Prevalence mikroalbuminurie u pacientů s diabetes mellitus v České republice: Projekt IDN-Micro

Súhrn

Úvod:
Prevalence pozitivního nálezu mikroalbuminurie (MA) u pacientů s diabetes mellitus v České republice není v dostupné literatuře popsána. Údaj je důležitý z hlediska monitorování efektivity komplexní terapie diabetes mellitus, z hlediska prognostického a farmakoekonomického.

Cílem práce bylo vyhodnocení prevalence přítomnosti mikro­albuminurie nebo proteinurie (PU) u náhodně vybraných pacientů s diabetes mellitus ve věku do 65 let v průřezové studii. Vedlejším cílem bylo zhodnocení rozložení eGFR (estimated glomerular filtration) u shodné populace.

Metodika:
V projektu bylo vyšetřeno 2 024 pacientů s diabetem do 65 let věku. Medián délky trvání diabetu byl 6,0 let, medián indexu tělesné hmotnosti BMI 30,7 kg/m², medián kreatininu 74,9 µmol/l, medián HbA_1c 5,45 %, medián krevního tlaku 132/80 mm Hg. 1 888 pacientů mělo diabetes 2. typu (DM2T).

Výsledky:
Pozitivní MA byla nalezena u 19,96 % vyšetřených (24,24 % diabetiků 1. typu – DM1T, 19,16 % DM2T). Pozitivní PU byla nalezena u 11,36 % osob (17,78 % DM1T, 10,21 % DM2T). Glomerulární filtrace byla stanovena výpočtem (MDRD), normální hodnota u 44,7 %, mírné snížení (eGFR 1,0–1,49 ml/s) u 46,7 %, střední (eGFR 0,5–0,99 ml/s) u 7,7 %, závažné (eGFR < 0,5 ml/s) u 0,7 %, hemo­dialýza u 0,2 %. Medián trvání diabetu byl u pacientů s negativní MA 5 let, u pacientů s pozitivní MA 7 let a u pacientů s proteinurií 11 let. U osob s eGFR 0,5–0,99 ml/s/1,73 m² je negativní nález MA u 63,23 % a PU u 71,62 %, u osob s eGFR v rozmezí eGFR 0,25–0,49 ml/s/1,73 m² je negativní nález MA u 15,38 % a PU u 7,69 %.

Závěr:
Projekt IDN-Micro dokládá vysokou prevalenci pozitivních nálezů MA a PU u osob s diabetes mellitus mladších 65 let. U významné části osob je příčinou snížení eGFR velmi pravděpodobně jiná příčina než hyperglykemie. Je zřejmé, že i u relativně mladších pacientů s diabetem je nutné nejméně jednou ročně vyšetřit sérové koncentrace kreatininu a zhodnotit eGFR.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – eGFR – mikroalbuminurie

Úvod

Zvýšené vylučování albuminu močí je tradičně, i když ne zcela přesně, nazýváno mikroalbuminurie. Mikroalbumin­urie obvykle definovaná jako množství albuminu v moči 30–300 mg/24 hod je považována za ukazatel zvýšeného kardiovaskulárního rizika [1]. U pacientů s diabetem je nález pozitivní mikroalbuminurie symptomem poškození glomerulů jako příznak incipientní diabetické neuropatie [2].

Prevalence pozitivního nálezu mikroalbuminurie u pacientů s diabetes mellitus v České republice není v dostupné literatuře popsána. Přitom tento údaj je důležitý nejen z hlediska potenciálního monitorování efektivity komplexní terapie diabetes mellitus, ale také z hlediska prognostického a farmakoekonomického.

Cíl práce

Cílem práce bylo vyhodnocení prevalence přítomnosti mikro­albuminurie u náhodně vybraných pacientů s diabetes mellitus ve věku do 65 let v průřezové studii. Vedlejším cílem bylo zhodnocení rozložení vypočtené glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration – eGFR) u shodné populace a porovnání vztahu přítomnosti albuminurie/proteinurie k eGFR.

Metodika

V 8 diabetologických ordinacích rovnoměrně pokrývajících Českou republiku, které byly náhodně vybrány do projektu, byla zaznamenána data (věk, pohlaví, antropometrické údaje, základní laboratoř, kreatinin, glomerulární filtrace vypočtená) o všech osobách s diabetem mladších 65 let, které jsou v ambulanci ve sledování a které navštívily ambulanci v rozmezí 6 měsíců v roce 2011. U těchto osob bylo provedeno vyšetření mikroalbuminurie z jednoho vzorku moči pomocí „spot“ vyšetření Almicro (Quickseal International Czech rep.; DIMA Germany; senzitivita vyšetření: cut of 20 mg/ml; přesnost 98 %).

Vypočtená glomerulární filtrace (eGFR) byla vypočtena podle rovnice MDRD (Modification of Diet in Renal Disease):

MDRD = 175 × (sérový kreatinin v mg/dl)^−1,154 × (věk v letech)^−0,203 × (0,742 pro ženy)

Statistická analýza: SAS (Statistical Analysis Software, verze 9.1, Carry USA).

