení HbA_1c již v prvních 6 měsících léčby a toto zlepšení kompenzace diabetu přetrvávalo celé 2 roky. U skupiny původně léčených glarginem se hmotnost po přidání exenatidu významně snížila, zatímco u skupiny nemocných léčených exenatidem a později přidaným glarginem zůstala celou dobu hmotnost bez signifikantní změny (s tendencí mírného zvýšení BMI) [3].

Další observační studie z USA s názvem ExOS (Exenatide bid Observational Study) byla publikovaná v březnu roku 2011 s uvedením, že jde o 24měsíční sledování 531 obézních nemocných s DM2. Deklarovaným primárním cílem bylo dosažení lepší kompenzace DM (HbA_1c ≤ 7,0 %) u původně neuspokojivě léčených nemocných na inzulinu. V prosinci roku 2011 byly publikovány první výsledky tohoto sledování z let 2007– 2009, ale šlo o výsledky sledování pouze prvních 12 měsíců u 452 nemocných. Po 2 letech ještě nebyly žádné další výsledky zveřejněny. Ale opět, šlo pouze o sledování vybrané skupiny nemocných léčených inzulinem [1,2].

Soubor

Nejprve připomenutí: po 12 měsících stále pokračovalo nepřerušeně v léčbě exenatidem 2krát denně 289 nemocných (62,2 % původního souboru) a výsledky po 24 měsících nepřerušeného podávání exenatidu máme k dispozici u 76 nemocných (35 žen a 41 mužů). Pro úplnost ještě předkládáme i výsledky u subpopulace, která měla v době ukončení projektu BIBY nepřerušeně léčbu Byettou 18 měsíců.

Výsledky po 18měsíčním sledování

BMI –  v subpopulaci 88 nemocných léčených Byettou 18 měsíců se postupně snižovala hmotnost v každém 3měsíčním intervalu a celkové snížení BMI od zahájení léčby Byettou do 18. měsíce nepřerušené léčby u žen je následovné: z BMI 39,89 (± 7,27) na 37,39 (± 6,92), a u mužů: z 37,85 (± 5,61) na 35,56 (± 5,51). Pokud se znovu podíváme na průměrné změny hmotnosti a BMI mezi jednotlivými 3měsíčními kontrolami, pak v intervalech zahájení léčby až 3 měsíce, 3– 6 a 6– 9 měsíců bylo snížení BMI vždy statisticky vysoce významné. V dalších 3měsíčních intervalech sice docházelo ještě k dalšímu snižování hmotnosti, ale rozdíly již statisticky signifikantní nebyly. Tab. 1 je podrobnějším přehledem průměrných hodnot BMI i HbA_1c u subpopulace sledované nejméně 18 měsíců.

HbA_1c –  (hodnoty HbA_1c jsou udávané v původních jednotkách, které platily v době našeho sledování, tj. v  %. Přepočet na stávající hodnoty udávané v mmol/ mol je: % × 10). Průměrná změna HbA_1c mezi kontrolami celého souboru: zahájení léčby Byettou až 6. měsícem sledování byla – 1,164 %; mezi počátkem léčby Byettou a 12. měsícem léčby – 1,367 % a mezi počátkem léčby Byettou a 18. měsícem – 1,546 %.

Obvod pasu –  průměrné hodnoty obvodu pasu od doby při zahájení léčby Byettou až v 18. měsíci sledování (kontroly po 3 měsících) ukazuje tab. 2.

Výsledky po 24měsíčním sledování

BMI –  základní údaje o podsouboru sledovaném 24 měsíců jsou v tab. 3 a 4. Uvádí průměrné hodnoty BMI těchto nemocných podle délky sledování v době statistického zpracování. Nás také zajímalo, kolik nemocných skutečně snižuje svoji hmotnost při léčbě exenatidem a jaká část nemocných zůstává na stejné hmotnosti či dokonce svou hmotnost zvyšuje. Graf 1 porovnává procentuální zastoupení sledovaných osob v nejnižší a nejvyšší námi zvolené kategorii podle BMI. Procenta nemocných podle změny BMI mezi půlročními kontrolami uvádí tab. 5.

