Hormonálne zmeny pri chronických zápalových chorobách čreva

Súhrn

Chronické zápalové choroby čreva (inflammatory bowel disease – IBD) vyvolávajú v organizme početné extraintestinálne prejavy, a to v dôsledku spoločnej etiopatogenézy, chronického systémového zápalu, častých porúch výživy a liečby. Jedným z prejavov sú i zmeny endokrinného systému. Interakcia je vzájomná, Crohnova choroba a ulcerózna kolitída spôsobujú funkčné a morfologické zmeny endokrinne aktívnych orgánov, na druhej strane endokrinné funkčné poruchy často negatívne zasahujú do priebehu črevnej choroby. V článku rozoberáme súvis IBD s produkciou pohlavných hormónov a fertilitou, súvis s adrenálnou funkciou, funkciou a morfológiou štítnej žľazy, produkciou rastového hormónu a poruchami rastu u detí, a znížením kostnej denzity. Táto téma nie je v mnohých aspektoch dostatočne preskúmaná a vyžaduje ďalšie analýzy a objasnenia.

Kľúčové slová:
Crohnova choroba – endokrinný systém – ulcerózna kolitída – zápalové choroby čreva

Úvod

Chronické zápalové choroby čreva (inflammatory bowel disease – IBD) predstavujú poruchy charakterizované zápalovými zmenami tráviaceho traktu s typickými klinickými, laboratórnymi a morfologickými zmenami. Skupina v sebe zahŕňa 2 základné diagnózy. Crohnovu chorobu s postihnutím všetkých vrstiev steny čreva, prevažne terminálneho ilea a hrubého čreva, hoci sa môže vyskytnúť v akejkoľvek časti od ústnej dutiny po konečník, a ulceróznu kolitídu, pri ktorej zápal postihuje sliznicu hrubého čreva, od rekta kontinuálne v rôznom rozsahu až po pankolitídu. V etiológii a patomechanizmoch IBD ešte zostáva zodpovedať veľa otázok, jedná sa o komplexné ochorenie s početnými intestinálnymi, ale i extraintestinálnymi manifestáciami. Uvažuje sa o neadekvátnej zápalovej odozve sliznice čreva na črevné baktérie v teréne geneticky vnímavého jedinca. Mnohé z extraintestinálnych manifestácií majú spoločný základ založený na chronickom zápalovom procese v organizme. Následkom IBD sú však často aj poruchy výživy a možné nežiadúce reakcie imunomodulačnej liečby. K základným klinickým manifestáciám IBD patria bolesť brucha, hnačky, krv v stolici. V článku sa budeme venovať hormonálnym zmenám, ktoré môžu IBD sprevádzať. Vzťah viacerých hormónov a chronobiologických parametrov ich sekrécie k IBD bol dlhoročným predmetom záujmu prof. Ďuriša a spolupracovníkov. Naše práce priniesli viaceré prioritné zistenia v rámci svetového písomníctva. Potvrdili sme abnormalitu cirkadiánneho (24-hodinového) vylučovania kortizolu, gastrínu a somatostatínu u pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou [1,2]. Ako jedni z prvých sme zistili aj zvýšené vylučovanie katecholamínov u tejto skupiny pacientov [3]. Prienik endokrinologických, gynekologických a gastroenterologických problémov u týchto pacientov ešte stále nie je jasne definovaný, chýba veľa sledovaní na ozrejmenie súvisu v oblasti etiológie, patofyziológie a priebehu, prognózy a liečby IBD.

Pohlavné hormóny, poruchy pubertálneho vývoja, hypogonadizmus a infertilita

Populácia pacientov a pacientiek s IBD je väčšinou v čase stanovenia diagnózy v puberte alebo vo fertilnom veku. Veľmi dôležitou otázkou je preto hladina pohlavných hormónov, pravidelnosť menštruačného cyklu, výskyt ovulácie, úspešnosť gravidity a donosenie plodu a u mužov fertilita.

