Moderní trendy v inzulinoterapii

Súhrn

Pacienti s diabetem mellitus 2. typu mají dvojnásobně zvýšené riziko vývoje kardiovaskulárních onemocnění než pacienti bez diabetu a až 2/ 3 pacientů s diabetes mellitus 2. typu mohou zemřít na srdeční příhodu nebo cévní mozkovou příhodu, pokud se nepodaří ovlivnit riziko postupy, které zahrnují snížení krevního tlaku, hladiny cholesterolu, glykemie a zanechání kouření. Doporučení ADA/ EASD pro léčbu diabetu mellitu 2. typu zdůrazňují, že léčba má být vedena tak, aby se snížilo riziko kardiovaskulárních komplikací a nežádoucích účinků, především hypoglykemických příhod. Řada klinických studií, např. DCCT‑ EDIC, UKPDS, prokázala význam intenzivní terapie inzulinem pro dosažení normoglykemie, poklesu rizika mikroangiopatických komplikací a kardiovaskulárního rizika. Studie ORIGIN s inzulinem glargin dokumentovala bezpečnost terapie dlouhodobým inzulinovým analogem a také redukci vzniku nového diabetu z prediabetických stadií. Inzulinoterapie se vzhledem k řadě pozitivních výsledků studií s inzulinovými analogy v algoritmu terapie posunula do druhé linie, hned za terapii metforminem a změnou životního stylu.

Klíčová slova:
inzulinová analoga –  diabetes mellitus 2. typu –  hypoglykemie –  kardiovaskulární onemocnění

Úvod

Současné postupy v léčbě diabetu mellitu 2. typu jsou ovlivněny výsledky velkých klinických studií a novými léky, ke kterým patří inkretiny a inhibitory SGLT‑ 2. Inzulinoterapie získala nové místo v systému léčby, posunula se do časnějších stadií vývoje diabetu. Studie posuzují nejen efektivitu antidiabetické terapie, ale také bezpečnost pro pacienta. Krátkodobé efekty léčby jsou posuzovány poklesem hodnoty HbA_1c v 1– 2ročních studiích a rizikem vzniku hypoglykemických příhod. Dlouhodobé výsledky se soustřeďují na pokles kardiovaskulárního rizika, výskyt chronických diabetických komplikací a také na karcinogenní riziko. Mohou tak podstatně ovlivnit další použití antidiabetika v algoritmuterapie [1].

Studie zaměřené na intenzivní terapii u diabetiků 2. typu

UKPDS studie (the United Kingdom Prospective Diabetes Study) randomizovala 4 000 diabetiků 2. typu a srovnávala intenzivní léčbu sulfonylureou, metforminem a inzulinem s konvečními dietními postupy. Rozdíl v hodnotě HbA_1c mezi intenzivně a konvenčně léčenou skupinou byl 0,9 % (7 % oproti 7,9 %). V intenzivně léčené skupině bylo riziko komplikací spojených s diabetem o 12 % nižší, o 10 % nižší úmrtí spojené s diabetem a o 6 % nižší pro všechny příčiny mortality. O 25 % došlo ke snížení mikrovaskulárních komplikací včetně nutnosti provádět retinální fotokoagulaci, makrovaskulární komplikace v aktivní části studie nebyly ovlivněny. V následném sledování se však došlo v původně intenzivně léčené skupině ke statisticky signifikantnímu snížení rizika infarktu myokardu (p = 0,014) a také snížení rizika mortality (HR = 0,87; p = 0,006). A to přesto, že došlo k vyrovnání hodnot HbA_1c v obou skupinách. Nálezy jsou přisuzovány tzv. metabolické paměti v intenzivně léčené skupině od počátku vzniku onemocnění. Dále 730 diabetiků 2. typu ze studie UKPDS bylo randomizováno k terapii metforminem nebo jen dietou. V metforminové skupině došlo k 30% redukci komplikací spojených s diabetem a 42% redukci celkové mortality [2,3].

