Prístup k liečbe dyslipidémií – je tu ešte miesto pre CETP-inhibítory?

Súhrn

V oblasti liečebného prístupu k dyslipidémiám sa asi pred 5–6 rokmi objavili inhibítory CETP (cholesteryl ester transfer protein). Ich benefit spočíval v zvyšovaní sérových hladín HDL-cholesterolu (HDL-C). Tento prístup podporovali epidemiologické a klinické sledovania, nakoľko osoby s vyššími sérovými hladinami HDL-C mávali nižší výskyt kardiovaskulárnych (KV) príhod. Tri štúdie s inhibítormi CETP (ILLUMINATE s torcetrapibom, dal-OUTCOMES s dalcetrapibom a ACCELERATE s evacetrapibom) však neboli úspešné, a v prvom prípade s torcetrapibom boli pacienti dokonca poškodení zvýšenou hladinou sérového aldosterónu u aktívne liečených. Dalcetrapib bol bezpečným liekom, ale benefit nepreukázal. Podobné je to s evacetrapibom. Ešte prebieha štúdia s anacetrapibom (REVEAL), ale efekt sa tu neočakáva. Evacetrapib a anacetrapib oproti dalcetrapibu výraznejšie redukujú sérový LDL-cholesterol (LDL-C), a podobné sú výsledky s redukciou LDL-C pomocou ďalšieho CETP-inhibítoru TA-8995 (štúdia TULIP). Autori rozoberajú možné vysvetlenia neúčinnosti CETP-inhibítorov (dysfunkčný HDL-C, iný mechanizmus účinku ako reverzný cholesterolový transport). Genetická analýza v štúdiách s dalcetrapibom (dal-OUTCOMES a dal-PLAQUE-2) preukázala, že z liečby profitujú len chorí s genotypom (homozygoti) AA v géne ADCY9 na 16. chromozóme, a takých je asi len 20 % chorých. Klinická štúdia DAL-301 túto skutočnosť bude potvrdzovať. Framinghamská štúdia v Offspring kohorte sledovaných preukazuje, že asociáciu „hladina HDL-C – budúce KV riziko“ významne ovplyvňujú sérové hladiny LDL-C a triacylglycerolov (ak sú zvýšené, predikcia pomocou HDL-C zaniká). HDL častice sú zložité a nevieme, ktorý jej podtyp je pre KV prognózu dôležitý. V tejto oblasti výskum pokračuje.

Kľúčové slová:
akútny koronárny syndróm – CETP-inhibítory – dalcetrapib – dysfunkcia HDL častice – dyslipidémia – farmakogenomika u ADCY9 génu – HDL-cholesterol

Úvod

V oblasti liečby dyslipidémií máme historicky viaceré liečebné prístupy. Keďže zvýšený sérový LDL-cholesterol (LDL-C) je hlavným činiteľom pri vzniku a progresii aterosklerózy, tak najväčší záujem je riešiť, t.j. redukovať, sérovú hladinu LDL-C. Najlepšie sú tu etablované statíny, niekedy, t.j. u ťažšie chorých, podávané v kombinácii s ezetimibom. U diabetikov a u osôb s metabolickým syndrómom siahame aj ku kombinovanej liečbe s pomocou statínu a fibrátu. Ide tu o liečbu aterogénnej či diabetickej dyslipidémie, pri ktorej sa rieši (okrem redukcie aterogénnych malých denzných LDL častíc) hlavne problém zvýšených sérových triacylglycerolov, ktoré sú obvykle sprevádzané nízkou sérovou hladinou HDL-cholesterolu (HDL-C) [1]. U osôb len s hypertriacylglycerolémiou podávame postihnutému obvykle fibrát a informujeme chorého o potrebe prísnej diéty. Tieto liečebné prístupy majú svoje jasné „pravidlá hry“ v podobe odporúčaní [2].

Zvýšenie sérového HDL-cholesterolu – stále možná nová cesta v liečbe kardiovaskulárnych ochorení u niektorých chorých?

