Dyslipidemie a hypertenze – čeho se obávat více?

Súhrn

Dyslipidemie je přítomna u každého druhého hypertonika. S rostoucími hodnotami krevního tlaku i cholesterolu se úměrně zvyšuje riziko vzniku kardiovaskulárních příhod. Ukazuje se, že léčba dyslipidemie může snížit kardiovaskulární úmrtnost výrazněji než léčba hypertenze. Značná část pacientů s dyslipidemií indikovaných k farmakoterapii není léčena vůbec, nebo je léčena nedostatečně a nedosahují stanovených cílových hodnot. Účinek současné léčby hypertenze a dyslipidemie se násobí a vede k mnohem výraznější redukci výskytu kardiovaskulárních příhod, než léčba pouze jednoho z těchto onemocnění. Lepší účinnosti kombinované léčby hypertenze a dyslipid­emie můžeme díky zlepšení adherence pacientů dosáhnout při podávání fixních kombinací.

Klíčová slova:
arteriální hypertenze – dyslipidemie – fixní kombinace – kardiovaskulární příhody – léčba

Úvod

Etiologie kardiovaskulárních onemocnění (KVO) je multifaktoriální. Různé kardiovaskulární (KV) rizikové faktory, jako např. dyslipidemie, arteriální hypertenze nebo diabetes mellitus, se u velké části pacientů vyskytují současně, vzájemně potencují své nepříznivé účinky na organizmus a zvyšují tím riziko vzniku KV příhod. Současné klinické doporučené postupy proto zdůrazňují důležitost multifaktoriálního přístupu ke snížení KV rizika, jehož podstatou je důsledné léčebné ovlivnění všech přítomných rizikových faktorů [1–3].

U pacientů s arteriální hypertenzí je nejčastějším přídatným rizikovým faktorem dyslipidemie, která je celosvětově přítomna u 49 % hypertoniků [4]. V nedávno publikované české studii byl výskyt dyslipidemie u hypertoniků dokonce ještě vyšší, a to 57,7 % [5]. Diabetes mellitus je přítomen u 29 %, kouří 39 %, manifestní kardiovaskulární onemocnění je přítomno u více než třetiny pacientů trpících hypertenzí (ischemickou chorobu srdeční má v anamnéze 25 %, ischemickou chorobu periferních tepen 5 % a cévní mozkovou příhodu také 5 % hypertoniků) [4]. Podívejme se nyní podrobněji, jak arteriální hypertenze a dyslipidemie ovlivňují riziko KV příhod.

Arteriální hypertenze a riziko kardiovaskulárních příhod

Observační studie prokázaly lineární vztah mezi vyšším systolickým krevním tlakem (STK) a diastolickým tlakem (DTK) a zvýšeným rizikem vzniku kardiovaskulárních onemocnění [6,7]. V metaanalýze 61 prospektivních studií se riziko KVO zvyšovalo lineárně z úrovně STK <115 mm Hg na > 180 mm Hg a u DTK z hodnot < 75 mm Hg na hodnoty > 105 mm Hg [6]. V této analýze byl vzestup STK o 20 mm Hg a DTK o 10 mm Hg spojen se zdvojnásobením rizika úmrtí na cévní mozkovou příhodu, srdeční onemocnění nebo jiné cévní onemocnění (graf 1).

V recentní observační studii zahrnující více než 1 milion dospělých pacientů ve věku ≥ 30 let byl rostoucí STK a DTK nezávisle asociován se zvýšeným rizikem výskytu každého z následujících onemocnění: anginy pectoris, infarktu myokardu, srdečního selhání, cévní mozkové příhody, onemocnění periferních tepen a aneuryzmatu břišní aorty [7]. Hypertonici (TK ≥ 140/90 mm Hg) měli ve věku 30 let celoživotní riziko vzniku KVO 63,3 % ve srovnání s 46,1 % pro osoby s normálním krevním tlakem, a k manifestaci KVO u nich docházelo o 5 let dříve [7]. V roce 2010 byla arteriální hypertenze hlavní globální příčinou úmrtí smrti a nemocnosti, zapříčiňující dle různých studií 25–50 % všech KV příhod a úmrtí [8,9].