Z endokrinologického hľadiska je pre správnu produkciu a funkciu pohlavných hormónov dôležitá nielen hladina estrogénov a gestagénov, ale i adekvátna hladina a pulzatilita gonadotropínov a gonadoliberínov. U mužov sa pulzatilita sekrécie gonadotropínov a gonadoliberínov objavuje priemerne každé 2 hod, čo zabezpečí dostatočnú sekréciu testosterónu, dostatočnú virilizáciu a spermatogenézu. U žien je situácia komplikovanejšia, s maturáciou folikulu, jeho ruptúrou, ovuláciou, formáciou žltého telieska. Bimodálna (negatívna, neskôr pozitívna) spätná väzba hypofyzo-ovariálnej (HPO) osi na estradiol je dôležitá pre vývoj folikulu a výstup LH je podstatný pre ruptúru folikulu a luteinizáciu. Optimálne fungovanie ženského reprodukčného systému vyžaduje viac plasticity HPO osi, a preto je vnímavejšia na poškodenie v porovnaní s mužmi [4]. V našom doposiaľ nepublikovanom sledovaní mužov pacientov s IBD sme signifikantný hypogonadizmus nepotvrdili, jednalo sa však prevažne o pacientov v remisii pri liečbe a dostatočnej výžive. Mechanizmy vzniku hypogonadizmu a porúch fertility u pacientov s IBD sú podobné a sú založené na priamom negatívnom účinku chronického zápalu, na produkcii cytokínov, poruchách výživy, hladinách leptínu a iných adipokínov, závisia aj od liečby, najmä glukokortikoidmi, ale i sulfasalazínom, od operačných výkonov [5].

Nutričný status pri IBD predstavuje najmä pri častých exacerbáciách choroby a po resekcii čreva riziko pre poruchy menštruačného cyklu a reprodukciu. Laboratórny obraz hypogonadizmu pripomína prepubertálne hodnoty, klinicky okrem amenorey môže byť subfertilita. Tukové tkanivo prostredníctvom adipokínov a zápalových faktorov zohráva v reprodukcii dôležitú podpornú úlohu, najmä v období maturácie pohlavného systému, v puberte. Inadekvátna hladina leptínu je spojená s deficitom gonadoliberínovej sekrécie a hypotalamickou amenoreou, proces je ale oveľa komplexnejší a jeho účinok na GnRH sa realizuje prostredníctvom hypotalamických neuropeptidov a do procesu okrem leptínu vstupujú i iné látky a hormóny, adiponektín, rezistín, a iné [4]. Ak sa IBD manifestuje v detstve, môže, najmä pri Crohnovej chorobe dochádzať ku oneskorenému nástupu puberty, ktorý je často spojený aj s pomalším rastom a pomalým nárastom svalovej hmoty. Niektoré štúdie odhadujú oneskorenie nástupu puberty u dievčaťa o 1,5 roka a u chlapcov 0,8 roka [6].

V prípade IBD pacientov sa znížená fertilita u mužov ani žien jednoznačne neudáva, dáta sú ale často protichodné a rozporuplné. Ovariálna rezerva znamená množstvo primárnych folikulov dostupných v kôre vaječníkov a schopných vyvinúť sa do dominantného folikulu, ich počet postupne vekom klesá až do menopauzy. Markerom ovariálnej rezervy je antimülleriánsky hormón (AMH) [7]. Podľa literatúry sa zdá, že ženy s Crohnovou chorobou vo veku 30–40 rokov majú signifikantne nižšie AMH a teda i ovariálnu rezervu ako ich zdravé rovesníčky a zdá sa, že AMH i klesá rýchlejšie [8]. Chronický zápal v oblasti hrubého čreva môže ovplyvňovať ženskú fertilitu i prostredníctvom lokálnej produkcie prozápalových mediátorov. Túto teóriu môže podporovať i práca Wingera et al, podľa ktorej podávanie inhibítorov TNFα a intravenóznych imunoglobulínov u pacientiek s elevovanými Th₁/Th₂ cytokínmi zvýšila úspešnosť IVF [9]. V neposlednom rade sa u IBD pacientov môže objavovať aj sexuálna dysfunkcia i v dôsledku depresií, chronickej bolesti, fistulácií a problémov po resekciách čreva [10]. Adhézie alebo poškodenie ovariálnych alebo tubárnych štruktúr pri panvových operáciách čreva môže ovplyvniť reprodukčnú schopnosť u žien [11,12]. U niektorých mužov po proktokolektómii môže dochádzať ku impotencii a subfertilite [13]. A predpokladá sa, že sulfasalazín a metotrexát môžu indukovať reverzibilnú oligospermiu. V otázke liečby nemožno nespomenúť i negatívny vplyv chronického užívania glukokortikoidov na gonadotropnú sekréciu, u žien i mužov.

