Klinické dôsledky syndrómu polycystických ovárií

Súhrn

Syndróm polycystických ovárií (PCOS) je heterogénne a komplexné endokrinné ochorenie, ktoré v ženskej populácii patrí medzi najrozšírenejšie endokrinopatie a je najčastejšou príčinou hyperandrogenizmu, oligoanovulácie a infertility. Inzulínová rezistencia patrí medzi dôležité patogenetické faktory ovplyvňujúce hyperandrogenémiu u väčšiny žien s PCOS (60–80 %). Medzi klinické prejavy PCOS patria reprodukčné poruchy, metabolické črty a psychologické dôsledky. Reprodukčné poruchy zahŕňajú hyperandrogenizmus, menštruačné poruchy, infertilitu a tehotenské komplikácie ako včasné potraty, gestačný diabetes a tehotenstvom indukovanú hypertenziu. K neskorým metabolickým rizikám PCOS patria diabetes mellitus 2. typu, dyslipidémia, artériová hypertenzia a porucha funkcie endotelu. Dostupné dáta potvrdzujú u žien s PCOS častejší výskyt kardiovaskulárnych ochorení. Hlavne u obéznych žien je PCOS častejšie asociovaný s nealkoholovou steatózou pečene, syndrómom spánkového apnoe a endometriálnym karcinómom. Literatúra uvádza kontroverzné údaje o asociácii medzi PCOS a autoimunitou. Ženy s PCOS sú viac náchylné k nedostatočnému sebavedomiu s častejším výskytom úzkosti, depresie, bipopárnej poruchy, anxiety a porúch príjmu potravy.

Kľúčové slová:
autoimunita – diabetes mellitus – gravidita – inzulínová rezistencia – metabolický syndróm – poruchy menštruačného cyklu – syndróm polycystických ovárií

Úvod

Syndróm polycystických ovárií (PCOS) je heterogénne a komplexné endokrinné ochorenie, ktoré v ženskej populácii patrí medzi najrozšírenejšie endokrinopatie a je najčastejšou príčinou hyperandrogenizmu, oligoanovulácie a infertility [1,2]. Pacientky majú zvýšené riziko rozvoja diabetes mellitus 2. typu (DM2T), kardiovaskulárnych ochorení, gestačného diabetes mellitus (GDM) a endometriálneho karcinómu schéma [3,4].

Syndróm, popísaný v roku 1935 Steinom a Leventhalom, sa vyznačoval morfologicky polycystickými ováriami (PCO), klinickými poruchami cyklu a fertility, príznakmi hyperandrogenémie a obezitou [5]. PCOS bol historicky považovaný za gynekologické ochorenie komplikované sprievodnou obezitou. Až v posledných desaťročiach vyšla najavo jeho jasná súvislosť s metabolickými ochoreniami vrátane DM2T. Okrem gynekológov patrí teda aj do starostlivosti internistov, diabetológov, endokrinológov a obezitológov [6].

Prevalencia a diagnostické kritériá fenotypov PCOS na základe rôznych kritérií

PCOS je pravdepodobne kontinuum fenotypov od ovulujúcich žien s laboratórne dokázanou hyperandrogenémiou a morfologickým nálezom PCO bez inzulínovej rezistencie cez ženy s rôznymi klinickými prejavmi hyperandrogenémie ako hirzutizmus, alopécia alebo akné relatívne bez porúch menštruačného cyklu až po ženy s chronickou anovuláciou, infertilitou a ťažkou inzulínovou rezistenciou [7]. Prevalencia PCOS sa líši v závislosti od kritérií hodnotenia. Podľa Rotterdamských kritérií je 2–3-krát vyššia (15–25 %) ako podľa NIH/NICHD (National Institute of Health/National Institute of Child Health and Human Disease) 6–8 % žien v kaukazskej populácii, kým podľa AES (Androgen Excess Society) odporúčaní je to 10–15 % [5,8]. Prevalencia v černošskej a hispánskej populácii je vyššia ako v kaukazskej [6].

Definícia PCOS je založená na prítomnosti hyperandrogenizmu, menštruačných porúch (chronickej oligo-­anovulácie) a ultrasonografickom náleze PCO po vylúčení iných príčin hyperandrogenizmu [2,5,9]. Inzulínová rezistencia a s ňou asociovaná hyperinzulinémia patria medzi dôležité patogenetické faktory ovplyvňujúce hyperandrogenémiu u väčšiny žien s PCOS, hlavne obéznych, aj keď môžu byť prítomné aj u neobéznych žien s PCOS [9].

