Divertikulární choroba: diagnostika a léčba

Súhrn

Divertikulární choroba je jednou z nejčastějších gastroenterologických chorob. Jejím morfologickým podkladem jsou divertikly, jejichž prevalence u dospělých se blíží 50 %, s 25% klinickou symptomatologií a 5% výskytem komplikací. Jedná s o chorobu zralého věku, nicméně narůstá incidence i u mladších jedinců, u nichž bývá průběh těžší. Její výskyt se dává do souvislosti s příjmem potravy s relativně nízkým obsahem vlákniny, nicméně výsledky studií nejsou jednoznačné. Mezi další rizikové faktory patří kouření, užívání opiátů či kortikoidů, obezita, alkoholizmus a kouření, hypertenze, polycystóza, imunosuprese a užívání nesteroidních antiflogistik. Nemocní s divertikulární nemocí také vykazují abnormální střevní motilitu, střevní dysbiózu a další fyziologické a morfologické abnormality. Většina divertikulóz je lokalizována v esovitém tračníku, avšak zejména v Asii je častější postižení v colon ascendens. Existuje několik klasifikačních schémat, z nichž nabývá na významu individuální hodnocení komplikací. Diagnostika zahrnuje kliniku, běžnou laboratoř zánětu, kalprotektin ve stolici, koloskopii, ultrasonografii, CT a magnetickou rezonanci. Základem léčby symptomatické nekomplikované divertikulární nemoci jsou léky přinášející symptomatickou úlevu, vláknina, probiotika, mesalazin a nevstřebávající se antibiotika, nicméně výsledky řady studií nejsou plně přesvědčivé. Lze doporučit zahájit léčbu vlákninou a probiotiky, v případě přetrvávání obtíží přidat cyklicky podávané nevstřebávající se antibiotikum rifaximin. Divertikulitida s mírným průběhem má být léčena zásadně hydratací a úpravou dietního režimu, antibiotika při nekomplikovaném průběhu a zlepšení nejsou nutná, nicméně rozhodnutí je individuální a je třeba zvážit rizikové faktory, jako jsou imunosuprese, diabetes, vysoký věk, těhotenství atd. Antibiotika jsou vyhrazena pro léčbu těžké či opakované divertikulitidy, sepse a komplikací. Jako prevence dalších atak se podávají opět probiotika, mesalazin a cyklicky nevstřebatelná antibiotika, např. po 10 dnů v jednoměsíčních intervalech. Poměr operovaných klesá i u akutních stavů a účinnost konzervativní léčby divertikulitid se zvyšuje. Absces by měl být primárně léčen nechirurgickou drenáží. I perforace a peritonitida může být léčena laparoskopickou drenáží bez nutné následné operace, záleží ovšem na celkovém stavu a rozhodnutí je individuální. Generalizovaná a fekální peritonitida se léčí otevřenou chirurgií. Elektivní resekce se v minulosti doporučovala po 2 atakách divertikulitid, dnes se zdůrazňuje individuální přístup s ohledem na věk, komorbiditity a charakter postižení a v podstatě se indikuje výjimečně. Zvyšuje se podíl resekcí prováděných laparoskopicky. Výsledky jsou prakticky shodné u Hartmannovy operace i primární resekce.

Klíčová slova:

divertikulární choroba – divertikulóza – kalprotektin – mesalazin – nevstřebávající se antibiotika – probiotika – vláknina

Úvod

Divertikulární choroba je běžné onemocnění, jehož incidence celosvětově dále vzrůstá. Vůdčím patogenetickým principem je relativní nedostatek vlákniny, nicméně uplatňují se také střevní dysbióza, zánětlivé změny a senzomotorické poruchy. Chronické obtíže mohou napodobovat dráždivý tračník či nespecifický střevní zánět a dlouhodobě snižovat kvalitu života pacienta. Epizody divertikulitidy mohou mít v těžších případech charakter náhlé břišní příhody a v případě komplikací mohou mít vážný i smrtelný průběh vyžadující chirurgickou léčbu. Jak chronické symptomy, tak epizody akutního zánětu běžně rekurují.