Ve světle těchto zjištění vydaly americké kardiologické a hypertenzní společnost koncem roku 2017 nová doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze, ve kterých je hypertenze 1. stupně definována jako STK ≥ 130 mm Hg nebo DTK ≥ 80 mm Hg, a hypertenze 2. stupně jako TK ≥ 140/90 mm Hg [9]. V důsledku zpřísnění definice se rázem prevalence arteriální hypertenze v USA zvýšila z 31,9 % na 45,6 % [10].

Cílem této zásadní změny v amerických doporučeních je zlepšit a zintenzivnit kontrolu hypertenze u nejrizikovějších skupin, a díky tomu také snížit v americké populaci morbiditu a mortalitu z KV příčin. Farmakoterapie hypertenze je těmito novými doporučeními u pacientů s TK ≥ 130/80 mm Hg indikována pouze u pacientů s 10letým rizikem vzniku KV příhody 10 % a vyšším a pacientů, kteří již nějakou KV příhodu prodělali. Nárůst podílu americké populace užívající antihypertenziva v důsledku této změny proto bude pravděpodobně méně než 2% (z 34,3 % na 36,2 %) [10]. Bude zajímavé sledovat, jaké další konsekvence a dopady budou s touto změnou definice hypertenze spojeny.

Cholesterol a riziko kardiovaskulárních příhod

Jak ilustruje graf 2, relativní riziko úmrtí na koronární příhodu rovněž narůstá úměrně hladině cholesterolu [11]. Každé snížení celkového cholesterolu o 0,6 mmol/l snižuje riziko koronárních příhod u hypertoniků o 27 % a tato asociace je poměrně konstantní pro hodnoty celkového cholesterolu v širokém rozmezí 4,0–9,0 mmol/l [12,13]. Přítomnost hypercholesterolemie s celkovým cholesterolem nad 7 mmol/l dokonce u hypertoniků 5leté riziko výskytu kardiovaskulárních příhod zdvojnásobuje [14].

V tab. 1 je uvedeno průměrné relativní snížení koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-C) různými dávkami běžně užívaných statinů. V klinické praxi by u pacientů se vstupní koncentrací LDL-C 4 mmol/l při intenzivnější léčbě zeleně zvýrazněnými středními nebo vysokými dávkami atorvastatinu či rosuvastatinu snížení LDL-C asi o 50 % představovalo pokles LDL-C o 2 mmol/l.

Řada randomizovaných studií a metaanalýz prokázala, že léčba statinem snižuje vzniku KV příhod (koronární úmrtí nebo infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a koronární revaskularizace) o přibližně 25 % na každé snížení LDL-C o 1 mmol/l během každého roku léčby, kdy je statin užíván [11]. Výše zmíněné snížení LDL-cholesterolu o 2 mmol/l redukuje výskyt KV příhod o 45 % [11] (graf 3).

Je důležité si také uvědomit, že absolutní přínos léčby statiny závisí na absolutním riziku KVO daného jednotlivce a dosažené hladině LDL-C. Např. snížení LDL-C o 2 mmol/l účinným a v dnešní době i levným statinovým režimem (např. 40 mg atorvastatinu denně) po dobu 5 let u 10 000 pacientů by typicky zabránilo vzniku KV příhody u 1 000 pacientů v sekundární prevenci (tj. 10% snížení absolutního rizika u osob s již existujícím manifestním cévním onemocněním) a u 500 osob v primární prevenci (5% snížení absolutního rizika u těch, kteří dosud cévní příhodu neměli) [11], graf 4.

Bylo prokázáno, že terapie statinem snižuje riziko vaskulárních onemocnění během každého roku, v němž se v léčbě pokračuje, takže absolutní přínosy léčby se s prodlouženou léčbou zvyšují [11].

Co v praxi děláme v léčbě dyslipidemie špatně?

V současnosti bohužel v České republice stále není dyslipidemie léčena u značné části osob, které by k terapii byly indikovány. Dle posledních doporučení ESC/EAS pro léčbu dyslipidemie z roku 2016 by farmakologická intervence dyslipidemie (u drtivé většiny pacientů statinem) měla být neprodleně zahájena společně s režimovými opatřeními u všech osob s vysokým KV rizikem nebo kalkulovaným rizikem SCORE v rozmezí 5–10 % při hodnotě LDL-C 2,6 mmol/l nebo vyšší. U pacientů s velmi vysokým KV rizikem nebo kalkulovaným rizikem SCORE 10 % a vyšším bychom měli zahájit farmakoterapii vždy při hodnotě LDL-C >1,8 mmol/l [2].