HbA_1c –  obdobně jako jsme statisticky zpracovali vývoj a změny hmotnosti i BMI, jsme se věnovali také glykovanému hemoglobinu a jeho změnám. Ze zajímavých zjištění (pro očekávání v běžné praxi) zdůrazňujeme: nemocných se vstupní hodnotou HbA_1c < 5,5 % bylo v našem souboru 6,2 % a po 24 měsících léčby Byettou dosáhlo na tuto hranici HbA_1c již 39,5 % souboru. A opačně –  neuspo­kojivou kompenzaci diabetu vyjádřenou HbA_1c ≥ 8,5 % mělo při zahájení léčby exenatidem 20,2 % sledovaných a z podskupiny s ukončeným sledováním po 24 měsících bylo pouze 6,6 % nemocných s takto neuspokojivou kompenzací. Po půl roce léčby Byettou bylo ve skupině snižující HbA_1c o > 1,1 % celkem 49,1 % souboru a stejné zlepšení po 24 měsících léčby jsme zaznamenali u 55,3 % sledovaných. Graf 2 ukazuje průměrné změny HbA_1c mezi jednotlivými 3měsíčními kontrolami.

Poznámka k podsouboru 76 nemocných léčených exenatidem 24 měsíců: je nutné zdůraznit, že tento podsoubor není zcela reprezentativní částí celého našeho souboru studie BIBY –  má nižší procento žen a vyšší procento nemocných léčených inzulinem (48,6 % ženy a 43,4 % muži). Podsoubor se skládá jednak z nemocných, u kterých byla zahájena léčba exenatidem ošetřujícími lékaři nejdříve, a proto měli nemocní v době ukončení studie nejdelší dobu sledování, ale také jde o nemocné, kteří nepřerušili v průběhu 24 měsíců léčbu pro její neúčinnost (nebo pro finanční náročnost). Díváme se tedy na výsledky nemocných, o kterých víme, že na léčbě Byettou spíše prospívali, a proto zůstávali s touto léčbou celých 24 měsíců.

Diskuze

Diskuzi nad výsledky naší observační studie bychom rádi zahájili nedávno publikovanými závěry v časopise, který má k naší problematice pravděpodobně nejblíže –  Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesitas. Autoři v čele s L. Macconellem provedli metaanalýzu 19 kompletních, randomizovaných, kontrolovaných studií s cílem zjistit bezpečnostní profil léčby exenatidem 2krát denně a porovnat tento profil s placebem nebo inzulinem jako komparátory u nemocných s DM2. Hodnocena byla data 5 594 nemocných sledovaných při podávání exenatidu 12– 52 týdnů. Celkově tato analýza reprezentovala 1 500 pacientských roků s expozicí exenatidem. Výsledky potvrdily, že exenatid je všeobecně bezpečnou a dobře tolerovanou léčbou u nemocných s DM2. Incidence závažných příhod byla obdobná u skupin léčených exenatidem, inzulinem nebo placebem. Jediným rozdílem mezi léčenými skupinami byly vedlejší nepříjemné účinky ze strany gastrointestinálního traktu (nauzea, zvracení) [4].

Mnoho léčebných prostředků bylo vyvinuto pro terapii obezity a mnoho z nich selhalo ve své účinnosti nebo jejich podávání bylo provázeno závažnými vedlejšími účinky. Jako příklad uvádíme prostředky stimulující energetický výdej: hormony štítné žlázy, sympatoadrenergické léky, sibutramin. Jediné antiobezitikum na mezinárodním trhu je nyní orlistat (ani tento lék ale nemá uspokojivou snášenlivost). V diabetologii je dnes aktuálním tématem léčba hyperglykemie, která současně nezvyšuje hmotnost! Podávání sulfonylureových perorálních antidiabetik (PAD) a inzulinová léčba často hmotnost u nemocných s DM2 zvyšují. Lék první volby –  metformin –  má neutrální až mírně snižující vliv na hmotnost a glitazony spíše zvyšují hmotnost (zadržování vody v těle). Proto je celosvětově velmi vítanou nová léčba nazývaná inkretinová léčba. Skupina perorálně podávaných inhibitorů DPP- 4 (dipeptidylpeptidáz) má neutrální nebo mírně hmotnost snižující vliv, ale agonisté receptorů GLP‑1 (glukagon‑like peptidu) hmotnost nemocných snižují významně. GLP‑1 je gastrointestinální hormon produkovaný především v post­prandiální fázi, který stimuluje inzulinovou sekreci a potlačuje uvolňování glukagonu v závislosti na dávce. Díky těmto svým vlastnostem snižuje hyperglykemii bez rizika hypoglykemií a snižuje hmotnost (snížením příjmu jídla cestou přímého centrálního –  hypotalamického účinku a částečně také zpomalením vyprazdňování žaludku –  cestou ovlivnění autonomního nervového systému). Ke snižování hmotnosti jistě přispívají i vedlejší průvodní účinky inkretinových mimetik v počátku léčby –  nauzea i zvracení.