Výsledky

Průměrný věk vyšetřených osob byl 58,2 let. Charakteristiku souboru vyšetřeného v diabetologických ambulancích uvádí tab. Pozitivní mikroalbuminurie (MA) byla nalezena u 19,96 % vyšetřených z celého souboru. U pacientů s DM1T byla nalezena pozitivní MA ve 24,24 %, u pacientů s DM2T v 19,16 %. Proteinurie (PU) byla pozitivní u 11,36 % z celého souboru, z toho u 17,78 % osob s DM1T a 10,21 % osob s DM2T. Graf 1 přehledně shrnuje prevalenci negativních a pozitivních nálezů MA/PU. Pouze u 1,43 % osob byla nalezena pozitivita PU bez přítomné MA.

Medián trvání diabetu byl u pacientů s negativní mikroalbuminurií 5 let, u pacientů s pozitivní mikro­albuminurií 7 let a u pacientů s proteinurií 11 let.

Rozložení eGFR zobrazuje graf 2. Graf 3 ukazuje rozložení pozitivity MA/PU v podsouborech podle eGFR. Z rozboru vyplývá, že u osob se středně závažným poklesem eGFR (0,5–0,99 ml/s/1,73 m²) je negativní nález MA u 63,23 % a PU u 71,62 %, u osob s eGFR v rozmezí eGFR 0,25–0,49 ml/s/1,73 m² je negativní nález MA u 15,38 % a PU u 7,69 %.

Diskuse

Jednotlivá stadia diabetické nefropatie (DN) byla popsána před řadou let C. A. Mogensenem [2]. Byla definována pro pacienty s DM1T. Popsaná stadia jsou velmi dobře známá – hyperfiltrace, latentní stadium, mikroalbuminurie (incipientní DN), proteinurie (manifestní DN), renální insuficience, selhání ledvin [3]. U pacientů s DM1T je poměrně vzácně příčinou selhání ledvin jiné onemocnění.

U pacientů s DM2T je situace naprosto odlišná. Typická DN, tedy poškození vznikající pouze v důsledku hyperglykemie [4], je přítomna pouze u části nemocných. Selhání ledvin vzniká často jako důsledek nefrosklerózy, chronické intersticiální nefritidy, stenózy renálních arterií a z dalších příčin [5]. V těchto případech je zjištěna redukovaná glomerulární filtrace (GFR) bez předchozí pozitivní albumin/proteinurie [6]. Z klinického hlediska je důležitá skutečnost, že v takovémto případě, s ohledem na účinnou intervenci, není rozhodující, jaký má na nově zjištěném snížení GFR podíl DN, protože vliv kompenzace diabetu na pokles GFR je minimální. Těsná kompenzace diabetu prokazatelně snižuje riziko vzniku mikroalbuminurie a riziko přechodu do manifestní DN, na další progresi poškození ledvin však zásadní vliv nemá. Tato skutečnost byla racionálním důvodem pro zavedení termínu diabetické onemocnění ledvin [7].

Důsledná intervence hypertenze a použití farmak ze skupiny antihypertenziv ovlivňujících angiotenzin-reninový systém (ACE inhibitory, sartany) sníží rychlost poklesu GFR ve stadiu manifestní DN (přítomná proteinurie) na polovinu, přesto nedovede progresi zastavit. V případě jiné etiologie, než je „čistá DN“, je možné intervencí GFR v některých případech stabilizovat. ACE inhibitory a sartany redukují riziko nově vzniklé DN a snižují progresi v jakékoliv fázi (studie BENEDICT [8], RENAAL [9], IDNT [10]). Superponování antihypertenzního efektu této skupiny je vysvětlováno tím, že způsobují dilataci vas efferens glomerulu, a snižují tak interaglomerulární tlak.

Z klinického pohledu je důležitá vazba diabetického onemocnění ledvin ke kardiovaskulárnímu riziku (KVR), případně k mortalitě [1]. KVR se zvyšuje s pokročilostí deteriorace GFR a se zvyšující se albumin/proteinurií [1].

Přítomnost diabetické nefropatie/diabetického onemocnění ledvin lze pro potřeby epidemiologického šetření hodnotit podle přítomnosti MA, resp. PU, nebo podle vyšetření GFR. Za tímto účelem se v současnosti používá vypočtená GFR (eGFR), obvykle podle vzorce MDRD (Modification of Diet in Renal Disease); GFR podle MDRD = 175 × (sérový kreatinin v mg/dl)^−1,154 × (věk)^−0,203 × (0,742 pro ženy) [5]. Takto odhadnutá eGFR měla tu nevýhodu, že nadhodnocuje počet nemocných, kteří mají mírně redukovanou glomerulární filtraci, proto je v současnosti preferován výpočet podle vztahu CKD-EPI [11].