Rád bych nyní upozornil na několik aspektů, které bývají v praxi často opomíjeny nebo špatně interpretovány:

1. Riziko SCORE je u pacientů nutné hodnotit a kalkulovat na základě jejich hodnot celkového cholesterolu a krevního tlaku před léčbou, nikoliv až poté, co tyto faktory terapeuticky ovlivníme – pokud hodnoty tlaku před léčbou neznáme, riziko SCORE před léčbou je zhruba 1,5násobkem aktuální hodnoty při léčené hypertenzi [2]
2. Riziko SCORE se nepočítá u osob, které již mají jiná závažná přidružená onemocnění. Za osoby s vysokým KV rizikem jsou automaticky považováni pacienti se středně pokročilou renální insuficiencí (odhadovaná GF v rozmezí 0,5–1,0 ml/s/1,73 m²) nebo diabetes mellitus a také osoby s výraznou elevací některého rizikového faktoru, např. těžkou hypertenzí s TK ≥ 180/110 mm Hg nebo celkovým cholesterolem > 8 mmol/l – velmi vysoké KV riziko mají všichni pacienti s již dříve prodělaným manifestním KVO (prodělaný infarkt myokardu, akutní koronární syndrom, cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka, ischemické postižení periferních tepen, prodělaná koronární nebo jiná tepenná revaskularizace), diabetici s postižením cílových orgánů (jako např. proteinurií) nebo dalším přídatným rizikovým faktorem (např. kouření, hypertenze nebo dyslipidemie) a pacienti s pokročilou renální insuficiencí (GF < 0,5 ml/s/1,73 m²) [2]
3. Mírně se také pozměnily cílové hodnoty pro primární cíl léčby dyslipidemie – LDL-cholesterol:
• u osob s vysokým KV rizikem je doporučováno snížit LDL-C na hodnoty < 2,6 mmol/l, ale pokud mají vstupní LDL-C v rozmezí 2,6–5,2 mmol/l, je cílem léčby redukce LDL-C alespoň o 50 %! [2] 
• podobně u osob s velmi vysokým KV rizikem je cílová hodnota < 1,8 mmol/l, ale pokud mají vstupní LDL-C v rozmezí 1,8–3,5 mmol/l, měli bychom opět LDL-C redukovat alespoň o 50 % [2]

Co to tedy v praxi znamená?

Máme-li např. pacienta po infarktu myokardu (tedy s velmi vysokým KV rizikem), který má vstupní LDL-C při přijetí 2,0 mmol/l, je jeho cílová hodnota LDL-C minimálně o polovinu nižší, tedy < 1,0 mmol/l. K dosažní tohoto cíle je zapotřebí použít minimálně středně vysokou, většinou ale vysokou dávku statinu.

Bohužel, ani s dosahováním cílových hodnot LDL-C není situace v reálné praxi vůbec uspokojivá. Výzkumný projekt STEP (Statin Therapy REsults in the Real World Practice in the Czech Republic), prováděný v České republice (ČR) u 3 190 nemocných v roce 2010 zjistil, že cílové hodnoty LDL-C odpovídající příslušnému KV riziku bylo po minimálně 12měsíční léčbě statinem dosaženo pouze u 46 % všech nemocných [15]. U pacientů s velmi vysokým KV rizikem bylo cílových hodnot dosaženo méně než u pětiny (19,5 %) pacientů [15].

Dalším problémem, zjištěným v projektu STEP bylo, že lékaři v ČR nejčastěji (u nadpoloviční většiny pacientů) užívají denní dávku statinu 20 mg bez ohledu na to, o který statin se jedná a jak je účinný (tab. 2) [15].

Je přínosnější léčba hypertenze, nebo léčba dyslipidemie?

