Změny kostního metabolizmu u diabetiků

Súhrn

Zásah porušené regulace metabolizmu glukózy do metabolizmu kostní tkáně je mnohostranný a velmi komplikovaný. Ve většině případů nacházíme u diabetiků zvýšené riziko zlomenin. Důvody, které k tomuto stavu vedou, jsou mnohočetné. U diabetiků nebývá hlavní příčinou pokles kostní minerální hustoty, spíše jde o snížení kvality kostní tkáně a změnu její struktury. Významnou roli hraje nepochybně inzulin a inzulinová rezistence, uplatňuje se ale i zvýšená glykace proteinů, včetně zvýšené glykace kolagenu v kostech, změna produkce a hladiny sklerostinu, zásah do diferenciace pluripotentních kmenových buněk a zvrat jejich diferenciace směrem k adipocytům a mnohé další faktory. Nemalý podíl na zvýšeném riziku fraktur mohou mít i některá antidiabetika, především perorální. Vzhledem ke stoupající incidenci obou chorob, diabetu i osteoporózy, bude nezbytné podrobněji zkoumat i jejich vzájemné vazby a ovlivnění.

Klíčová slova:
antidiabetika – diabetes mellitus – inzulinová rezistence – metabolizmus kostí – osteoporóza

Úvod

Jak diabetes mellitus, tak osteoporóza patří k tzv. civilizačním chorobám. Obě jsou považovány za jedny z nejčastějších – diabetes postihuje až 10 % populace, osteoporóza 7–8 % populace a incidence (a následně i prevalence) obou chorob výrazně narůstá. Obě mají vazbu na věk: osteoporóza je považována za typickou chorobu staršího věku, diabetes mellitus 2. typu (DM2T) má zřetelnou věkovou vazbu. Zdá se logické, že obě choroby musí poměrně často postihovat tytéž osoby – už jen ze statistických důvodů.

Častější společný výskyt ale není pouze koincidencí či dokonce náhodnou koincidencí. Metabolické procesy mají velmi složité vazby a nejinak je tomu i s postižením metabolizmu kostní tkáně u diabetiků. Diabetes poškozuje mnohé orgány a tkáně, typické jsou makroangiopatie, mikroangiopatie, následná ateroskleróza, retinopatie, nefropatie a neuropatie. Většina studií, které sledovaly vazbu mezi diabetem a poruchami metabolizmu kostní tkáně, však dospěly k překvapivým zjištěním: většina diabetiků, ať již s DM1T či s DM2T, má normální kostní minerální hustotu, chybí tedy základní diagnostický ukazatel, který definuje osteopenii či osteoporózu. V rozporu s normální kostní minerální hustotou (bone mineral density – BMD) však mají diabetici, zvláště pak nemocní s DM2T, vyšší výskyt fraktur, které svým charakterem odpovídají osteoporotickým zlomeninám. Jde obvykle o fraktury proximálního femoru nebo kompresivní fraktury obratlů. To, že vazba mezi BMD a výskytem osteoporotických fraktur není příliš těsná, je známé už dlouho a nejen u diabetiků – většina tzv. osteoporotických zlomenin se objevuje u osob s osteopenií, tedy před poklesem BMD do definičního pásma osteoporózy. Riziko zlomenin však v žádném případě není spojeno pouze s poklesem množství kostního minerálu; zásadní roli hraje také mikroarchitektura a kvalita kosti, vlastnosti a kvalita organické složky kostní tkáně, geometrie kostí, aktivita kostních buněk a produkce a hladiny mezibuněčných působků z rodiny interleukinů a cytokinů, mezibuněčné a nitrobuněčné signalizace a interakce a transdukce signálů včetně genové aktivity. Proto jsou prozatím nálezy nejednotné a někdy i protichůdné. Velká populační studie ve Skotsku neprokázala vyšší riziko zlomenin kostí u diabetických mužů a jen malé u žen s DM2T, ale extrémně zvýšené u mužů i žen s DM1T [6]. Ve většině prací je však popisováno zvýšené riziko zlomenin kostí a poruchy kostního metabolizmu u nemocných s DM2T.

Příčiny poruchy metabolizmu kostní tkáně u diabetiků

Ke vzniku poruchy metabolizmu kostní tkáně, která může způsobit osteoporózu a zvýšenou fragilitu kostí, mohou u diabetiků vést jak příčiny obecné, tak specifické, svázané s metabolickými procesy u DM.