Klinika, terminologie, klasifikace

Termín divertikulóza odkazuje pouze na přítomnost výchlipků střevní stěny, tzv. divertiklů. Ty mohou být asymptomatické (nejčastěji) nebo symptomatické. V případě klinicky významné symptomatologie hovoříme o divertikulární chorobě, která se manifestuje několika klinicko-patologickými podjednotkami. Nejčastější manifestací divertikulární nemoci jsou vleklé gastrointestinální potíže bez klinicky manifestního zánětu, a tedy bez odpovídajících laboratorních markerů a makroskopických zánětlivých změn. Zahrnují variabilní bolesti, nadýmání, plynatost a změny vyprazdňování. Proti typickému dráždivému tračníku je může odlišit lokalizace bolesti v levém hypogastriu bez úlevy defekací a její přetrvávání i v noci na lůžku. V praxi je často otazné, nakolik je u těchto pacientů vyjádřena vlastní divertikulární choroba, či nakolik se na potížích podílí dráždivý tračník. U obou těchto skupin byla zjištěna viscerální hypersenzitivita [1] a současně u pacientů s dráždivým tračníkem bylo prokázáno zvýšené riziko vzniku divertikulózy [2]. Tato jednotka se nazývá symptomatická nekomplikovaná divertikulární nemoc. Divertikulitida je charakterizována zánětem přímo postihujícím divertikl a jeho okolí a může být akutní nebo chronická. Akutní divertikulitida je bakteriální zánětlivé onemocnění, které se může dále komplikovat a šířit. Bez průkazu se udává, že divertikulitida je způsobena obstrukcí divertiklu s následným zvýšením intradivertikulárního tlaku. Ten vede k poškození sliznice a jejím zánětlivým změnám s následnou bakteriální translokací. Komplikacemi jsou absces, perforace, peritonitida a krvácení, které se může objevit i bez projevů zánětu. Mikroskopické zánětlivé změny byly opakovaně popsány i pokud k manifestní divertikulitidě nedošlo, a odtud pocházejí hypotézy o možném preventivním podávání protizánětlivých léků a antibiotik. Inci­dence divertikulitidy se uváděla mezi 10–25 % divertikulóz, ale novější studie udávají riziko podstatně nižší [3–5]. Studie s více než 2 000 pacienty trvající po dobu 7 let prokázala kumulativní riziko vzniku divertikulitidy u 4,3 %, resp. při potvrzení pomocí CT jen u 1 % pacientů. Za každou další dekádu života bylo riziko vzniku divertikulitidy sníženo o dalších 24 %. Oproti dříve uváděnému až 25% riziku rozvoje divertikulitidy bylo v této studii po dobu 11letého sledování prokázáno riziko < 5 a více byli ohroženi vznikem divertikulitidy mladí pacienti [6]. Podle údajů z USA dochází k 71 hospitalizacím na 100 000 obyvatel za rok pro akutní divertikulitidu a ke 4 pro perforaci. Incidence krvácení je přibližně 10 na 100 000 obyvatel za rok a činí přibližně 50 % všech enteroragií [7,8]. Divertikly následované hemoroidy a ischemickou kolitidou jsou nejčastějším zdrojem masivní enteroragie. Chro­nický zánět vede ke stenóze, která může mít podobné histologické rysy jako nespecifický střevní zánět nebo isch­emická či infekční kolitida. Popisuje se kryptitida, kryptové abscesy i granulomy [9]. V některých případech se může jednat o souběh 2 onemocnění [10]. Specifickou skupinou mohou být nemocní s bolestí v levém podbřišku a poruchami pasáže bez klinických a laboratorních známek zánětu (tzv. doutnající/smouldering divertikulitida) [11].

Klasifikace je vždy potřebnou komunikační platformou, přičemž smysl jednotlivých kategorií spočívá v následném diagnostickém a terapeutickém postupu. Již historická klasifikační schémata divertikulární choroby vytvořili v roce 1978 Hinchey a v roce 1999 Hansen a Stock (tab. 1 a tab. 2) [12,13] na zcela rozdílných principech (komplikace vs komplexní hodnocení).

Köhler dělí divertikulární nemoc na symptomatickou nekomplikovanou, rekurentní symptomatickou komplikovanou, zatímco Klarenbeekova klasifikace zahrnuje nekomplikovanou, chronickou a akutní nemoc. Z komplikací vyjmenovává krvácení, absces, flegmónu, fistulu, perforaci, stenózu, obstrukci v důsledku adhezí a peritonitidu, která může být purulentní nebo fekální [14].