Diagnostické kritériá PCOS boli navrhnuté tromi skupinami: NIH/NICHD, ESHR/ASRM (European Society for Human Reproduction and Embryology/American Society for Reproductive Medicine) a AES tab. 1 [3,4,10]. Porovnanie rozdielnych diagnostických kritérií PCOS s následnými rozdielnymi fenotypmi uvádza tab. 2.

Pre zjednodušenie môže byť PCOS rozdelený na 4 reprodukčné fenotypy: PCOS s PCO (fenotyp A) alebo bez PCO (fenotyp B), biochemický/klinický hyperandrogenizmus s PCO, ale bez oligo/anovulácie (fenotyp C), alebo bez hyperandrogenizmu s PCO a oligo/anovuláciou (fenotyp D). Ostatné fenotypy zahŕňajú izolovanú prítomnosť hyperandrogenizmu (fenotyp E), PCO (fenotyp F) alebo oligo/anovulácie (fenotyp G) [11]. Hoci obezita a inzulínová rezistencia nie sú univerzálne a nie sú súčasťou definície, vyskytujú sa pri tomto syndróme veľmi často [12,13].

Klinické prejavy PCOS môžu byť rozdelené na 3 oblasti: reprodukčné poruchy, metabolické črty a psychologické dôsledky.

Reprodukčné poruchy PCOS

Reprodukčné poruchy zahŕňajú hyperandrogenizmus, menštruačné poruchy, infertilitu a tehotenské komplikácie ako včasné potraty, GDM, tehotenstvom indukovanú hypertenziu a novorodenecké komplikácie [11]. Ovariálna dysfunkcia, ktorá je prítomná u 70–80 % žien s PCOS, sa manifestuje ako oligomenorea a amenorea, čo je dôsledok chronickej anovulácie [14]. Oligomenorea je definovaná ako menštruačné cykly dlhšie ako 35 dní alebo menej ako 5 cyklov ročne, pričom cykly sú anovulačné. Primárna amenorea je definovaná ako chýbanie menštruácie od veku 15 rokov pri normálnom raste a vývoji sekundárnych pohlavných znakov [15]. Hoci 60 % žien s PCOS je fertilných, čas ku koncepcii je predĺžený. Obezita je nezávislý rizikový faktor infertility. Znižuje úspešnosť liečby infertility a zvyšuje tehotenské komplikácie vrátane potratov. Preto sa pred otehotnením odporúča pokles hmotnosti [14].

Metabolické črty reprodukčných fenotypov PCOS

V poslednom období vystupuje do popredia otázka súvislosti PCOS s metabolickými poruchami, predovšetkým s inzulínovou rezistenciou a obezitou. Keďže samotná etiopatogenéza PCOS nie je stále úplne objasnená, tým menej je jasné, koho a ako postihujú neskoré riziká PCOS, ku ktorým patrí DM2T, dyslipidémia, artériová hypertenzia, elevácia CRP a homocysteínu, porucha funkcie endotelu a hrubšia stena intima media. Nie je celkom jasné, či sa u žien s PCOS vyskytujú častejšie aj kardiovaskulárne príhody. Hlavne u obéznych žien je PCOS častejšie asociovaný s nealkoholovou steatohepatitídou, syndrómom spánkového apnoe a endometriálnym karcinómom [16,26].

Inzulínová rezistencia sa vyskytuje u 60–80 % žien s PCOS a u 95 % obéznych žien s PCOS. Tieto ženy majú inzulínovú rezistenciu nezávislú od obezity, ale obe­zita ju potencuje. Odhadovaná prevalencia metabolického syndrómu v populácii žien s klasickým PCOS v USA je 33–47 %, čo je 2–3-krát vyššie než u vekovo podobných kontrol. V ostatných krajinách je prevalencia metabolického syndrómu v populácii žien s PCOS nižšia, okolo 8–25 %, hoci po adjustácii na BMI je nižšia u neobéznych žien s PCOS [17].