Obecné příčiny

Důvodem poklesu BMD a zvýšené fragility kostí je v obecném pohledu nerovnováha mezi osteoanabolickými ději a resorpční aktivitou. Pomineme-li dětský věk, ve kterém dominuje kostní novotvorba, růst a budování kostní tkáně, tak v dospělosti slouží trvalá kostní přestavba především k udržení potřebné pevnosti, pružnosti a odolnosti proti zlomeninám. Remodelační cyklus kostní tkáně, který je trvalým a charakteristickým znakem kostního metabolizmu, umožňuje reagovat na měnící se potřeby organizmu, adaptovat kostní tkáň na měnící se zátěž, pomáhá odstraňovat drobné mikrofraktury a další poškození a udržuje kostní tkáň v dobré kondici. Kostní buňky, které jsou rozhodujícími aktivátory kostní novotvorby a kostní resorpce, osteoblasty a osteoklasty, vznikají při každém remodelačním cyklu z kmenových buněk. V případě osteoblastů jsou to multipotentní mezenchymální kmenové buňky, v případě osteoklastů pak kmenové buňky monocyto/makrofágové linie. Mezenchymální kmenové buňky mohou diferencovat do několika buněčných linií – mimo osteoblastické také do adipocytů, chondroblastů a myoblastů. S postupem věku se stimulační děje přesouvají z linií buněk pohybového aparátu směrem k buňkám tukové tkáně. Tento děj pochopitelně probíhá s věkem také u diabetiků. Zásadní hormonální a metabolickou změnu v organizmu představuje menopauza s poklesem produkce 17-β-estradiolu a následným zvýšením produkce RANKL v osteoblastech, což při současné relativně nižší produkci osteoprotegerinu vyvolá nadměrnou stimulace diferenciace, dozrávání a aktivity osteoklastů, a tedy zvýšenou kostní resorpci. Všechny tyto změny (a mnohé další) se pochopitelně týkají i kostního metabolizmu u diabetiků.

Specifické změny, spojené s diabetem

Metabolické a orgánové změny postihující nemocné s DM mohou mít vazbu ke kostnímu metabolizmu „zprostředkovanou“ postižením jiného orgánu, nebo přímo ovlivňují kostní tkáň. Diabetici, zvláště s DM2T, bývají často obézní a obezita má nepochybnou vazbu k riziku vzniku osteoporózy, ale i k riziku fraktur. Obezita bývá mnohdy považována za určitý ochranný faktor před frakturami, na druhé straně zvýšené množství tukové tkáně váže větší množství vitaminu D a sérová hladina tohoto působku bývá u obézních osob nižší. Dichotomizmus v diferenciaci multipotentní mezenchymální kmenové buňky již byl zmíněn, vliv některých léků na tuto diferenciaci je ale nepochybný a může mít pro vznik poruch kostního metabolizmu u diabetiků výrazný vliv.

Diferenciace mezenchymální kmenové buňky je regulována mnoha růstovými a transkripčními faktory. Diferenciace v osteoblast je stimulována především osterixem a Runx2, stimulaci diferenciace v adipocyt vyvolávají růstové faktory typu C/Ebp, které následně aktivují expresi PPARγ. Proces diferenciace mezenchymálních kmenových buněk je navíc regulován prokrvením kostní dřeně a přísunem kyslíku a mikroangiopatie tedy mohou vést ke zvratu diferenciace v adipocyty. Podle některých autorů [3] je tento diferenciační proces defaultně nastaven směrem k adipocytům a pokles osteoblasticky směřujících aktivačních faktorů s věkem vede k převaze diferenciace v adipocyty. Do diferenciačního procesu ovšem zasahují i zevní vlivy, v případě diabetu též některé léky. Tiazolidindiony (TZD) zvyšují senzitivitu buněk k inzulinu aktivací PPARγ. Tento pozitivní vliv na kompenzaci diabetu může nepříznivě zasáhnout do diferenciace mezenchymálních kmenových buněk a poklesu tvorby a aktivace osteoblastů [9]. Novější studie dokazují i přímý stimulační vliv PPARγ na osteoklasty, s aktivací genů skupiny c-fos [16]. Ne všechny TZD mají stejný vliv. Největší negativní efekt byl popsán u rosiglitazonu, novější TZD již mají negativní účinek na kostní metabolizmus daleko menší [11]. Vztah přitom není zdaleka tak jednoduchý, jak se původně zdálo. Adipogenní nebo osteogenní diferenciace kmenových buněk je ovlivňována mnoha signálními a transdukčními cestami. Mezi nejvýznamnější podle současných poznatků patří ovlivnění receptorů pro TGFβ (a cesta Smad transkripčních faktorů), Wnt signalizace (zprostředkovaná beta-kateninem), inzulinové receptory a G proteinové receptory. Celý systém navíc podléhá cirkadiálním rytmům a hormonálním vlivům jak z periferie, tak z CNS [10].