Velmi komplexní klasifikaci divertikulární nemoci zahrnuje doporučený postup Německé společnosti pro všeobecnou a abdominální chirurgii (Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie – DGAV), tab. 3 [15].

Recentně byla vytvořena a validována endoskopická klasifikace divertikulární nemoci, která zvažuje rozsah, počet divertiklů, přítomnost zánětu a komplikací (tab. 4): DICA (Diverticular Inflammation and Complication Assessment) 1: < 3, divertikulóza; DICA 2: 4–7, symptomatická nemoc, malé riziko komplikací; DICA 3: > 7, těžká nemoc, velké riziko komplikací [16].

Epidemiologie a patogeneze

Prevalence divertikulózy je méně než 20 % ve věku do 40 let, avšak dále stoupá až k nadpolovičnímu výskytu u osob starších 80 let [5]. V poslední době dochází ke zvyšování incidence zejména v mladší populaci, zatímco u jedinců starších 65 let zůstává výskyt stabilní [7]. V mladším věku má toto onemocnění častěji agresivnější průběh vyžadující chirurgickou intervenci. Ve věku do 50 let je toto onemocnění častější u mužů (2 : 1), naopak mezi staršími pacienty dominují ženy (1,5 : 1) [17,18]. Spekulativními příčinami pohlavní diference jsou ochranný vliv testosteronu na zeslabování ténií střevní stěny a negativní vliv proběhlého těhotenství. Největší výskyt divertikulózy je v zemích s tzv. západním způsobem života, což se dává do souvislosti s příjmem potravy s relativně nízkým obsahem vlákniny. V roce 1971 uveřejnili Painter a Burkitt v British Medical Journal pravděpodobnou hypo­tézu spočívající v nedostatečném příjmu dietní vlákniny vedoucí ke zvýšenému intraluminálnímu tlaku v tračníku, a tím ke vzniku divertiklů [19]. Tuto hypotézu podpořila studie, ve které se srovnávala hmotnost stolice a trvání pasáže (transit time) u 1 200 jedinců z Velké Británie a Ugandy [20]. Delší pasáž a menší objem stolice u obyvatel Británie byly udávány jako důkaz vlivu dietních faktorů. Hypotézu také podporuje vývoj, při kterém dochází k nárůstu incidence divertikulózy v dalších zemích přijímajících západní styl života. Některá fakta a studie ovšem dietní hypotézu pravděpodobně v důsledku odlišné metodiky nepotvrzují. Překvapivě divertikulární chorobu nacházíme jen přibližně u 6 % pacientů se zácpou, a ta naopak provází jen 16 % pacientů s divertikulózou [21]. V roce 2012 Peery et al uveřejnili studii s účastí více než 2 000 respondentů, dle které preventivní role vysokého příjmu vlákniny v rozvoji divertikulózy nebyla potvrzena [22]. Zakořeněné dogma, že oříšky a semínka provokují divertikulitidu, nepotvrdila jiná studie zabývající se dietními faktory [23]. Recentní britská prospektivní studie zahrnula 690 075 žen středního věku vyšetřených validovaným dietním dotazníkem, z nichž 17 325 bylo hospitalizováno pro divertikulární chorobu. Průměrný denní příjem vlákniny byl 13,8 g denně (SD 5,0), z čehož 42 % pocházelo z obilovin, 22 % z ovoce, 19 % ze zeleniny a 15 % z brambor. Relativní riziko divertikulární nemoci na 5 g denního příjmu vlákniny bylo podle jejího původu 0,84 u obilovin, 0,81 u ovoce, 1,03 u zeleniny a 1,04 u brambor [24]. Rozdílné riziko u jednotlivých druhů vlákniny zůstává nevyjasněno. Mezi další rizikové faktory manifestace divertikulární choroby včetně vzniku komplikací patří malá fyzická aktivita, obezita, kouření a pravidelné užívání opiátů či kortikoidů [25,26]. Riziko krvácení zvyšují také nesteroidní antiflogistika [27], naproti tomu blokátory kalciových kanálů a statiny mohou mít protektivní efekt [28]. Tři japonské studie zjistily zvýšené riziko krvácení u hypertoniků [29], skandinávská studie nikoliv [30]. Podle dánské studie z let 1977–1993 znamenal alko­holizmus zvýšení rizika divertikulitidy u mužů 2,0krát a u žen 2,9krát. Spekulovalo se o vlivu alkoholické imunosuprese [31]. Incidence divertikulitidy u imunosuprimovaných nemocných po orgánových transplantacích (21 studií) dosáhla 1 % a mortalita operovaných pro akutní zánět 23 %, a byla tedy vyšší než v běžné populaci [32]. Recentně byla publikována analýza 1 578 nemocných po transplantaci ledviny v letech 2004–2013. Prevalence divertikulózy byla 43% a u 0,9 % vznikla akutní divertikulitida. Operováno bylo 6 nemocných, z toho 2 pro perforaci a 4 po opakovaných atakách [33].