Glukokortikoidy, adrenálna insuficiencia

Pri rozsiahlom systémovom zápale dochádza prostredníctvom produkcie cytokínov (napr. TNFα a IL6), mediátorov tkanivového poškodenia k stimulácii hypotalamu a aktivácii hypotalamo-autonómnej osi a hypotalamo-hypofýzo-adrenálnej osi. Pri kriticky chorých pacientoch, napr. pri sepse, syndróme systémovej zápalovej odozvy (systemic inflammatory response syndrome – SIRS), dokázateľne klesá schopnosť aktivácie hypotalamo-hypofýzo-adrenálnej osi, t.j. schopnosť adekvátnej reakcie na záťaž a produkcie nielen na úrovni hypotalamu a hypofýzy, ale i priamo na úrovni nadobličky (tzv. kortikostatín, proteín produkovaný imunitnými bunkami) [14]. U pacientov s akútnym vzplanutím IBD sú však výsledky sledovaní rôzne, jednoznačne u všetkých nepreukázali rozvoj globálnej alebo parciálnej adrenálnej insuficiencie, zvyčajne dochádza k očakávanému vzostupu kortizolémie, ktorá je v korelácii v hladinou zápalových markerov [15,16]. Do úvahy je však nutné brať nielen aktuálny stav pacienta, ktorý môže mať rôznu závažnosť, ale i anamnézu liečby gluko­kortikoidmi. Kortikoterapia patrí medzi základ liečby akútnej exacerbácie choroby. V optimálnom prípade je možné liečbu postupne v priebehu týždňov vysadiť, asi 20–40 % pacientov však zostáva kortikodependentných a vyžadujú dlhodobejšie podávanie [15]. Vtedy už môže dochádzať ku supresii hypotalamo-hypofýzo-adrenálnej osi. Výskyt supresie je dependentný na dávke a dĺžke liečby, predpokladá sa už pri dávke 7,5 mg prednisonu denne (alebo jeho ekvivalentu) viac ako 3 týždne, rozdiel je i v druhu glukokortikoidu a jeho aplikačnej forme, mení sa však významne i medzi jednotlivými pacientmi. Príčina nie je objasnená, predpokladá sa vplyv resorpcie lieku a genetická predispozícia pacienta. Jedným z problémov je nutnosť krytia pacienta glukokortikoidmi v stave nadmernej záťaže (napr. operácia). I po postupnom vysadení terapie pacient môže mať po dlhodobej liečbe glukokortikoidmi nedostatočnú produkciu kortizolu už pri bazálnych podmienkach, resp. sa deficit môže manifestovať len nedostatočnou reakciou na záťaž. Adrenálna supresia a insuficiencia je podhodnotená a často nerozpoznaná komplikácia dlhodobejšieho podávania glukokortikoidov a môže mať i fatálne následky.

Nedostatočná sekrécia adrenokortikotropného hormónu (ACTH) vedie ku neadekvátne nízkej produkcii kortizolu. Navyše sa zdá, že i hladiny dehydroepiandrosterónu (DHEA) sú signifikantne nižšie, vrátane nedostatočnej odpovede DHEAS na stimuláciu ACTH, čo potvrdzuje že chronický zápal mení priamo i adrenálnu odpoveď. DHEA je inhibítorom cytokínov pri inhibícii aktivácie nukleárneho faktora κ B (NF-κB). DHEA je i významným inhibítorom IL6, faktora diferenciácie B lymfocytov. Nízka hladina hormónu môže nepriaznivo vplývať na zápalovú odozvu. DHEA, resp. sulfátová forma – DHEAS, predstavuje základ pre produkciu periférnych pohlavných hormónov, ako testosterónu a 17β-estradiolu [17]. Poruchy adrenálnej produkcie tým ďalej potencujú hypogonadizmus u pacientov s IBD.