Nejen tiazolidindiony, ale mnohé další léky používané v terapii DM mají vliv na metabolizmus kostní tkáně. Glukagon-like peptide 1 (GLP1) je secernován tzv. L buňkami (intestinálními epiteliálními endokrinními buňkami) po příjmu potravy. Patří do rodiny inkretinů a po vazbě na odpovídající receptor na povrchu B-buněk pankreatu stimuluje sekreci inzulinu. U diabetiků 2. typu je přirozená sekrece GLP1 snížena. V terapii diabetu se proto využívají GLP1 agonisté a inhibitory DPP4 (dipeptidylpeptidázy 4), enzymu, který způsobuje rychlou degradaci nativních inkretinových působků. Zajímavým zjištěním bylo, že po podání některých inhibitorů DPP4 (vildagliptin) pokleslo riziko fraktur u diabetiků ve srovnání s pacienty neléčenými nebo léčenými metforminem, deriváty sulfonylmočoviny nebo TZD. Kostní markery se přitom nezměnily [2]. Agonisté receptoru pro GLP1 (exenatid, liraglutid) ale incidenci fraktur neovlivnily [8]. Nižší výskyt fraktur bývá popisován někdy i u léčby metforminem, pravděpodobně pro snížení tvorby produktů pokročilé glykace [12].

Osteoanabolické děje realizované aktivitou osteoblastů, ale částečně zřejmě i osteoresorpční děje (realizované aktivitou osteoklastů) výrazně ovlivňuje a reguluje sklerostin, glykoprotein secernovaný osteocyty. Je výrazným antagonistou signální cesty Wnt/β-katenin, která aktivuje diferenciaci a anabolickou činnost osteoblastů a zvýšená produkce a hladina sklerostinu tlumí diferenciaci i aktivitu osteoblastů a výrazně zvyšuje riziko zlomenin, zvláště pak kompresivních fraktur obratlů. Nově vyvíjené léčebné přípravky typu monoklonálních protilátek proti sklerostinu se zdají být velmi nadějnou léčbou osteoporózy. Japonští badatelé našli ve studii se 146 postmenopauzálními ženami a 175 muži staršími 50 let s DM2T vyšší hladiny sklerostinu u mužů než u žen, ale u obou pohlaví prokázali korelaci mezi zvýšenou hladinou sklerostinu v krevním séru a rizikem vertebrálních fraktur. Vzhledem k současně zvýšené hodnotě BMD předpokládají, že jde spíše o sníženou kvalitu kostní tkáně než o pokles hustoty kostního minerálu [17]. I ostatní popisují vyšší hodnoty sklerostinu u DM2T, zvláště u mužů, při současně vyšších hodnotách BMD a menších nálezech kalcifikovaných aterosklerotických plátů v karotidách [13]. Oblast je nepochybně perspektivní pro další bádání.