Důležitou roli ve vzniku divertiklu hraje abnormální střevní motilita. Pacienti s divertikulózou vykazují výrazné segmentární kontrakce s nižší frekvencí, ale delším trváním charakteru spastického colon [34]. Příčina tohoto jevu není zcela jasná, dle některých dat by se mohla uplatňovat up-regulace M3 receptorů ve sliznici tlustého střeva [35,36]. Bylo také zjištěno, že u pacientů s divertikulózou je signifikantně snížena denzita Cajalových buněk, jímž je přisuzována funkce pacemakeru střevní peristaltiky [37]. K vzniku divertiklů také přispívá stařecká redukce neuronů a buněk glie v plexus myentericus. Potencionálním patogenetickým mechanizmem může být i změna v koncentraci vazoaktivního intestinálního peptidu ve střevní stěně [38]. Mění se poměr komponent extracelulární matrix: struktury kratších fibril kolagenu vykazují větší denzitu s následnou zvýšenou rigiditou a úbytkem pružnosti a elastóza hladké svaloviny vede k ztluštění stěny [39]. Podobně jako u Crohnovy nemoci byla prokázána větší exprese metaloproteináz matrix a současně snížený výskyt jejich inhibitorů [40]. Dalším rizikovým faktorem je dědičnost. S divertikulární nemocí se sdružují určitá geneticky podmíněná onemocnění jako Ehlersův-Danlosův, Williamsův-Beurenův a Coffinův-Lowryův syndrom podobně jako polycystická nemoc ledvin. Všechny tyto choroby jsou charakteristické deficientní extracelulární matrix s kumulací elastinu a kolagenu v hladké svalovině, kterýžto defekt se předpokládá i u divertikulární nemoci [41]. Roli dědičnosti potvrzuje i švédská a dánská populační studie (společný výskyt u jednovaječných dvojčat 7,15krát vyšší) [42,43]. Podobně jako u jiných chorob se hledají genetické souvislosti s těžkým průběhem [44].

Dalším zvažovaným mechanizmem manifestace divertikulární choroby a také dráždivého tračníku je změna ve složení střevní mikroflóry. Stagnace stolice v divertiklech může způsobit dysmikrobii se změnou profilu metabolitů uplatňujících se v patogenezi chronického zánětu. U pacientů s anamnézou akutní divertikulitidy bylo u 60 % z nich prokázáno bakteriální přerůstání [45].

Zánět probíhající ve střevní stěně při chronické divertikulární chorobě bývá identifikovatelný jen mikroskopicky [46]. Struktura divertiklu vzniká v místě fyziologického zeslabení střevní stěny, konkrétně v místě prostupu vasa recta cirkulární vrstvou svaloviny, přes kterou dochází k herniaci mukózy a submukózy a dochází tak ke vzniku pulzního, tzv. nepravého divertiklu krytého pouze serózou. Podle již historické studie byly u přibližně u 95 % pacientů divertikly lokalizovány v esovitém tračníku, přičemž u 65 % byly omezeny pouze na něj, ve 24 % postihovaly i další části tlustého střeva, v 7 % byly rozmístěny difuzně a u 4 % pacientů se nacházely pouze v pravostranném tračníku [47]. Podle nedávno publikované studie (CT-kolografie) bylo postižení pravostranného tračníku u nemocných nad 60 let častější: 14,2 % caecum a 18,5 % colon ascendens [48]. Rozvoj divertiklů převážně v esovitém tračníku může být vysvětlen Laplaceovým zákonem, který říká, že tlak je nepřímo úměrný poloměru daného prostoru. Vzhledem k tomu, že esovitý tračník je úsek střeva s nejmenším poloměrem, je to současně místo, v němž je v průběhu střevní kontrakce nejvyšší tlak [49]. Pozoruhodné je, že v Asii výrazně dominuje postižení vzestupného tračníku (asi 70 %), v těchto případech se jedná o divertikly pravé [50]. V Thajsku byla divertikulóza zjištěna u 28,5 % radiologických nálezů, z toho pravostranná v 641 případech a levostranná v 383 případech. U 98 nálezů se jednalo o pandivertikulózu [51]. Podle recentní studie byl u divertikulózy prokázán zvýšený výskyt polypů (OR 9,9), i adenomů (OR 5,1) [52]. Podle jiné asijské studie je častější současný výskyt kolorektálního karcinomu u levostranné divertikulární nemoci a polypů u pravostranné divertikulární nemoci [53].