PCOS je výrazný rizikový faktor poruchy glukózovej tolerancie a diabetes mellitus 2. typu. Inzulín-rezistentné pacientky s PCOS si udržiavajú svoju glykémiu vďaka kompenzačnej hypersekrécii inzulínu, čo vedie k riziku vyčerpania B-buniek [18,19]. PCOS je asociovaný s 5–8-násobným rizikom DM2T v porovnaní s vekovo a hmotnostne podobnými kontrolami bez ohľadu na etnicitu a geografickú polohu [18,20]. DM2T sa častejšie vyskytuje u obéznych žien s PCOS [9]. Konverzia z porušenej glukózovej tolerancie (PGT) na DM2T je u žien s PCOS 5–10-krát vyššia v porovnaní s vekovo porovnateľnou skupinou. Vyšší výskyt PGT a DM2T bol pozorovaný aj u štíhlych žien s PCOS [15]. Na druhej strane inzulínová rezistencia a DM2T sa nevyskytujú u všetkých žien s PCOS [21]. U 40 % žien s klasickým PCOS sa vyvinie PGT alebo DM2T do 4. dekády života [17]. Alarmujúci je výskyt PGT a DM2T už u 15 až 20-ročných dievčat s PCOS [17,21].

Ženy s PCOS majú vyššiu prevalenciu artériovej hypertenzie (10–40 %) v porovnaní s bežnou populáciou [5,18,22]. Retrospektívne štúdie potvrdili 4 až 11-krát signifikantne zvýšené riziko hypertenzie u žien s PCOS [20]. Avšak štúdie väčšinou nezohľadňovali obezitu ako rizikový faktor hypertenzie [18]. V niektorých štúdiách po adjustácii na BMI nebola asociácia medzi PCOS a hypertenziou jednoznačná [22]. Potenciálny mechanizmus hypertenzie pri PCOS zahŕňa endotelovú dysfunkciu so zvýšenou hladinou endotelínu 1 [5] a sekundárne potencovanú retenciu sodíka pri inzulínovej rezistencii s hyperinzulinémiou. Hyperandrogenémia je pri PCOS asociovaná s hypertenziou nezávisle od obezity a hyperinzulinémie. Zvýšená sympatiková aktivita taktiež prispieva k etiológii hypertenzie v tejto populácii žien. U žien s PCOS bola potvrdená signifikantná priama korelácia medzi aldosterónom a inzulinémiou nalačno, HOMA IR (index inzulínovej rezistencie), hsCRP (vysoko senzitívny C reaktívny proteín), hrúbkou intima media a priemerným krvným tlakom [22].

Dyslipidémia je najbežnejšou metabolickou abnormalitou u žien s PCOS, hoci jej typ a rozsah je variabilný [20,23]. Lipidové abnormality sa najčastejšie vyskytujú vo 4. dekáde života, čím prispievajú k faktorom zvýšeného kardiovaskulárneho rizika týchto žien. U žien s PCOS vekom výraznejšie stúpa hladina celkového a LDL-cholesterolu [24]. Paradoxné je, že väčšie rozdiely v porovnaní so zdravými kontrolami sú prítomné u mladých žien s PCOS, kým po 40.–45. roku sa rozdiely stierajú [16]. Najčastejšie sa vyskytuje tzv. aterogénny lipoproteínový fenotyp zahŕňajúci nízky HDL-cholesterol, zvýšené hladiny TAG a LDL-cholesterolu [5]. U žien s PCOS sú v porovnaní s kontrolami zvýšené malé denzné LDL-častice [25]. Prítomnosť malých denzných LDL častíc dokonca aj pri normálnom LDL-cholesterole je asociovaná s vyššou incidenciou koronárnej choroby srdca [24].

U žien s PCOS bola taktiež popísaná zvýšená prevalencia nealkoholovej steatózy pečene a steatohepatitídy [26,27]. Hlavnými faktormi steatózy u týchto žien sú obezita, inzulínová rezistencia a sprievodná hyperandrogenémia, ktorá je hlavnou črtou PCOS. Medzi dôležité terapeutické intervencie pri steatóze pečene u žien s PCOS patria zmena životného štýlu, pokles hmotnosti a z farmakologických modalít metformín, hoci stále neexistuje efektívna liečba nealkoholovej steatózy pečene [27].