Na druhej strane sa vzhľadom ku multifaktoriálnej patofyziológii IBD uvažuje i o úlohe stresu a aktivácie hypotalamo-hypofyzo-adrenálnej a hypotalamo-autonómnej osi ako o jedných zo spúšťačov zápalového procesu, faktoroch ovplyvňujúcich závažnosť a klinický priebeh choroby, a to prostredníctvom interakcie CNS a GIT. Aktiváciou hypotalamo-hypofýzo-adrenálnej osi, prostredníctvom zvýšenia produkcie kortizolu, dochádza ku modulácii imunitnej a zápalovej odozvy. Na zvieracích modeloch kolitídy dokáže psychologický stres zvýšiť permeabilitu čreva, umožniť abnormálnu prezentáciu antigénu imunitnému systému, aj cez zmeny slizničných mastocytov a mediátorov (ako periférne uvoľňovaný kortikoliberín CRF účinkujúci lokálne na nikotínové, adrenergné a cholínergné receptory) [18,19].

Rastový hormón, poruchy rastu

IBD postihujú asi v 1/4 prípadov pacientov v detskom, resp. pubertálnom veku. V dôsledku komplexných mechanizmov, ako sú zápalový proces, hypogonadizmus, poruchy výživy a liečba glukokortikoidmi, pomerne často dochádza k poruchám rastu. Len asi 12 % detí s Crohnovou chorobou má primeranú výšku v čase diagnózy, a dokonca i pred objavením sa prvých symptómov má asi 46 % detí nižší vzrast [20]. Pri ulceróznej kolitíde sa porucha rastu v čase diagnózy vyskytuje len asi v 3–10 % [21]. Os rastového hormónu-IGF1 je pri IBD narušená, zaznamenávame nízke hladiny IGF1 a IGFBP3 a stav relatívnej rezistencie na rastový hormón [22]. Prejavy deficitu nemusia postihovať len rast v detskom veku. Rastový hormón (RH) podporuje vychytávanie aminokyselín a elektrolytov črevom, znižuje jeho permeabilitu a zvyšuje syntézu bielkovín. Mechanizmom vzniku deficitu môže byť produkcia prozápalových cytokínov (IL1, IL6) pri chronickom zápalovom procese, imunosupresívne a protizápalovo pôsobiace lieky s katabolickým efektom. Glukokortikoidy majú vplyv na produkciu a účinok rastového hormónu, tvorbu kolagénu, kostného tkaniva, efekt IGF1 na chrupavku. Najvýznamnejším faktorom deficitu rastového hormónu a porúch rastu sú však poruchy výživy u pacientov s IBD. Pri vzplanutí choroby dochádza ku proteino-energetickej malnutrícii, pacienti sa vyhýbajú niektorým esenciálnym nutrientom, vitamínom, minerálom, dochádza ku malabsorpcii tuku, proteínov. V literatúre sa vyskytujú údaje o vplyve podávania rastového hormónu a IGF1 na rast a obnovu sliznice čreva. Podávanie rastového hormónu bolo spojené s navýšením hladiny IGF1 [23]. Dopĺňanie proteínov v spojitosti s podávaním rastového hormónu malo významne priaznivý vplyv na klinický priebeh a redukciu medikácie. Predpokladá sa však skôr vplyv priamo rastového hormónu ako prostredníctvom účinku IGF1, keďže nebola potvrdená signifikantná korelácia klinického zlepšenia s hladinou IGF1. Pri správnom manažmente IBD u detí, či už operáciou alebo medikamentóznou liečbou sa zabezpečilo signifikantné zlepšenie výšky detí (tzv. catch up growth) [24]. V štúdii pacientov s Crohnovou chorobou ale 6-merkaptopurín/azatioprin bol účinný z hľadiska klinického efektu s možnosťou redukcie glukokortikoidov, nemal však efekt na zlepšenie rastu [25]. Liečba rastovým hormónom by mala byť zvažovaná u detí s ťažkým rastovým deficitom, ak zlyhajú ostatné opatrenia.