Asi pred 5–6 rokmi vznikol vedecký i klinický záujem o riešenie nízkej sérovej hladiny HDL-C u postihnutých. Do popredia vtedy prišli tzv. inhibítory CETP (cholesteryl ester transfer protein) -inhibítory. Hypotézou doby bolo, že osoby s nízkou sérovou hladinou HDL-C mávajú obvykle vysoké kardiovaskulárne (KV) riziko, a ak zvýšime u týchto chorých ich sérovú hladinu HDL- cholesterolu, tak by sme mali u nich priaznivo ovplyvniť (t.j. redukovať) spomínané KV riziko. Cholesterol-ester-transfer-protein (CETP) zabezpečuje transfer esterov cholesterolu z HDL častice na lipidické častice obsahujúce apolipoprotein B (teda aj na LDL častice) [3], čo sú ale proaterogénne častice. A tomuto procesu bránia inhibítory CETP.

Torcetrapib

Torcetrapib (prvý CETP-inhibítor) bol prešetrovaný vo veľkej klinickej štúdii ILLUMINATE, ale ukázalo sa, že viedol k nárastu morbidity a mortality, hoci zvýšil sérovú hladinu HDL-C, a to až o 70 %. Následné analýzy po skončení klinickej štúdie preukázali negatívny vplyv torcetrapibu na sérové hladiny aldosterónu. Nastalo ich zvýšenie a súbežne bol pochopiteľne prítomný i vzostup hodnôt krvného tlaku u liečených torcetrapibom [4]. Teda samotný vplyv molekuly tohto inhibítora CETP bol nepriaznivý a liečených pacientov poškodil.

Dalcetrapib

Následne sa objavil ďalší CETP-inhibítor, dalcetrapib, ktorý zvyšoval sérovú hladinu HDL-C asi o 30 % a bol bez ovplyvnenia sérových hladín neurohormónov, teda aj aldosterónu [5]. Cieľom štúdie s dalcetrapibom (štúdia dal-OUTCOMES) bolo preukázať, či u chorých s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom (AKS) tento liek bude modifikovať (t.j. redukovať) následné KV riziko chorých [6]. V tejto štúdii (15 871 chorých s AKS) však dalcetrapib neovplyvnil v priebehu asi 2 rokov KV riziko liečených, a preto štúdiu sponzor ukončil. Tiež v žiadnej podskupine chorých, t.j. podľa klinických parametrov, biochemických parametrov či iných charakteristík, sa benefit liečby nepreukázal [6]. Liečba bola síce bezpečná, ale aj kardiovaskulárne neúčinná.

Evacetrapib

Evacetrapib (ďalší inhibítor CETP) sa testoval v klinickej štúdii ACCELERATE (Assessment of Clinical Effects of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition with Evacetrapib in Patients at a High-Risk for Vascular Outcomes)- randomizovanej a dvojito zaslepenej klinickej štúdii III. fázy. Bolo do nej zaradených 12 095 pacientov s anamnézou AKS, cerebrovaskulárneho či periférne vaskulárneho ochorenia, s diabetom 2. typu, s anamnézou dyslipidémie rezistentnej k liečbe statínom alebo s ďalšími vysokorizikovými KV prejavmi. Sledoval sa výskyt kompozitného endpointu (doby do prvého výskytu) „KV mortality/infarktu myokardu/cievnej mozgovej príhody/revaskularizácie/hospitalizácie pre nestabilnú anginu pectoris“. Na odporúčanie telesa DSMB (Data Safety Monitoring Board) bola štúdia predčasne ukončená v októbri roku 2015 pre nedostatočnú účinnosť liečby (endpointy: evacetrapib – 12,8% výskyt vs placebo – 12,7% výskyt s HR 1,01 a s p = 0,85), pričom bezpečnosť liečby zachovaná bola [7,8].

Anacetrapib

Anacetrapib (CETP-inhibítor) sa pridával v štúdii REALIZE (Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid-modification) u osôb s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou k liečbe vysokoúčinnými statínmi a ezetimibom. Významne redukoval sérový LDL-C a zvyšoval sérový HDL-C. Liečba bola dobre tolerovaná, nedošlo k ovplyvneniu krvného tlaku. Táto štúdia nemala počtom len 204 chorých silu preukázať vplyv na výskyt KV príhod (ale u 4 pacientov boli prítomné KV príhody ako cievna mozgová, infarkt myokardu či nestabilná angina pectoris v ramene aktívnej liečby versus žiadna príhoda v placebovom ramene) [9]. Klinická štúdia REVEAL ešte nebola ukončená. Má ambíciu preukázať, či modifikácia lipidov liečbou anacetrapibom bude redukovať výskyt „koronárnej mortality/infarktu myokardu/koronárnej revaskularizácie“ u pacientov vo veku nad 50 rokov a aspoň s jedným nasledujúcim ochorením – prekonaný infarkt myokardu – cievnej mozgovej príhody – karotickej revaskularizácie, prítomným periférnym artériovým ochorením alebo diabetom 2. typu so symptomatickou ischemickou chorobou srdca [10]. Aj pri tejto štúdii sa predpokladá jej skoršie ukončenie po plánovanej priebežnej analýze výskytu KV príhod.