Diagnostika

Příznaky divertikulózy zahrnují abdominální bolesti, nadýmání, plynatost a změny stolice, v podstatě podobně jako je tomu u dráždivého tračníku. Typickou manifestací akutní divertikulitidy je bolest v levém podbřišku doprovázená obvyklou obecnou symptomatologií a laboratorními parametry bakteriálního zánětu. Konkrétně se uplatňuje CRP, jehož hladina nad 50 mg/l svědčí pro akutní divertikulitidu. Se zánětlivým procesem koreluje vyšetření kalprotektinu ve stolici. Jeho hladina je zvýšena i u subklinického zánětu a s rozsahem a aktivitou postižení se zvyšuje. Predikuje úspěšnost léčby i případné rekurence a je třeba jej pravidelně sledovat [54]. V diagnostice divertikulární nemoci se využívají obvyklé zobrazovací metody: dříve kontrastní RTG, nyní koloskopie, ultrasonografie, výpočetní tomografie (computed tomography – CT) a zobrazení magnetickou rezonancí (magnetic resonance imaging – MRI). Diagnostickými kritérii při podezření na divertikulitidu jsou u sonografie a CT-zobrazení divertiklů, postižení perikolického tuku a ztluštění střevní stěny na 4–5 mm. Řada studií a metaanalýz prokázaly v podstatě shodnou senzitivitu i specificitu ultrasonografie, CT i MRI většinou převyšující 90 %. Koloskopie je patrně nejčastější diagnostickou metodou. Uplatňuje se elektivně i urgentně při krvácení. Asi u 15 % enteroragií se zdroj nalézá v oblasti horní části trávicí trubice, takže spolu s koloskopií se zvažuje i orální přístup. Indikována je koloskopie, která ovšem bez přípravy bývá nevýtěžná. Příprava by měla být zahájena okamžitě po zjištění krvácení a efektivitu vyšetření zásadně by zlepšila aplikace vody tryskou (tzv. clearpath), která je bohužel zatím nedostupná. Divertikly se mohou vyskytovat spolu s jakýmkoliv jiným střevním nemocněním včetně nádorů a mohou ztěžovat koloskopii jako takovou i polypektomii v důsledku spazmů či stenóz. Časná koloskopie při divertikulitidě zvyšuje riziko perforace. Doporučuje se provést vyšetření 6–8 týdnů po vyléčené epizodě [55–58]. Specifickým problémem je indikace koloskopie po vyléčené akutní divertikulitidě ve smyslu záchytu současné neoplazie. Podle retrospektivy Brara et al byl výskyt invazivního nádoru a pokročilé neoplazie 1,6 % a 9,2 %, u podskupiny s komplikovanou divertikulitidou 5,4 % a 18,9 %, metaanalýza Sharmy (11 studií) přinesla podobné výsledky (10,8 % malignit u komplikované divertikulitidy). Je zřejmé, že komplikovaná divertikulitida je u tumorů častější a časná koloskopie je zde plně oprávněná [59,60]. V diagnostice kolovezikálních píštělí je snad kupodivu nejpřesnější test s požitím makových zrnek, která se následně hledají v moči. Test předčil CT, MRI, kontrastní RTG i koloskopii [61].

Terapie

Základem léčby nekomplikované divertikulární choroby jsou léky přinášející symptomatickou úlevu, vláknina, mesalazin, probiotika a nevstřebávající se antibiotika. Vlákninou se jako první systematicky zabývali Painter a Burkitt. Painter prokázal, že dieta s nízkým obsahem vlákniny má za následek snížení objemu stolice, hypersegmentaci a zvýšení intraluminálního tlaku [19]. Následovala řada studií, při nichž se podávaly otruby nebo rozpustná vláknina psyllium (jitrocel indický: z 5 randomizovaných 3 prokázaly zlepšení ve skupině s vlákninou a 2 s relativně menším množství vlákniny nikoliv [62–66]. Důkaz o prospěšnosti vlákniny také přináší 2 rozsáhlé prospektivní studie [67,68].