V roce 2012 byla dále publikována extenzivní metaanalýza všech dostupných výsledků z databází Medline, Cochrane database a Embase search, která se věnovala výsledkům všech randomizovaných studií s dostupnými agonisty GLP‑1 receptoru (GLP‑1RA): „exenatid“, „liraglutid“, „albiglutid“, „semaglutid“ a „lixisenatid“. V porovnání s placebem bylo potvrzeno snížení BMI za 6 měsíců léčby v průměru o – 1,0 (– 1,3; – 0,6) kg/ m², což představuje kolem 3 % snížení hmotnosti za půl roku. Tento výsledek se z klinického pohledu zdá být jen mírný, ale autoři poukazují na to, že výsledky mohou být ovlivněny mnoha faktory, jako jsou neadekvátní dávky léku, odlišná vstupní kritéria, vliv GLP‑1RA na redukci glykosurie a různá nefarmakologická intervence s cílem ovlivnit hmotnost [5].

Vraťme se ale k výsledkům naší studie BIBY. Zajímavé je zjištění, jak se vývoj průměrných změn BMI při pravidelných kontrolách liší mezi ženami a muži –  v prvním 3měsíčním období od zahájení léčby Byettou bylo zaznamenáno významně větší snížení BMI u žen ve srovnání s muži (– 1,35 vs – 0,96) a stejně tomu bylo i ve druhém 3měsíčním sledování. V rozmezí 6– 12 měsíců léčby se BMI snížil u žen o – 0,517 a u mužů o – 0,33. Ve druhém roce sledování došlo u tohoto souboru léčených exenatidem ke snížení BMI o – 0,66 u žen a pouze o – 0,24 u mužů. Pro tyto rozdíly zatím nemáme vlastní interpretaci, nabízí se možné vysvětlení s otazníkem: vnímají v počátku léčby ženy nevolnosti a dyspepsie silněji a proto snižují více příjem jídla?, dodržují dietní režim ženy přísněji i při dlouhodobém sledování než muži?

Porovnali jsme si proto výsledky změn HbA_1c u mužů a žen a došli jsme k obráceným závěrům: zatímco v prvních 3 měsících po zahájení léčby Byet­tou se u mužů snížil HbA_1c o 2,012 %, u žen bylo toto snížení významně menší (0,892 %). Ale již v dalších 3 měsících (3.– 6. měsíc léčby) se u žen snížila průměrná hodnota o 0,158 %, u mužů to bylo 0,224 %. V podsouboru sledovaném nejméně 18 měsíců došlo mezi 18. a 21. měsícem k dalšímu (i když malému) snížení (0,048 %) u mužů, ale u žen se již hodnoty HbA_1c zvýšily (0,091 %) a po dalších 3 měsících (21. až 24. měsíc) došlo ke zvýšení HbA_1c u obou pohlaví (muži 0,05 % a ženy 0,136 %). Výše uvedené výsledky korespondují s dalším šetřením –  procento nemocných z našeho souboru, kteří zvyšovali svůj původní BMI, bylo v období sledování 0– 6 měsíců 6,8 % a mezi 0– 24 měsíců 6,6 %. U glykovaného hemoglobinu jsou tato procenta poněkud odlišná: v prvních 6 měsících 8,1 % sledovaných nemocných zvýšilo hodnotu HbA_1c (proti vstupní) a po ukončeném sledovaném období (0– 24 měsíců) bylo se zvýšením HbA_1c 10,5 % našeho souboru.

Co nás (a možná bude i vás) lehce zneklidňuje, je zjištění autorů z univerzity v New Yorku, kteří sledovali soubor 141 nemocných z běžné klinické praxe s průměrnou dobou trvání léčby exenatidem 1,4 roku a odhalili, že všechny snížené sledované parametry (BMI, HbA_1c CRP) se u nemocných vrátily k původním hodnotám před léčbou Byettou do 6 měsíců po ukončení inkretinové léčby [6].