V rozsáhlé studii Canadian Heart Health Survey byly hodnoceny potenciální přínosy léčby hypertenze a dyslipidemie u 8,44 miliónu dospělých věku 40–74 let bez manifestního KVO nebo diabetes mellitus. Dle platných doporučení by farmakoterapie dyslipidemie byla indikována u 2,33 miliónu osob, farmakoterapie hypertenze u 2,34 miliónu. Pacienti trpící dyslipidemií byli více rizikoví, jelikož měli vyšší průměrné 10leté Framinghamské koronární riziko než pacienti s hypertenzí (12,4 % oproti 9,6 %) [16].

Autoři studie odhadli, že použitím běžné dostupných statinů by bylo možné snížením LDL-C o 1,8 mmol/l dosáhnout cílové hodnoty u 90 % léčených pacientů. Antihypertenzní monoterapie by při předpokládaném poklesu STK o 9 mm Hg vedla k dosažení cílového TK u asi 40 % pacientů, podávání trojkombinace antihypertenziv by díky poklesu STK o 20 mm Hg vedlo k dosažení cílového tlaku asi u 80 % pacientů [16].

Léčba dyslipidemie u všech indikovaných osob byla asociována s průměrným prodloužením délky života o 1,67 roku, léčba hypertenze o 0,94 roku. Délku života bez KVO by léčba dyslipidemie prodloužila o 1,81 roku, léčba hypertenze o 1,29 roku [16]. K prodloužení života jedné osoby o 1 rok by bylo zapotřebí léčit dyslipidemii po dobu 20 let, zatímco hypertenzi po dobu 38 let.

V této studii byl tedy potvrzen zásadní přínos jak důsledné léčby hypertenze, tak léčby dyslipidemie. Vzhledem k vyšší rizikovosti pacientů s dyslipidemií by absolutní přínosy její léčby byly téměř 2násobně vyšší, než přínosy léčby hypertenze [16].

Proč máme snižovat krevní tlak a cholesterol současně?

Efekt současného snížení TK a cholesterolu je multiplikativní – navzájem se násobí. Již dřívější studie britských autorů ukázala, že dlouhodobé 10% snížení TK a 10% snížení hodnot cholesterolu léčbou by vedlo k velmi významnému 45% poklesu výskytu KV příhod [17].

Další důkazy o tom přinesla nová rozsáhlá klinicko-genetická studie, zahrnující 102 773 osob z několika prospektivních studií. Na základě vyšetření genetických polymorfizmů, díky nimž měli pacienti krevní tlak a LDL-C nad nebo pod mediánem, byli rozděleni do 4 skupin (referenční, s nižším STK, s nižším LDL-C a s nižším STK a zároveň i LDL-C). Rozdíly mezi skupinami nebyly velké – pacienti s vrozeně vyšším krevním tlakem měli průměrný STK 128,2 oproti 125,1 mm Hg pacientů s nižším tlakem, pacienti s vrozeně vyšším a nižším cholesterolem průměrné hodnoty LDL-C 3,5 vs 3,16 mmol/l [18].

Celoživotní expozice pacientů LDL-C nižšímu o 0,31 mmol/l vedla ke snížení rizika KV příhod o 24 %, celoživotní expozice o 3 mm Hg nižšímu STK snižovala výskyt KV příhod o 18 %. Kombinace celoživotně mírně nižšího cholesterolu i krevního tlaku měla multiplikativní efekt a vedla k významné 46% redukci výskytu KV příhod [18]. Pokud by pacientům byl celoživotně snížen LDL-C o 1 mmol/l a současně STK o 10 mm Hg, vedlo by to k velmi výraznému snížení jejich celoživotního rizika KV příhod a úmrtí o 86 % (odds ratio 0,139, 95% CI 0,114–0,170) [18].

Tato studie potvrdila, že jak LDL-C, tak i STK mají nezávislý a multiplikativní vliv na riziko KV příhod. Dlouhodobé mírné snížení TK a LDL-cholesterolu má potenciál dramaticky snížit celoživotní riziko KV příhod.

Jsou k léčbě hypertenze a dyslipidemie vhodnější fixní kombinace?

V současnosti, kdy máme k dispozici velmi účinné léky ke snížení krevního tlaku i cholesterolu, se jako stále zásadnější faktor, rozhodující o úspěšnosti léčby a účinnosti prevence KV příhod, ukazuje adherence pacientů k léčbě [19].