Tyreoidálne hormóny

Najčastejšie choroby spojené so štítnou žľazou predstavujú autoimunitné ochorenia štítnej žľazy, a to Hashimotova tyreoiditída a Graves-Basedowova choroba. U pacientov s IBD, najmä pri ulceróznej kolitíde, sa zistil vyšší výskyt autoprotilátok spojených s autoimunitou štítnej žľazy [26]. Uvažuje sa o genetických faktoroch, faktoroch prostredia, nerovnováhe Th₁/Th₂ (Th₂-typ choroby – autoimunitná tyreoiditída, Graves-Basedowova choroba, ulcerózna kolitída). Pri diagnóze Crohnovej choroby nie je asociácia jednoznačná, tu sa jedná skôr o Th₁ typ cytokínový profil. Napriek tomu existujú predpoklady o koexistencii i Crohnovej choroby a autoimunitnej tyreoiditídy (pozitivita autoprotilátok voči štítnej žľaze v 12,5–14,8 %), chýba však dostatok údajov a analýz aj na verifikáciu prípadnej spoločnej etiológie. U pacientov s Crohnovou chorobou boli ale častejšie zaznamenané morfologické zmeny štítnej žľazy, zväčšenie objemu lalokov popisujú v 62–70,4 % [26,27].

Pri IBD boli u niektorých pacientov zaznamenané mierne zvýšené hodnoty fT₄ (môžu byť i v norme alebo znížené) a hodnoty fT₃ nižšie, pripisujeme to diagnóze syndrómu nízkeho T₃ [26]. Ten býva asociovaný s chronickými zápalovými procesmi a stavmi malnutrície a kachektizácie. Nejedná sa ale o reálnu funkčnú poruchu, skôr o kompenzačný energeticky šetriaci mechanizmus. Pacienti môžu mať v kontexte tohto stavu nižšiu hladinu TSH, neznamená ale hypertyreózu alebo tyreotoxikózu a po zlepšení klinického stavu dochádza i ku normalizácii tyreoidálnych parametrov.