PCOS je asociovaný s oxidačným stresom, pri ktorom je zvýšená produkcia voľných radikálov nasledovaná zníženou hladinou antioxidantov. Oxidačný stres sa pokladá za jeden z predispozičných faktorov rozvoja kardiovaskulárnych ochorení. Zvýšený oxidačný stres bol dokonca popísaný aj u štíhlych žien s PCOS. Pri nerovnováhe medzi oxidačnými a antioxidačnými faktormi v prospech prooxidačného stavu dochádza ku kumulácii ROS (reactive oxygen species) [24].

Dostupné dáta potvrdzujú u žien s PCOS častejší výskyt kardiovaskulárnych ochorení (KVO) [17]. Retrospektívne štúdie u žien s PCOS potvrdili 4 až 11-krát zvýšené riziko KVO [20]. U žien s PCOS sa udáva 5 až 7-násobné riziko rozvoja infarktu myokardu oproti vekovo porovnateľným kontrolám [18]. Ženy s nepravidelným menštruačným cyklom majú vyššie riziko nonfatálnej a fatálnej koronárnej choroby srdca. Nediabetické ženy s črtami PCOS majú signifikantne vyššiu prevalenciu KVO v porovnaní so ženami bez tohto fenotypu. Avšak väčšina súčasných dát je kontroverzná [22]. Podľa Wanga et al asociácia medzi nepravidelným menštruačným cyklom a zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej mortality nebola po adjustácii na BMI štatisticky významná [28]. Tieto dáta sú v rozpore s metaanalýzou de Groota et al, ktorí popísali 2-násobne vyššie riziko koronárnej choroby srdca a cievnej mozgovej príhody u žien s PCOS v porovnaní so ženami bez PCOS aj po adjustácii na BMI [29]. Schmidt et al na základe prospektívnej 21-ročnej štúdie 35 žien s PCOS potvrdili vyššiu prevalenciu hypertenzie a vyššie hladiny triacylglycerolov (TAG). Prevalencia infarktu, cievnej mozgovej príhody, DM, karcinómov a mortality bola podobná ako u kontrolných žien s podobným BMI [30]. Na druhej strane Shaw et al v štúdii 104 postmenopauzálnych žien s klinickými črtami PCOS potvrdili, že boli častejšie diabetické, obézne, mali metabolický syndróm a častejšie angiograficky potvrdenú koronárnu chorobu srdca v porovnaní so ženami bez klinických prejavov PCOS [31].

Spánkové apnoe je nezávislým rizikovým faktorom KVO. Syndróm je asociovaný s inzulínovou rezistenciou, hypertenziou a zvýšenou hladinou proinflamačných a protrombotických faktorov, ktoré sú zahrnuté do aterogénneho procesu [22,26]. Je známa jeho nezávislá asociácia s inzulínovou rezistenciou a DM2T. U žien s PCOS sa popisuje jeho zvýšená prevalencia v porovnaní so ženami bez PCOS s podobnou hmotnosťou a vekom [26,32]. Podľa niektorých autorov je syndróm spánkového apnoe kľúčovým determinantom inzulínovej rezistencie a glukózovej intolerancie pri PCOS. Napriek vysokej prevalencii tohto syndrómu u žien s PCOS nie je známe, či jeho liečba môže upraviť kardiometabolické dôsledky a znížiť riziko skoršieho nástupu DM2T a KVO v tejto populácii [33].

Psychologické dôsledky PCOS

Dôsledky vyplývajúce z fenotypových zmien pri PCOS (akné, hirzutizmus, alopécia, obezita) spolu s infertilitou ovplyvňujú kvalitu života a majú nepriaznivý vplyv na psychické zdravie týchto žien. Ženy s PCOS sú viac náchylné k nedostatočnému sebavedomiu s častejším výskytom úzkosti, depresie, bipopárnej poruchy, anxiety a porúch príjmu potravy [6,14,26]. Pribúdajú dôkazy, že poruchy správania, predovšetkým ťažká depresia, sú nezávislými rizikovými faktormi KVO so zvýšenou prevalenciou u žien s PCOS. Štúdie popisujú zvýšený výskyt depresie a anxiety u žien s PCOS, u ktorých zhoršená kvalita života kvôli telesnému vzhľadu spôsobuje únavu, poruchy spánku, fóbiu, zmeny apetítu a prejedanie. Depresívne ženy s PCOS majú vyšší BMI a inzulínovú rezistenciu než ženy s PCOS bez depresie a bez nadbytku androgénov. Pokles hmotnosti môže viesť k úprave depresie a kvality života [17].