Adherenci nemocných k farmakoterapii ovlivňuje řada faktorů, jako např. jejich motivace k léčbě, počet užívaných léků, počet denních dávek, účinnost léčby a také případný výskyt nežádoucích účinků [20]. Bylo prokázáno, že čím více antihypertenziv a čím více denních dávek pacienti užívají, tím je jejich adherence k léčbě nižší [21].

Na adherenci má zásadní vliv také délka léčby. V americké studii zahrnující více než 8 000 pacientů po zahájení antihypertenzní i hypolipidemické medikace adherence k léčbě v čase velmi rychle klesala – po 3 měsících bylo k léčbě plně adherentních 44,7 %, po 6 měsících 35,9 % a po 12 měsících pouze 35,8 % pacientů [22]. Ukázalo se, že pokud byla antihypertenzní a hypolipidemická léčba zahájena současně nebo do 1 měsíce, adherence pacientů se tím významně, a to o 34 %, zlepšovala.

V praxi je možné zlepšit adherenci pacientů k léčbě kromě volby účinných a dobře tolerovaných léčiv zejména zjednodušením léčebného režimu, což umožňují fixní kombinace. V léčbě hypertenze jsou v současnosti fixní kombinace jednoznačně preferovány, neboť jejich použití u hypertoniků snižuje riziko nonadherence oproti podávání volných kombinací léčiv o 26 % a daří se s nimi také dosahovat lepší kontroly hypertenze [23,24].

Výsledky studie UMPIRE (Use of a Multidrug Pill in Reducing Cardiovascular Events) prokázaly, že fixní kombinace statinu a 2 antihypertenziv oproti běžné péči zlepšuje adherenci pacientů k léčbě o 36 % a vede také oproti běžné péči k sice malé, ale statisticky významné redukci rizikových faktorů – snížení STK o 2,6 mm Hg i LDL-C o 0,11 mmol/l (P < 0,001 pro obě hodnoty), graf 5 [25]. Ještě výraznější efekt byl pozorován u pacientů s nízkou adherencí k léčbě, u kterých fixní kombinace zvýšila v průběhu studie adherenci z 23 % na 77 % a redukovala oproti běžné léčbě STK o 4,9 mm Hg a LDL-C o 0,17 mmol/l [25].

V současnosti již máme v ČR dostupné i fixní kombinace statinu a antihypertenziv v 1 tabletě. Jejich nasazení je vhodné zvažovat u pacientů s arteriální hypertenzí a dyslipidemií, kteří na stávající monoterapii nebo dvojkombinaci antihypertenziv a statinu nedosahují cílových hodnot krevního tlaku či LDL-cholesterolu, nebo u nich bylo zatím léčeno pouze jedno z uvedených onemocnění, ale mají indikaci k léčbě obou. Rozhodně by tyto fixní kombinace měly být použity u všech pacientů, u kterých máme podezření na jejich horší adherenci k léčbě.

Závěr

Dyslipidemie je nejčastějším přídatným rizikovým faktorem přítomným u každého druhého hypertonika. S rostoucími hodnotami krevního tlaku i cholesterolu se úměrně zvyšuje riziko vzniku kardiovaskulárních příhod. Ukazuje se, že léčba dyslipidemie může ovlivnit kardiovaskulární úmrtnost výrazněji, než léčba hypertenze.

Značná část pacientů s dyslipidemií indikovaných k farmakoterapii v naší i ostatních zemích, bohužel, není léčena vůbec nebo je léčena nedostatečně a nedosahují stanovených cílových hodnot.

Studie poslední doby potvrdily, že současná léčba hypertenze a dyslipidemie snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod výrazněji, než léčba pouze jednoho z těchto onemocnění. K zajištění lepší adherence pacientů k léčbě a dosažení lepší kontroly rizikových faktorů je vhodné co nejširší využívání fixních kombinací.

doc. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., FESC

vaclavik.j@centrum.cz

I. interní klinika – kardiologická LF UP a FN Olomouc

www.fnol.cz

Doručeno do redakce 6. 2. 2018

Přijato po recenzi 22. 3. 2018