Zvýšená inzulinová rezistence, typická především pro DM2T, s následnou hyperinzulinemií, má rovněž vliv na kostní metabolizmus. Inzulin je z hlediska kostní tkáně anabolický agens a hyperinzulinemie bývá spojena s vyšší kostní hmotou a vyšší BMD. Zvýšená hladina inzulinu navíc tlumí SHBP (sex-hormone binding protein), což zvyšuje volné, účinné hladiny sexuálních hormonů chránících kostní hmotu před resorpcí. V souladu s těmito údaji mívají diabetici, zvláště pak diabetici 2. typu, vyšší BMD. Přesto zůstává vysvětlení vztahů mezi inzulinovou rezistencí a kostní hmotou v mnohém nejasné, nález vyšší BMD není všemi studiemi potvrzován a objevily se i studie s opačnou vazbou [14]. Nejnovější práce [15] prokazují, že bez ohledu na množství kostního minerálu a BMD hraje rozhodující roli kvalita kostní tkáně. Se stoupající hladinou inzulinu v séru klesá pevnost a odolnost kostní tkáně proti zátěži. Zvýšení hodnot inzulinové rezistence (měřeno homeostatickým modelem HOMA-IR) na dvojnásobek vede k výraznému poklesu odolnosti kosti proti zátěži v krčku femoru (o 0,34–0,40 SD; p < 0,001). Tento pokles je po korekci na ostatní proměnné spojen pouze se vzestupem koncentrace inzulinu, nesouvisí s hladinou glukózy. Autoři soudí, že vazbu lze vysvětlit tím, že osteoblast, který je cílovou buňkou pro inzulin, po vazbě s inzulinem začne atypicky mezibuněčnou signalizací ovlivňovat osteoklasty a kostní resorpci. Knockoutované myši s deficitem receptorů pro inzulin na osteoblastech mají sníženou expresi genů zapojených do regulace kostní resorpce a produkují více osteoprotegerinu. Malé zvýšení produkce osteoprotegerinu v této studii překvapivě zvýšilo aktivitu osteoklastů, ale zmenšilo velikost resorpčních jamek [5]. Inzulinová signalizace v osteoblastech navíc podporuje kostní resorpci inhibicí genů rodiny FoxO1. Je nepochybné, že zvýšená fragilita kostí u diabetiků, objevující se současně se zvýšenou kostní minerální hustotou, je způsobena – prozatím ne přesně definovaným – poklesem kvality kostní tkáně, včetně změny v molekulách kolagenu a jejich zkřížených vazbách [7] a sníženým metabolickým obratem kostní tkáně a změnami separace mineralizovaných kolagenních fibril [4].

Metabolizmus kostí je silně ovlivňován dostatkem, resp. případným nedostatkem vitaminu D. Hladinu vitaminu D v séru ovlivňuje výrazně nejen obezita, ale i mnohé další faktory. U diabetiků je však změněna i dostupnost volného vitaminu D pro tkáně. Vitamin D je v séru z více než 99 % navázán na proteiny. Rozhodující část (85–90 %) je vázána poměrně pevnou vazbou na VDBP (Vitamin D Binding Protein), zbytek (10–15 %) daleko volnější vazbou na albumin. Volný vitamin D a frakce, která je volně vázána na albumin, bývají považovány za biologicky dostupný zdroj vitaminu D pro tkáně – aktivní formu vitaminu D. VDBP je přitom v inverzní korelaci s hladinou inzulinu a rezistencí buněk na inzulin [1]. Zvýšená inzulinová rezistence tedy vede k pevnější vazbě vitaminu D na vazebné proteiny a aktivní forma je snížena, a to i při zdánlivě postačující hladině celkového vitaminu D v krevním séru.

Závěr

Metabolické ovlivnění kostní tkáně u diabetu je mnohostranné a velmi závažné. V současné době se pohybujeme na povrchu znalostí, byť postupně získáváme informace o přenosu signálů, transdukčních dějích v kostních buňkách a jejich ovlivnění u diabetiků. Tato přehledová práce se jen krátce zmínila o nejpodstatnějších a nejvíce zkoumaných vlivech, nemohla však ani zdaleka postihnout a komentovat všechny změny, včetně změn glykačních, změn v porozitě kortikální kosti u diabetiků, změn v dostupnosti a hladinách stopových prvků, či celé oblasti autoimunitních procesů. Velkou perspektivou zůstává i „obrácená otázka“: jak metabolizmus kosti ovlivňuje metabolizmus glukózy a jak např. porucha karboxylace osteokalcinu, typického kostního proteinu, ovlivňuje inzulinovou rezistenci.

Podpořeno MZ ČR – RVO (FNHK, 00179906). Podpořeno programem PRVOUK P37/11.

prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc.

palicka@lfhk.cuni.cz

Osteologické centrum FN Hradec KrálovéÚstav klinické biochemie a diagnostiky LF UK a FN Hradec Králové

ukbd.fnhk.cz

Doručeno do redakce 3. 6. 2014

Přijato po recenzi 27. 7. 2014