U nás se zabývali divertikulární nemocí a úlohou diety Adamová a především František Antoš. Zdůrazňují potřebu dostatečného množství vlákniny, které by mělo dosáhnout 30 g denně, a tedy dvojnásobku běžného příjmu v naší oblasti. Antoš specificky doporučuje vysoký příjem otrub a dalších potravin s vysokým obsahem vlákniny, což bylo v 80. letech minulého století s všeobecně velmi omezenou nabídkou nesnadno realizovatelné. Připomeňme, že vysoký obsah vlákniny je vlastní vedle otrub zejména hrubozrnnému pečivu, neloupané rýži, sušenému ovoci, ořechům, luštěninám, cizrně, jablkům a hruškám, kořenové zelenině, tmavému chlebu a pečeným bramborám [69,70]. Další aspekty této problematiky zpracovali Hoch a Kazil [71,72]. Nedávná precizní metaanalýza konstatovala, že vysoce kvalitní důkazy o prospěšnosti zbytkové diety chybí a většina doporučení je podporována studiemi nevalné kvality. Výsledky 3 randomizovaných placebem kontrolovaných studií přinesly rozporné výsledky a nebyly shledány rozdíly mezi rozpustnou a nerozpustnou vlákninou. Přesto je vláknina většinově doporučována i podle řady doporučených postupů (tab. 5) [73,74].

Léčba akutní divertikulitidy

Základem terapie akutní divertikulitidy je hydratace, lačnění a antibiotika. V případě nekomplikovaného onemocnění se doporučovala perorální širokospektrá anti­biotika po dobu 7–10 dnů. Vhodné jsou kombinace ciprofloxacinu s metronidazolem nebo ampicilin-sulbak­tam. Ambulantní terapie je ve většině případů účinná s méně než 10% rizikem rehospitalizace během následujících 2 měsíců. V případě komplikované divertikulitidy je nezbytností hospitalizace s intravenózní aplikací antibiotik pokrývající gramnegativní a anaerobní patogeny. Mezi doporučované antibiotické režimy patří opět ampicilin-sulbaktam, piperacilin-tazobaktam v monoterapii a cefalosporiny III. generace v kombinaci s metronidazolem. U pacientů alergických na betalaktamová antibiotika jsou alternativou ciprofloxacin nebo levofloxacin s metronidazolem nebo karbapenemy v monoterapii. Součástí terapie je dostatečná hydratace a přiměřená dietní opatření, tj. tekutá strava či parenterální výživa. Multicentrická studie zahrnující více než 600 pacientů s typickými symptomy nekomplikované divertikulitidy verifikované CT srovnávala terapii širokospektrými antibiotiky oproti samotné infuzní terapii, aniž byl prokázán signifikantní rozdíl. Ve skupině bez antibiotik se komplikace, konkrétně absces, rozvinula u pouze 3 (1 %) nemocných [75]. Autoři soudí, že antibiotika by měla být podávána pouze v případě komplikované divertikulitidy a stejné doporučení vydala i například Dánská gastroenterologická společnost ve svém oficiálním doporučení. Podávání antibiotik doporučuje pouze u nemocných se sepsí, deficitem imunity a u gravidních žen. Recentně byla publikována multicentrická prospektivní studie srovnávající podávání antibiotik s klidovým režimem a podpůrnou symptomatickou léčbou zahrnující 528 nemocných. Vyléčení bylo dosaženo v průměru 12. a 14. den, rozdíly v komplikacích (2,6 % vs 3,8 %), pokračující divertikulitidě (4,1 % vs 7,3 %), rekurenci (3,0 % vs 3,4 %), resekci (2,3 % vs 3,8 %), vedlejších účincích (54,5 % vs 48,5 %) a mortalitě (0,4 % a 1,1 %) byly nesignifikantní, nicméně ve všech položkách příznivější u antibiotické léčby [76].