Metabolické ochorenie kosti

Napriek tomu, že väčšinu pacientov s IBD predstavujú jedinci pred menopauzou, resp. andropauzou, sú štatisticky významnejšie ohrození rizikom fraktúr v porovnaní so zdravou populáciou rovnakého veku. Pri zahrnutí aj asymptomatických vertebrálnych fraktúr je riziko vyššie odhadom o 40 % [28]. Rizikovejšou skupinou boli pacienti s Crohnovou chorobou, najmä s anamnézou resekcie čreva, menej často sa problém vyskytuje pri ulceróznej kolitíde [29]. Dôvodov je niekoľko: nižší BMI (body mass index), deficit kalcia, vitamínu D, vitamínu K, proteínovo-energetická malnutrícia, hypogonadizmus, liečba glukokortikoidmi, chronický zápalový proces. Hypovitaminóza D je častá i v populácii zdravých ľudí, v dôsledku nižšej expozície slnečnému žiareniu, ochranným faktorom, nutričným nedostatkom. U pacientov s IBD je však potencovaná poruchami absorpcie, a to najmä po resekciách čreva, diétnymi obmedzeniami, stratami črevom pri enteropatii so stratami proteínov, na našom pracovisku sme realizovali niekoľko sledovaní publikovaných v literatúre [30–32]. Znížená absorpcia kalcia je navyše spôsobená steatorheou, kvôli väzbe kalcia na intraluminálny tuk. V procese väzby kalcia na kosť sa ukazuje podstatným i kofaktor v karboxylácii osteokalcínu vitamín K, jeho hladiny sú znížené pri malabsorpcii a zmene bakteriálnej flóry (redukcia vitamín K produkujúcich baktérií) [33]. Hypoestrogenizmus žien a hypoandrogenizmus mužov je analyzovaný v inom odseku. Je jednoznačne dokázaný jeho nepriaznivý vplyv na kostný obrat a vznik osteopénie a osteoporózy. Estrogény majú inhibičný vplyv na kostnú resorpciu, bránia proresorpčnému účinku napr. parathormónu, tyreoidálnych hormónov, inhibujú uvoľňovanie cytokínov z osteoblastov a periférnych monocytov. Regulujú i kalcitonín a kalcitriol. Pri ich deficite dochádza k nárastu hladiny IL6, IL1, TNFα, k stimulácii génovej expresie rastového faktora TGFβ, k regulácii prostaglandínov. Zasahujú i do regulácie kalciovo-fosfátového metabolizmu. U mužov súvis hypogonadizmu s osteoporózou nie je tak kauzálne previazaný ako u žien. Testosterón stimuluje produkciu a aktivitu osteoblastov, pôsobí aj prostredníctvom rastových faktorov, sekrécie kalcitonínu a syntézy kalcitriolu. Hladiny IL6, IL1 a TNFα stúpajú i v rámci chronického zápalu viazaného na ochorenie, tieto cytokíny priamo zhoršujú kostný metabolizmus a zvyšujú vstrebávanie kosti. Tento teoretický predpoklad potvrdzuje i priaznivý efekt liečby preparátmi anti-TNF na kostnú hustotu a na markery kostného metabolizmu [32,34]. Podľa posledných údajov sa zdá, že sa i zmeny pomeru RANKL (receptor activator of nuclear factor κ B ligand) a OPG (osteoprotegerin) môžu podieľať na strate kostnej masy pri IBD [35]. Liečba glukokortikoidmi nesmie v tejto kapitole chýbať, ako významná liečba akútneho vzplanutia choroby a na druhej strane častá príčina osteoporózy u pacientov s IBD. Jej vplyv závisí od dávky, dĺžky liečby, súbežného deficitu vitamínu D a kalcia, často sa však súčasne jedná o pacienta s významným zápalom ktorý ku redukcii BMD ďalej prispieva. Glukokortikoidy redukujú kostnú formáciu a zvyšujú kostnú resorpciu, znižujú absorpciu kalcia v tenkom čreve, zvyšujú straty kalcia obličkami, majú katabolický vplyv na svalové tkanivo, na kosť pôsobia i prostredníctvom indukcie hypogonadizmu. Ich vplyv na mikroarchitekrútu kosti znamená, že títo pacienti sú náchylní na zlomeninu i pri BMD v pásme osteopénie. Zdá sa, že až 30–50 % pacientov s chronickou liečbou glukokortikoidmi získa vertebrálnu fraktúru, vrátane asymptomatických. Už pri dávke 2,5–7,5 mg prednisonu v priebehu 3 mesiacov stúpa riziko fraktúr [36].

Záver

O súvise IBD – Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy, a endokrinných porúch je stále veľa neznámeho. Predpokladá sa vplyv endokrinného systému na patogenézu choroby, na klinické manifestácie, na druhej strane zmeny v rámci IBD sa môžu prejaviť ako endokrinné funkčné poruchy, okrem komplikácií spojených s IBD spôsobujú pacientovi ďalšie významné ťažkosti a obmedzenia. Jednotlivé prejavy endokrinných porúch uvedené v článku sú navzájom prepojené, často sú spôsobené podobnými mechanizmami, poruchami výživy, liečbou. Okrem adekvátnej kontroly a liečby IBD často i správna diagnostika a manažment endokrinných porúch zlepšuje kvalitu života pacienta, priebeh IBD aj jeho prognózu.

MUDr. Jana Kollerová

jana.kollerova@gmail.com

V. interná klinika LFUK a UNB, Bratislava, Slovenská republika

www.unb.sk

Doručeno do redakce 27. 7. 2015

Přijato po recenzi 30. 9. 2015