PCOS a gravidita

Glukózový metabolizmus je počas tehotenstva fyziologicky zmenený. Pri analýze tehotenstiev žien s PCOS a známou inzulínovou rezistenciou so ženami s PCOS bez inzulínovej rezistencie a ženami po asistovanej reprodukcii bola incidencia hypertenzie signifikantne vyššia u všetkých pacientok s PCOS, kým incidencia preeklampsie bola zvýšená len u žien s PCOS a inzulínovou rezistenciou. U pacientok s PCOS sa častejšie rozvinul GDM. Ženy s PCOS častejšie rodili sekciou a ich novorodenci častejšie vyžadovali intenzívnu starostlivosť. PCOS rovnako ako BMI nad 25 kg/m² sú prediktormi GDM. Na druhej strane prevalencia PCOS je signifikantne vyššia u žien s anamnézou GDM [18]. Metaanalýza 27 štúdií zahŕňajúcich 4 982 žien s PCOS a 119 692 kontrol potvrdila signifikantne vyššie riziko rozvoja GDM, tehotenstvom indukovanej hypertenzie, preeklampsie, predčasného pôrodu a sekcie v porovnaní s kontrolami. Ich deti mali hranične signifikantne nižšiu pôrodnú hmotnosť [34]. U žien s PCOS, predovšetkým obéznych, sa uvádza zvýšený výskyt spontánnych potratov (30–50 %) [18]. Medzi potenciálne mechanizmy asociácie inzulínovej rezistencie a zvýšeného rizika včasných potratov patria zvýšená hladina PAI1 (riziko trombózy, čo môže viesť k placentárnej insuficiencii) a znížené hladiny glykodelínu, ktorý podporuje implantáciu embrya. Zvýšená placentárna inzulínová rezistencia priamo poškodzuje nutričnú výživu plodu a vedie k reštrikcii rastu plodu [35].

Asociácia PCOS s inými ochoreniami

Štúdie sledujúce ženy vo fertilnom veku poukázali na vyšší výskyt systémových autoimunitných ochorení. Hyperandrogenémia pozorovaná u žien s PCOS by ich teda mohla chrániť pred rozvojom autoimunitných ochorení. Stimulačný účinok estrogénov na imunitný systém by mohol byť inhibovaný progesterónom. Pacientky s PCOS majú v dôsledku oligo/anovulácie znížené hladiny progesterónu, čo by mohlo viesť k zvýšenej stimulácii imunitného systému s produkciou autoprotilátok. Literatúra uvádza kontroverzné údaje o asociácii medzi PCOS a autoimunitou [36]. U žien s PCOS bola dokumentovaná vyššia prevalencia autoimunitnej tyreoiditídy. Janssen et al v prospektívnej štúdii 175 pacientok s PCOS potvrdili 3-násobne vyššiu prevalenciu autoimunitnej tyreoiditídy (26,9 %) oproti kontrolám (8,3 %). Vyšetrenie antiovariálnych protilátok priamo v humánnych ováriách potvrdilo signifikantne vyššie koncentrácie u žien s PCOS než v kontrolnom súbore. Opakované punkcie ovariálneho tkaniva a mikrotraumatické zmeny môžu odhaliť ovariálne antigény, doteraz neznáme pre imunitný systém a indukovať odpoveď. U žien s PCOS boli popísané aj signifikantne vyššie hladiny protilátok proti FSH [37].

U žien s PCOS sa zistila normálna alebo zvýšená kostná minerálová denzita [38]. Nie sú údaje o tom, že by hirzutické ženy mali zvýšené riziko fraktúr [20]. Zvýšené hladiny estradiolu a testosterónu u žien s PCOS môžu viesť k vyššiemu píku kostnej masy a chrániť pred kostnou stratou. Štúdie potvrdili pozitívnu asociáciu medzi testosterónom, estradiolom a kostnou minerálovou denzitou [20,38]. Pri PCOS bola potvrdená od BMI nezávislá korelácia medzi inzulínom a kostnou minerálovou denzitou [20].