Zmeny sérových lipidov a následne i kardiovaskulárnych príhod v štúdiách s CETP-inhibítormi uvádza tab. 1.

Inhibítory CETP v zrkadle štúdií

Rozdiely v činnosti dalcetrapibu vs evacetrapibu a anacetrapibu sú evidentné: oba posledné „trapiby“ oproti dalcetrapibu významnejšie redukujú sérový LDL-C a významnejšie dvíhajú sérový HDL-C. V štúdii DEFINE sa preukázalo, že anacetrapib redukuje sérový LDL-C o 36 % a zvyšuje sérový HDL-C o 138 % u osôb s ischemickou chorobou srdca liečených statínom. U evacetrapibu je to s redukciou LDL-C o 52 % a s nárastom HDL-C o 129 % [11].

Teda 3 štúdie (ILUMINATE, dal-OUTCOMES, ACCELERATE) nepreukázali benefit zvýšenia sérovej hladiny HDL-C. Jestvuje predpoklad, že podobne dopadne aj štúdia REVEAL. Hoci benefit liečby inhibítormi CETP sa predpokladal podľa mnohých epidemiologických a klinických sledovaní, či podľa genetických i animálnych štúdií venovaných problematike patofyziológie HDL-C u aterosklerózy.

Najnovší CETP-inhibítor TA-8995 bol preverený v štúdii TULIP (TA-8995 in Patients with Mild Dyslipidemia), čo bola štúdia vo fáze II s randomizáciou chorých, dvojito zaslepená a s paralelnými skupinami pacientov (spolu 364 chorých): sérový LDL-C bol redukovaný o 27–45 % podľa dávky liečiva: 1, 2,5, 5 či 10 mg denne vs placebo, trvanie liečby bolo 12 týždňov. Pridanie k statínu viedlo k ešte väčšej redukcii LDL-C (o 63 % po pridaní k 10 mg rosuvastatínu a o 68 % k 20 mg atorvastatínu vs placebová liečba). Zaznamenaný bol vzostup HDL-C o 76–179 % [12]. Nebolo ovplyvnenie krvného tlaku, sérovej hladiny aldosterónu ani kortizolu.

Treba nám preto opustiť hypotézu o benefite zvýšenia sérového HDL-C v prevencii či liečbe kardiovaskulárnych ochorení?

Prečo sa neprejavuje klinický benefit, teda pokles KV príhod, zvyšovania sérového HDL-C pomocou liečby inhibítormi CETP, ale ani pomocou liečby fibrátmi a niacínom? Vyjadrila sa k tomu nedávna metaanalýza Keene et al (2014) [13]. V nej bolo zahrnutých 39 štúdií s 117 411 pacientmi. Priaznivý efekt na redukciu celkovej mortality i KV mortality sa najprv nepreukázal u niacínu a fibrátu, a o niečo neskôr ani u CETP-inhibítorov. Nepreukázala sa ani redukcia rizika pre cievne mozgové príhody. U chorých neliečených statínmi redukujú fibráty aj niacín výskyt infarktu myokardu asi o 20–30 %, čo nie je nezanedbateľné. Avšak väčšina týchto chorých užíva, podľa Odporúčaní, statíny, a vtedy je niacín v redukcii KV príhod neúčinný (štúdie AIM-HIGH a HPS2-THRIVE). Nie je jasné, či kombinácia statin s fibrátom prináša benefit v redukcii KV príhod (jednak je prídavný pokles KV príhod malý a možno je podporovaný prídavnou redukciou sérového LDL-C, a nie vzostupom sérového HDL-C). Aj v štúdiách s inhibítormi CETP sa javí podobná skutočnosť, ak boli pacienti liečení aj statínmi, tak sa benefit v redukcii KV príhod neuplatňuje.

Aké sa núkajú vysvetlenia, že zvýšenie sérového HDL-C benefit neprináša?

Je ich niekoľko, a iste sa nám nepodarí pripomenúť všetky možnosti.