Studie ACCORD (the Action to Control Vascular Risk in Diabetes Study Group) sledovala 10 251 pacientů průměrného věku 62,2 roku s hodHbA_1c 8,1 %, kteří byli léčeni intenzivní terapií s cílem dosáhnout HbA_1c pod 6 % a standardní terapií s cílem HbA_1c 7– 7,9 %. Během 3,5letého sledování zemřelo 257 pacientů v intenzivně léčené skupině oproti 203 ve standardně léčené (p = 0,04). V intenzivně léčené skupině byly hmotnostní přírůstky více než 10 kg a častější hypoglykemie vyžadující pomoc druhé osoby (p < 0,001). Vzhledem ke zvýšené mortalitě byla studie předčasně ukončena. Zvýšení mortality bylo přisuzováno nárůstu závažných hypoglykemických příhod [4].

Ve studii ADVANCE bylo 11 140 pacientů s diabetem mellitem 2. typu randomizováno do standardní anebo intenzivně léčené skupiny, kde byl podáván gliklazid společně s dalšími antidiabetiky s cílem získat HbA_1c ≤ 6,5 %. Během 5 let došlo ke snížení mikrovaskulárních komplikací (9,4 % oproti 10,9 %, p = 0,01), a to redukci incidence nefropatie (4,1 % oproti 5,2 %, p = 0,006) s nesignifikantním ovlivněním retinopatie (p = 0,05), ovlivnění větších makrovaskulárních příhod, úmrtí na kardiovaskulární příčiny, úmrtí ze všech příčin bylo rovněž statisticky nesignifikantní. Výskyt závažných hypoglykemických příhod byl větší v intenzivně léčené skupině (2,7 % oproti 1,5 %, p < 0,001) i když absolutní riziko nebylo závažné [5].

Ve studii VADT (the Veterans Administration Diabetes Trial) 1 791 diabetiků 2. typu bylo léčeno intenzivně a standardně a v intenzivně léčené skupině se podařilo dosáhnout HbA_1c 6,9 % oproti 8,4 % ve druhé skupině. Neprokázal se signifikantní rozdíl v prvním výskytu kardiovaskulární příhody ani mikrovaskulárních komplikací. V intenzivně léčené skupině byl výskyt vedlejších účinků, hlavně hypoglykemických příhod, 24,1 % oproti 17,6 % ve standardně léčené [6].

Inzulinová analoga v léčbě diabetu mellitu 2. typu

Deficit inzulinové sekrece spojený s defektem účinku inzulinu a hyperglukagonemií vede u diabetiků 2. typu k excesivnímu uvolnění hepatické glukózy a snížení periferní absorpce glukózy. Následná hyperglykemie a zvýšení volných mastných kyselin způsobuje ztrátu funkce b buněk a zvyšuje apoptózu. V ně­kte­rých studiích se prokázalo [7], že již ve stadiu porušené glukózové tolerance je ztraceno až 40 % b buněk. V retrospektivní analýze [8] výsledků časné inzulinoterapie u nově dia­gnostikovaných diabetiků 2. typu bylo dokumentováno, že iniciální inzulinová terapie zabezpečí lepší dlouhotrvající remisi než primární zahájení perorální antidiabetické léčby, zřejmě zlepšením funkce b buněk.

Doporučení pro léčbu diabetu mellitu 2. typu dle ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association of the Study of Diabetes) [9] zdůraznilo péči orientovanou na pacienta, s minimalizací nežádoucích účinků, především hypoglykemií a snížením kardiovaskulárního rizika. V algoritmu terapie se inzulin přesunul do druhé linie léčby za terapii metforminem. Inzulin je používán v této časné úrovni jako bazální inzulin a s výhodou jsou používána dlouhodobě působící bazální analoga, které se kombinují s perorálními antidiabetiky.