5-ASA v terapii chronických forem divertikulární choroby

Vzhledem k zánětlivé složce onemocnění se nabízí vy­užití mesalazinu jak v prevenci divertikulitidy, tak k léčbě symptomatické divertikulózy s předpokládanou zánětlivou složkou. Byla publikována celá řada metodicky rozdílných studií s různou metodikou i výsledky. Trepsi et al [77] v otevřené randomizované studii hodnotili 8týdenní užívání mesalazinu oproti placebu po proběhlé atace akutní divertikulitidy (15 % vs 46 % symptomatických relapsů). Tursi et al [78] porovnávali kontinuální (denní) podávání 5-ASA v dávce 1,6 g oproti cyklickému podávání 10 dní v měsíci po dobu 2 let. Ve větvi s kontinuálním podáváním bylo 78 % asymptomatických oproti 56 % při cyklické aplikaci. Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii se sledovalo 3měsíční podávání mesalazinu v dávce 2,4 g/den po epizodě akutní divertikulitidy. V mesalazinové skupině bylo pozorováno signifikantní snížení celkových gastrointestinálních potíží ve 12. (56,3 % vs 17,2 %) i 52. týdnu (59,3 % vs 27,3 %) [79]. Přehled 6 randomizovaných kontrolovaných studií s 818 pacienty prokázal, že mesalazin byl ve srovnání s placebem signifikantně účinnější v ústupu symptomů a prevenci rekurentní divertikulitidy [80]. Naproti tomu Raskin et al ve studiích PREVENT I a II zaměřených na prevenci divertikulitidy snížení atak při léčbě mesalazinem neprokázali, nezaměřili se ovšem na chronické abdominální obtíže. K rekurenci divertikulitidy nedošlo u 53–63 % vs 65 % u placeba, resp. u 59–69 % vs 68 % u placeba [81]. V prospektivní a randomizované studii srovnával Di Mario cyklicky podávaný rifaximin s mesalazinem v symptomatické úlevě u nemocných se symptomatickou nekomplikovanou divertikulózou. Při hodnocení globálního skóre byla účinnost obou režimů shodná [82].

Rifaximin

Stáza střevního obsahu může vést k bakteriálnímu přerůstání a tkáňovým zánětlivým změnám, což odůvodňuje podávání antibiotik i bez přítomnosti klinicky zjevné divertikulitidy. Rifaximin je špatně vstřebatelné širokospektré antibiotikum působící proti grampozitivním i gramnegativním, aerobním i anaerobním bakteriím. Jako ostatní antibiotika i rifaximin redukuje fekální bakteriální flóru, která se ovšem až pozoruhodně rychle během 1–2 týdnů obnovuje v původním složení. Nicméně přes tento jen dočasný doložitelný účinek se antibiotika podávají nejen u akutních infekcí, ale i u chronických zánětů, u nichž je hypotéza jejich účinku více diskutabilní. Podává se i u jiných z bakteriologického hlediska empirických indikací jako dráždivého tračníku a průjmu cestovatelů. Důsledkem redukce bakteriální flóry je snížení degradace vlákniny a produkce metanu. Rifaximin ovšem nepůsobí jen antibakteriálně, ale pozitivně ovlivňuje i imunitní systém působením na pregnane X receptor, jak naznačuje pokles zvýšených buněk CD103 v periferní krvi a poklesu TLR-CD4 buněk v střevní sliznici [83]. I v případě rifaximinu existuje značná metodická variabilita – léky se podávají v různých dávkách a kombinacích a liší se i kritéria hodnocení. Papi na počátku 90. let minulého století prokázal u 217 nemocných redukci skóre symptomů z 63,9 % na 47,6 % [84]. K podobným závěrům dospěly při cyklickém podávání i některé další randomizované studie (tab. 6) [85–90] a účinnost potvrdila metaanalýza 4 prospektivních randomizovaných studií zahrnujících 1 660 nemocných [91]. Vzhledem k opakovanému a dlouhodobému podávání je přirozeně na zvážení riziko komplikací, zejména selekce zkříženě rezistentních kmenů Mycobacterium tuberculosis k rifampicinu, ale tato rezistence zůstává pod 3 % a nezvyšuje se ani přes narůstající preskripci rifaximinu. Podobně nedochází k selekci rezistentních kmenů Clostridium difficile, resp. žádný případ se neobjevil ve studii u dráždivého tračníku a jen jeden (0,3 %) ve studii s morbus Crohn [92].