Genetická mutácia P376L

Jestvujú ľudia so vzácnou genetickou mutáciou, ktorí majú zvýšenú hladinu HDL-C (očakávali by sme, že je to kardioprotektívne), ale súčasne majú vzostup rizika pre ischemickú chorobu srdca [14]. Je to genetická varianta „P376L“, ktorá porušuje funkciu tzv. „scavenger“ receptora BI (SR-BI, čo je významným receptorom pre HDL-C), a táto mutácia bola zistená a potvrdená viacerými analýzami (prvou u 328 pacientov, druhou u 1 282 pacientov a ďalšou u asi 300 000 indivíduí v metaanalýze 16 populačno-genetických štúdií). Zanoni et at (2016) preukázali, že u osôb s veľmi vysokou hladinou HDL-C jestvujú osoby homozygotné pre SR-BI (je to tzv. neúčinná forma receptora, t.j. „loss of function variant“), a je to už spomínaná varianta „P375L“, v ktorej je prolín nahradený leucínom [14], a práve v metaanalýze sa preukázalo, že nositelia génovej mutácie „P376L“ majú o 79 % vyššie riziko pre ischemickú chorobu srdca ako osoby bez tejto mutácie. Zdá sa, že problémom nie je zvýšenie hladiny HDL-C, ale strata SR-BI receptorovej funkcie a z hľadiska klinického by preto vysoká sérová hladina HDL-C nemala byť dôvodom pacientovi nedať (pre vysokú sérovú hladinu HDL-C) liečbu statínom, teda dôležitejšie než je sérová hladina HDL-C je funkcia HDL častice, teda prijatie cholesterolu z cievnych a ďalších tkanivových štruktúr a jeho prenos do pečene (reverzný transportný cholesterolový proces).

Dysfunkcia HDL častice

Iným dôvodom neprítomnosti benefitu vysokej sérovej hladiny HDL-C je dysfunkcia HDL častice:

• Môže súvisieť napr. s jej zložením. Mutácie génu pre ApoAI (býva deficit HDL častice) idú s akceleráciou atero­genézy, a naopak „over-expressia“ génu pre ApoAI (myšací model) chráni zviera pred experimentálne indukovanou aterogenézou [15]
• Protekcia pred aterosklerózou môže ísť aj inou cestou u zvýšenej sérovej hladiny HDL-C než je pôsobenie prostredníctvom reverzného cholesterolového transportu, môže ísť o protizápalový (cievny) vplyv, o antikoagulačný vplyv, o antioxidačný vplyv, antiagregačný či profibrinolytický vplyv [16]

Analýza genetického profilu pacientov – štúdie dal-OUTCOMES a dal-PLAQUE-2

Pozoruhodnú analýzu vykonali Tardif et al (2015) v klinickej štúdii dal-OUTCOMES [17]. Predpokladali, že efekt (vlastne benefit) dalcetrapibu u pacientov s AKS je závislý aj od genetického profilu, t.j. stavu, chorých. A tak vykonali farmako-genomickú analýzu (s použitím širokej analýzy genómu chorých, t.j. spravili tzv. „genome-wide approach“) pacientov jednak v štúdii dal-OUTCOMES, ale aj v jednej z podštúdií s dalcetrapibom – v „zobrazovacej štúdii“ dal-PLAQUE-2. V nej hľadali asociáciu medzi genetickými parametrami chorého s AKS a KV príhodami i vaskulárnymi zmenami po liečive dalcetrapibom v porovnaní s liečbou placebom. V štúdii dal-OUTCOMES podávali 600 mg dalcetrapibu vs placebo denne, pričom všetci chorí mali aj štandardnú (guidelinami odporúčanú) liečbu AKS. Do farmako-genomickej podštúdie zaradili 6 338 pacientov (v období od apríla roku 2008 až júl roku 2010, v 461 centrách v 14 krajinách), ale len u 5 749 z nich vykonali analýzu genómu. V štúdii dal-PLAQUE-2 zaradili menej pacientov, len 931 pacientov, u ktorých bolo prítomné koronárne ochorenie a súčasne intimo-mediálne zhrubnutie spoločnej karotickej artérie ≥ 0,65 mm (hodnotené podľa karotickej ultrasonografie) a z nich 411 pacientov súhlasilo aj so zaradením do genetickej podštúdie a 386 pacientov malo 3 následné ultrasonografické vyšetrenia karotickej artérie (vstupne, po 6 a po 12 mesiacoch).