Celá řada studií treat‑ to‑ target se zabývala kombinací perorálních antidiabetik s bazálním inzulinovým analogem glarginem titrovaným dle glykemie nalačno. Ve sdružené analýze [10] 2 171 pacientů z 11 studií tohoto typu nejmenší počet symptomatických hypoglykemií s hodnotami pod 2,8 mmol/ l byl ve skupině, kde byl glargin kombinován jen s metforminem –  0,67 příhod/ pacienta/ rok oproti 1,05 příhod/ pacienta/ rok při kombinaci se sulfonylureou a 1,56 hypoglykemií/ pacienta/ rok při kombinaci sulfonylurea/ glargin/ metformin (p = 0,0576). Ve sdružené analýze [11] dat 607 pacientů s diabetes mellitus 2. typu ze 17 treat‑ to‑ target, kde byl in-zulin glargin podáván jen s metformi-nem, byl prokázán konzistentně nízký výskyt hypoglykemických příhod při dosažení požadovaných cílů kompenzace –  méně než 1 hypoglykemie/  /pacienta/ rok.

Časnou terapií inzulinem se zabývala studie ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine INtervention) [12]. Cílem multicentrické mezinárodní studie, ve které bylo randomizováno 12 500 pacientů, bylo stanovit, zda substituční inzulinová léčba glarginem vedená k cílové hodnotě glykemie nalačno 5,3 mmol/ l může snížit kardiovaskulární morbiditu a/ nebo mortalitu u jedinců s vysokým kardiovaskulárním rizikem s poruchou glukózové tolerance, zvýšenou glykemií nalačno nebo nově zjištěným diabetem mellitem 2. typu. Ve studii se podařilo terapií inzulinem glargin dosáhnout požadovanou glykemii nalačno, hodnotu HbA_1c pod 6,5 % již během 1. roku a udržet po celou dobu 6,2 roku. Ve studii tedy bylo až 3násobné zvýšení pravděpodobnosti dosažení a udržení hodnoty HbA_1c. Výskyt závažných hypoglykemií byl ≤ 1 na 100 osobo-roků, 43 % pacientů nezaznamenalo žádnou hypoglykemii přes dosažení normoglykemie. Incidence kardiovaskulárních příhod (nefatální infarkty myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo kardiovaskulární úmrtí) a celková mortalita  při terapii glarginem zůstala signifikantně neovlivněna. Nebyl zjištěn ani statistický důkaz o interakci mezi účinky inzulinu glargin a ω‑ 3- mastných kyselin pro jakýkoli primární či sekundární end--point (p > 0,14). Nedošlo k ovlivnění výskytu mikrovaskulárních komplikací, ani onkologických onemocnění. Pacienti s prediabetem léčení inzulinem glargin měli o 28 % menší pravděpodobnost vzniku nového diabetu (25 % vs 31 %; OR 0,72; 95% CI 0,58– 0,91; p = 0,006). Substudií studie ORIGIN byla studie GRACE [13], ve které bylo zařazeno 1 184 pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a/ nebo kardiovaskulárními rizikovými faktory plus zvýšená glykemie nalačno, porušená glukózová tolerance nebo nově vzniklý diabetes mellitus 2. typu. Pacienti měli buď inzulin glargin, nebo standardní péči a dvojitě slepou terapii s 1g kapslemi ω‑ 3- mastných kyselin (n‑ 3FA) s možnými efekty na aterosklerózu. Primárním výstupem bylo sledování změny v maximální intimomediální tloušťce a. carotis communis, bifurkace a a. carotis interna, sekundárním výstupem byla změna v maximální intimomediální tloušťce společné karotidy a společně karotidy plus bifurkace. Terapie inzulinem glargin v intenzivně léčené skupině oproti standardní léčbě vedla k nesignifikantní změně v primárním výstupu (rozdíl 0,0030 ± 0,0021 mm/ rok, p = 0,145) a k signifikantní redukci v sekundárním výstupu (rozdíly 0,0033 ± 0,0017 mm/ rok, p = 0,049 a 0,0045 ± 0,0021 mm/ rok, p = 0,032). V terapii n‑ 3FA nebyl signifikantní rozdíl mezi léčbou a placebem. Autoři uzavřeli, že inzulin glargin titrovaný k normoglykemii u pacientů s KV onemocněním a/ nebo KV rizikovými faktory a dysglykemií redukoval progresi intimomediální tloušťky karotid. Na studii ORIGIN navazuje následné sledování studie ORIGINALE (ORIGIN And Legacy Effects), která má potenciál během 2 roků zjistit efekt původní aktivní intervence glarginem na úmrtí z KV příčin, incidenci nefatálních infarktů myokardu, cévních mozkových příhod plus revaskularizačních výkonů, hospitalizací pro srdeční selhání a výskyt mikrovaskulárních komplikací. Výsledky studie budou k dispozici v roce 2014 (tab. 1) [14].