Ženy s PCOS majú 3 až 5-násobne vyššie riziko endometriálneho karcinómu [32,39,43]. Haoula et al na základe systematického prehľadu 14 komparatívnych a non-komparatívnych štúdií uvádzajú u žien s PCOS 3-násobne zvýšené riziko karcinómu (OR 2,89) [40]. PCOS zahŕňa väčšinu endokrinných rizikových faktorov endometriálneho karcinómu: chronickú hyperinzulinémiu, nízky IGFBP1 (insulin growth factor binding protein 1), nízky SHBG (sex hormone binding protein), zvýšené androgény a deficit progesterónu v luteálnej fáze, ktorý je hlavným rizikovým faktorom endometriálneho karcinómu u premenopauzálnych žien. Hoci PCOS zohráva kľúčovú úlohu pri rozvoji endometriálneho karcinómu, karcinóm sa môže vyskytovať aj u žien bez PCOS. V premenopauzálnom období to môžu byť iné príčiny chronickej anovulácie a deficitu progesterónu. V post­menopauzálnom období, keď je zastavená ovariálna produkcia progesterónu u žien s/bez PCOS, stúpa riziko karcinómu v dôsledku vzostupu estrogénov asociovaného s obezitou a poklesu IGFBP1 nezávisle od ovariálneho hyperandrogenizmu [41]. Nie je jasné, či samotná inzulínová rezistencia zohráva úlohu v rozvoji endometriálneho karcinómu, avšak niektoré štúdie to potvrdzujú. Hoci dáta štúdií s inzulínovými senzitizérmi sú limitujúce, potvrdzujú, že podávanie týchto liekov zvyšuje frekvenciu ovulácie s navodením menštruačného krvácania, čo vedie k najmenej 6 ovulačným menštruačným cyklom ročne u 55–85 % liečených žien s PCOS. Aj keď nebola realizovaná žiadna prospektívna štúdia sledujúca efekt inzulínových senzitizérov na prevenciu endometriálneho karcinómu, táto frekvencia ovulácie je konzistentná so súčasnými štandardami v prevencii endometriálneho karcinómu u žien s PCOS [39]. V štúdii Galazisa et al boli proteínové biomarkery u žien s PCOS podobné ako u žien s endometriálnym karcinómom. Patria sem transgelín, pyruvátkináza, glutatión S-transferáza P, leucín aminopeptidáza, peptidil-prolyl cis-transimzomeráza a cyklofilín A [42]. Intermitetntná indukcia ovulácie rôznymi preparátmi (progestagénmi, orálnou antikoncepciou) cyklicky alebo kontinuálne vedie k prevencii abnormálnej proliferácii endometria [43].

Ženy s PCOS sú už v mladom veku vystavené zvýšenému riziku rozvoja DM2T a KVO. Toto riziko je potencované prehlbujúcou sa periférnou inzulínovou rezistenciou a poruchou sekrécie inzulínu. Hlavnou abnormalitou v účinku inzulínu pri PCOS je postreceptorový defekt v inzulínovej signalizácii [15]. Výsledky štúdií potvrdzujú, že nie všetky tkanivá sú inzulín-rezistentné. Hoci molekulárne mechanizmy účinku inzulínu nie sú stále úplne objasnené, je známe, že zahŕňajú nielen klasické inzulín-senzitívne tkanivá (pečeň, tukové a kostrové tkanivo), ale aj ováriá, u ktorých sa potvrdila poškodená inzulínová signalizácia [44]. Kompenzačná hyperinzulinémia zohráva dôležitú úlohu pri nadmernej produkcii androgénov. Avšak pribúdajú dôkazy, že samotný nadbytok androgénov naopak prispieva k rozvoju inzulínovej rezistencie prostredníctvom fosforylácie intracelulárnych signálnych proteínov, čo vysvetľuje bludný kruh medzi hyperandrogenémiou a inzulínovou rezistenciou pri rozvoji hormonálneho a metabolického fenotypu PCOS [21].

MUDr. Ingrid Dravecká, PhD.

ingrid.dravecka@upjs.sk

I. interná klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura,

Košice,

Slovenská republika

www.fnlp.sk

Doručeno do redakce 21. 12. 2015

Přijato po recenzi 14. 2. 2015