Je však zřejmé, že ačkoliv u pacientů s „čistou DN“ koreluje vývoj albuminurie s eGFR, u pacientů DM2T nepodávají tato vyšetření stejnou informaci. V roce 2010 byla na kongresu EASD uveřejněna práce, která analyzovala národní registr pacientů s DM2T [6]. Z 62 621 osob s DM2T mělo renální insuficienci 9 308 pacientů (eGFR pod 60 ml/min). Z tohoto množství bylo 58 % pacientů s normální albuminurií [6]. Až 60 % nemocných se podle této práce dostává do stadia renální insuficience bez jakékoliv možnosti intenzivního ovlivnění procesu, pokud by u pacientů s DM2T byla vyšetřována pouze albu­minurie nebo proteinurie bez stanovení koncentrace kreatininu v séru.

V České republice byla ještě na počátku minulého desetiletí vyšetřována albuminurie pouze u pacientů s DM1T (epidemiologická studie prof. Škrhy [12]). Analýza dat z databáze VZP ukázala, že v roce 2007 bylo vyšetření MA provedeno u 9,1 % osob z celkového počtu 629 537 osob, které byly identifikovány jako diabetici. S rostoucím povědomím o významu stanovení mikroalbuminurie u pacientů s DM2T je zřejmé, že bude vzrůstat počet nemocných s diagnostikovanou DN. Podle dat ÚZIS bylo ke dni 31. 12. 2012 v ČR 97 133 pacientů s DN (66 522 v roce 2005), z toho 35 279 s přítomnou renální insuficiencí [13].

Cílovou populaci jsme volili ve věkovém rozmezí do 65 let. Důvodem bylo racionální rozvažování o významu vyšetření MA a klinickém přínosu pro případnou změnu léčby pacienta. Pokud je indikováno jako depistáž incipientní diabetické nefropatie, je vyšetření ve vyšších věkových skupinách nepřínosné, protože s ohledem na časový vývoj je velmi pravděpodobné, že u nemocného se zachycenou albuminurií v 70 letech nevzniká při intenzivní terapii dostatečný časový prostor k tomu, aby se mohla vyvinout pokročilá stadia renální insuficience. Pokud by MA byla vyšetřována pouze jako ukazatel kardiovaskulárního rizika, pak se nabízí otázka, jak lze zintenzivnit terapii, jestliže prakticky každý pacient s diabetem by měl být dobře kompenzován, měl by mít normální hodnoty krevního tlaku a lipidů, což je vše samo o sobě nejúčinnější prevence kardiovaskulárních komplikací.

Naše nálezy potvrzují, že se ve vysokém procentu u osob s diabetem a sníženou eGFR musí jednat o jinou příčinu deteriorace renálních funkcí, než je hyperglykemie, a to proto, že je přítomna redukce eGFR a není přítomen nález MA/PU. Podle výsledků je ve věku do 65 let pouze malé procento pacientů s proteinurií subglomerulární etiologie, což jsou nemocní, kteří mají negativní MA a pozitivní PU.

Limitem naší práce může být použitá metoda stanovení MA/PU, nicméně za běžné klinické situace lze předpokládat velmi dobrou korelaci se stanovení MA v laboratoři z 24hodinového sběru. Námi zvolený výpočet odpovídá době provedené studie, přičemž podle recentních publikací (i když na populaci subsaharské Afriky) lze považovat korelaci výsledků mezi výpočty podle MDRD a CKD-EPI za velmi dobrou [15]. Porovnání výsledků s nálezy publikovanými ve světové literatuře je prakticky nemožné, protože nejsou k dispozici práce hodnotící ekvivalentní skupinu pacientů s diabetem, kteří jsou sledováni u specialistů – diabetologů.

Závěr

Prejekt IDN-Micro je první pilotní studií, která vyhodnocuje prevalenci mikroalbuminurie u nemocných s diabetes mellitus mladších 65 let a současně koreluje tento nález s eGFR. Dokládá vysokou prevalenci pozitivních nálezů MA a PU, a zejména skutečnost, že u významné části nemocných s diabetem je příčinou deteriorace ledvinných funkcí jiná příčina než hyperglykemie. Je zřejmé, že i u relativně mladých pacientů je nutné nejméně jednou ročně vyšetřit sérové koncentrace kreatininu a zhodnotit eGFR [16]. S potěšením můžeme konstatovat, že kreatinin v séru je nejčastějším laboratorním vyšetřením u pacientů s diabetem, podle analýzy dat VZP byl v roce 2013 stanoven nejméně jednou za rok u 70,3 % ze všech nemocných, kteří jsou vedeni u VZP jako diabetici, což je vyšší procento, než u vyšetření lipidů nebo glykohemoglobinu [17].

Práce vznikla s podporou Diabetické asociace České republiky v rámci projektu IDN-Micro. Na projektu spolupracovali a data poskytli MUDr. D. Bartášková, MUDr. H. Dvořáková Romanová, MUDr. J. Houdová, MUDr. Š. Kubánková, MUDr. V. Kutějová, MUDr. J. Psottová, MUDr. R. Pluschke.

prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA

milan.kvapil@fnmotol.cz

Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole,

Praha

www.fnmotol.cz

Doručeno do redakce 10. 9. 2016

Přijato po recenzi 10. 10. 2016