Závěr

Na základě našich výsledků můžeme konstatovat, že pro všechny 3 sledované parametry (BMI, HbA_1c a obvod pasu) byl pokles hodnot nejvýraznější v prvních 3 měsících léčby exenatidem (Byettou). Statisticky signifikantní pokles BMI trval po celých 12 měsíců podávání Byetty. Mezi 12.– 24. měsícem již nedocházelo k poklesům signifikantním, BMI spíše zůstával na nejnižších dosažených hodnotách.

Hodnocení změn HbA_1c ukázalo, že statisticky signifikantně se snižoval HbA_1c pouze v prvních 6 měsících sledování (výrazněji v prvních 3 měsících) a více u mužů. Po 6 měsících léčby již nejsou ani u mužů ani u žen změny statisticky významné. U žen se objevuje nesignifikantní nárůst hodnoty HbA_1c po 15 měsících léčby. Odhad korelačního koeficientu mezi změnami HbA_1c a změnami BMI potvrzuje, že změny HbA_1c korelují více se změnami obvodu pasu než se změnami BMI.

Obvod pasu u nemocných, kteří jej měli měřený, v průměru také klesal statisticky významně nejvíce v prvních 3 měsících léčby. Po 9 měsících léčby již nebyly změny signifikantní. Celkový průměrný pokles obvodu pasu za první půlrok léčby Byettou byl větší u žen (4,3 cm) než u mužů (3,6 cm). Po 1 roce je již snížení pasu větší u mužů a ve 2 roce sledování jsme nezaznamenali významnější změny.

Vypracované lineární modely pro sledovanou populaci během 24 měsíců za použití všech dostupných dat u těchto nemocných nám poskytují následující závěry, které se významně neodlišují od závěrů po 12měsíčním sledování:

1. Po zahájení léčby Byettou se BMI měnil lineárně s logaritmem času a tato změna závisela na
   a) změně (obvykle poklesu) BMI od hodnoty před DM2 k manifestaci DM2,
   b) změně (obvykle nárůstu) BMI od manifestace DM2 k zahájení léčby Byettou,
   c) na pohlaví nemocného.
   Snížení BMI při podávání Byetty bylo u nemocných s DM2 tím větší,
   a) čím větší byl pokles BMI od hodnoty před manifestací diabetu,
   b) čím větší byl nárůst BMI od manifestace DM k zahájení léčby Byettou a
   c) pokud šlo o ženu.
2. Po zahájení léčby Byettou se HbA_1c měnil lineárně s logaritmem času a tato změna závisela na
   a) hodnotě HbA_1c při zahájení léčby Byettou,
   b) tom, zda byl nemocný v době zahájení studie BIBY léčen i inzulinem.
   Snížení hodnot HbA_1c je
   a) signifikantně vyšší u nemocných, kteří měli vyšší HbA_1c při zahájení léčby Byettou,
   b) signifikantně nižší u nemocných, kteří byli v době zahájení léčby Byet­tou současně léčeni inzulinem.
3. Také obvod pasu se mění lineárně přibližně s logaritmem času na Byettě a tato změna závisela na tom, zda nemocný užíval sulfonylureové (SU) deriváty a jak dlouho trvalo období od diagnózy DM2 do zahájení léčby Byettou.

Snížení obvodu pasu je signifikantně nižší u nemocných léčených SU deriváty a naopak je pokles vyšší u nemocných s delší dobou trvání DM2 před léčbou exenatidem. Zajímavé je, že léčba SU deriváty neměla signifikantní vliv na změny BMI, a naopak pohlaví, které ovlivňovalo vývoj BMI, nemělo vliv na vývoj obvodu pasu.

Pokud bychom měli na základě našich výsledků charakterizovat nejvhodnějšího nemocného s DM2, který bude z dlouhodobé léčby exenatidem pravděpodobně nejvíce profitovat, pak si dovolujeme navrhnout:

• mladší jedinec, spíše více obézní, s kratší dobou trvání DM2 (1– 5 let),
• který přibral na hmotnosti při své antidiabetické léčbě v poslední době.

prof. MU Dr. Jindřiška Perušičová, DrSc.

www.fnmotol.cz

e‑mail: jindra.perusicova@seznam.cz

Doručeno do redakce: 4. 9. 2012

Přijato po recenzi: 17. 1. 2013