Novým dlouhodobě působícím inzulinovým analogem je inzulin degludec. Degludec má stabilní profil účinku a ultradlouhodobý efekt trvání přes 42 hod. Po subkutánní injekci tvoří solubilní multi‑hexamery. V 52týdenní studii [15] byl porovnáván degludec a glargin u 1 030 diabetiků 2. typu ne­uspokojivě kompenzovaných perorálními antidiabetiky. V hodnotě HbA_1c nebyl signifikantní rozdíl, glykemie nalačno byla signifikantně nižší s degludecem (p = 0,005) a rovněž počet nočních hypoglykemií byl nižší při terapii degludecem o 36 % (p = 0,04). Vzhledem k dlouhodobému účinku inzulinu byla publikována studie, která se zabývala dávkováním degludecu 3krát týdně (pondělí, středa, pátek) ve srovnání s glarginem 1krát denně u 927 diabetiků 2. typu ve 26týdenním sledování. Porovnání z hlediska riziko/ přínos hlavně z hlediska hypoglykemických příhod nepodpořilo dávkovací schéma 3krát týdně [16]. Inzulin má připravovány studie se zaměřením na kardiovaskulární riziko.

Při zhoršení kompenzace pacienta léčeného inkretiny je možná i kombinace GLP‑1 analog s inzulinem, opět s dlouhodobě působícím analogem. Ve studii [17] postupná intenzifikace léčby metformin plus liraglutid plus detemir vedla u 52 % pacientů k dosažení HbA_1c < 7 % při zachování původního hmotnostního úbytku z úvodu léčby GLP‑1 analogem. Také ve studii GetGoal Duo 1 [18] kombinující lixisenatid a inzulin glargin se snížila postprandiální glykemie o 3,16 mmol/ l a HbA_1c klesl na 6,96 %.

Terapii dlouhodobě působícím analogem při další progresi diabetu a nedosažení požadovaných cílů kompenzace je možné postupně intenzifikovat přidáváním krátkodobě působících analog k hlavním jídlům s ponecháním terapie metforminem a/nebo  s inhibitory DPP‑ 4 (dipeptidylpeptidázy‑ 4). Alternativou k těmto inzulinovým režimům bazál/ bolus je využití premixů (směsných inzulinů) s analogy o různém obsahu krátkodobě působícího analoga. V 48týdenní studii PARADIGM [19] u 426 diabetiků 2. typu neuspokojivě kompenzovaných perorálními antidiabetiky byl podáván inzulin lispro mix 25 1krát denně oproti inzulinu glargin. Dle kompenzace dávka lispro mix 25 byla postupně intenzifikována až na 3 denní dávky a léčba glarginem byla intenzifikována přidáváním lispra k hlavním jídlům. V obou skupinách bylo dosaženo podobné hodnoty HbA_1c, postprandiálních glykemií, hypoglykemických příhod i hmotnosti. Mezi skupinami nebyl statisticky signifikantní rozdíl.

Závěr

Diabetes mellitus 2. typu je chronické progresivní onemocnění spojené s vysokou kardiovaskulární morbiditou a mortalitou. Léčba vyžaduje postupnou kombinaci antidiabetik. V algoritmu se inzulinoterapie posunula do časnějších stadií. Cílem je nejen dosažení požadované kontroly glykemie, ale i šetření funkce β buněk, minimalizace nežádoucích účinků, zvláště hypoglykemií a snížení kardiovaskulárního rizika.

MU Dr. Alena Adamíková, Ph.D.

www.kntb.cz

e‑mail: adamikova@bnzlin.cz

Doručeno do redakce: 30. 4. 2013