Genetická analýza bola náročná a jej metodológia je podrobne popísaná v práci Tardif et al [17]. Proporcia pacientov randomizovaných k liečbe dalcetrapibom bola vo farmako-genomickej podštúdii podobná ako v hlavnej štúdii dal-OUTCOMES. Aj výskyt KV príhod (13,9 % v podštúdii a 13,68 % v hlavnej štúdii) a výskyt mortality (2,32 % v podštúdii a 2,95 % v hlavnej štúdii) boli proporčne podobné. Charakteristiky chorých vo farmako-genomickej štúdii sú uvedené v tab. 2.1 a 2.2.

V genetickej analýze objavili gén ADCY9 na 16. chromozóme ako dôležitý a asociovaný s KV príhodami pacientov. Našli tu 3 možnosti genotypov: AA homozygoti mali pri liečbe dalcetrapibom (vs placebom) o 39 % nižší a významný pokles výskytu KV príhod; chorí s GG genotypom (homozygoti) mali v dalcetrapibovom ramene liečby o 27 % nárast výskytu KV príhod oproti placebovému ramenu liečby (teda priaznivý efekt liečby dalcetrapibom tu prítomný nebol) a chorí s genotypom AG mali intermediárny efekt liečby so 6 % nevýznamným poklesom výskytu KV príhod v ramene liečby dalcetrapibom. A podobne sa správali i zmeny sérových lipidov a redukcia intimo-mediálneho zhrubnutia na karotide (benefit len u genotypu AA, zistiteľný už po 6mesačnej liečbe dalcetrapibom). Štúdia súčasne preukázala, že len asi 20 % zaradených chorých (teda len ich pätina) mala AA genotyp, no a práve tieto osoby a len tieto osoby významne profitovali z liečby dalcetrapibom.

Aký je odkaz genetickej analýzy štúdií dal-OUTCOMES a dal-PLAQUE-2 v tomto prípade pre klinickú prax?

Je možné predpokladať, že u chorých s ischemickou chorobou srdca a s AKS bude z liečby dalcetrapibom 600 mg denne profitovať len chorý s genotypom AA v géne ADCY9. Takých je asi 20 % pacientov v našej populácii, teda asi 1 z 5. Ale či vskutku títo pacienti budú z liečby dalcetrapibom profitovať, bude teraz analyzovať klinická štúdia DAL-301 (oproti placebu), ale len u chorých s AKS a s genotypom AA. Takže cesta ku KV benefitu prostredníctvom inhibície CETP (a následného zvýšenia HDL-C v sére) je stále otvorená. Ukazuje sa tu tiež, že vstup genetických analýz priamo do klinickej praxe je výhodný a potrebný.

Záver

Dlhodobé nálezy z klinickej štúdie Framingham Heart Study (3 590 účastníkov v tzv. Offspring kohorte, iniciálne bez KV ochorenia, obdobie sledovania roky 1987–2011) preukázali, že nízky HDL-C v sére nevie predikovať KV riziko osoby nezávisle od ostatných lipidových sérových hladín [18]. Ukázali, že asociáciu „hladina HDL-C – budúce KV riziko“ významne ovplyvňujú sérový LDL-C a sérové triacylglyceroly. Predikcia pomocou HDL-C v sére zaniká, ak sú hladiny LDL-C a triacylglycerolov v sére vysoké.

Uvažuje sa, že HDL častica pozostáva z viacerých podtypov a možno nemeriame ten podtyp, ktorý asociuje s KV rizikom chorého. Skúma sa, elevácia ktorého podtypu prináša klinický benefit. Ale táto otázka zatiaľ (ani vo výskume) nie je vyriešená. Banach et al (roku 2014) riešia túto úlohu v štúdii DYS-HDL (Dysfunctional HDL) s pacientmi s rôznym KV rizikom a výsledky sa dajú očakávať asi v roku 2017 [19].

CETP-inhibítory teda zatiaľ nepreukázali KV benefit, viazaný k elevácii sérového HDL-C. Klinická štúdia DAL-301 s dalcetrapibom (začínajúca v tomto roku) prešetrí u chorých s AKS a s genotypom AA v géne ADCY9 benefit tejto liečby.

Práca bola podporená grantmi VEGA 1/0939/14 a VEGA 1/0886/14.

prof. MUDr. Ján Murín, CSc.

jan.murin@gmail.com

I. interná klinika LF UK a UN Bratislava, Slovenská republika

www.unb.sk

Doručeno do redakce 9. 4. 2016

Přijato po recenzi 18. 7. 2016