Poměrně recentní observační multicentrická studie pochází z Rakouska. Léčeno bylo 1 003 nemocných s nekomplikovanou symptomatickou divertikulózou a rifaximin se podával v 7–10denních kúrách měsíčně po dobu 3 měsíců. Celkově došlo k významnému zmírnění sym­ptomů (plynatost, abdominální bolesti a průjem). Zaznamenáno bylo 24 potenciálně vedlejších účinků vesměs nezávažných u 20 nemocných, z toho 6 v příčinné souvislosti s podáním rifaximinu [93]. Nejčerstvější retrospektivní studie posuzovala intervalovou léčbu 10 dnů v měsíci rifaximinem vs mesalazinem. U celkem 124 nemocných byl výskyt rekurencí u rifaximinu poloviční [94]. Veškerá konzervativní léčba podávaná k léčbě sym­ptomů a prevenci zánětlivých komplikací byla pečlivě zhodnocena obsáhlou nicméně již před 6 lety publikovanou metaanalýzou. Celkem bylo hodnoceno 31 prospektivních studií, často s problematickou kvalitou. Jen u 8 byl použit validizovaný dotazník a jen 14 přesně definovalo jednotlivé parametry. Pouze 1 studie splňovala náročná metodologická kritéria (dlouhodobá dvouslepá randomizovaná studie). Ta prokázala významné zlepšení symptomů při podávání rifaximinu s vlákninou proti vláknině samotné. Celkem 12 studií zkoumalo rifaximin a 8 mesalazin nebo balsalazid v různých dávkách a kombinacích v symptomatické léčbě u nekomplikované divertikulózy. 9 studií s rifaximinem a 2 studie s mesalazinem prokázaly redukci symptomů. Celkem v 11 studiích byla cílem prevence divertikulitidy. 6 z nich zkoumalo rifaximin v různých kombinacích proti vláknině nebo mesalazinu, z nich u všech s pozitivním výsledkem, který nicméně u 4 nedosáhl statistické významnosti. Kumulativní data z těchto studií prokázala při léčbě rifaximinem s vlákninou poměr jednoročního výskytu divertikulitidy 1,1 % vs 2,9 %. Autoři uzavírají, že výsledky jsou ve svém úhrnu přesvědčivější v léčbě symptomů, kdežto úloha léčby v prevenci divertikulitidy musí být dále definována [95].

Probiotika

Probiotika jsou živé mikroorganizmy ovlivňující hostitelskou mikroflóru s pozitivním účinkem na zdravotní stav organizmu. Většina přípravků pocházejících z mléčných kultur obsahuje Bifidobacterium spp, Lactobacillus spp., některé kmeny Escherichia coli a kvasinku Saccharomyces boulardi. Mechanizmus účinku probiotik je víceúrov­ňový. Jedním z nich je suprese růstu a adheze bakterií na střevní sliznici se snížením bakteriální translokace [96,97]. Současně modulují imunitní systém – indukují tvorbu ochranně působících cytokinů, jako je interleukin 10 (IL10) a transformující růstový faktor beta (transforming growth factor beta – TGFβ), a potlačují proinflamatorně působící cytokiny – tumor nekrotizující faktor (tumor necrosis factor – TNF) [98,99]. Saccharomyces boulardi v zánětlivě změněné tkáni u myšího modelu s IBD snižuje migraci Th1 lymfocytů [100]. Ve vývoji jsou ale i další kmeny bakterií produkující imunomodulátory (např. IL10 a defensiny). Bolest a její vnímání ovlivňují některé kmeny laktobacilů indukcí exprese mikroopioidních a kanabioidních receptorů ve střevní sliznici [101]. Zdá se, že k dosažení účinku nemusí být nutné podávat organizmy v kompletní vitální podobě. Vylučované proteiny a DNA jednoho probiotika, konkrétně VSL#3, blokují aktivaci cytokinů a apoptózu epiteliálních buněk [102]. Účinek závisí na specifické DNA pocházející z různých bakteriálních kmenů, které jsou součástí probiotika. Nemetylovaná DNA z VSL#3, zrovna tak jako další náhodně vybrané některé kmeny Escherichia coli, potlačovaly experimentální kolitidu na několika zvířecích modelech [103]. Tyto léčebné účinky jsou zprostředkovány pomocí toll-like receptorů 9 a indukcí interferonu typu 1 α/β [104]. I z dalších probiotik, včetně Lactobacillus GG, mohou proteiny s definovanou molekulovou hmotností inhibovat prozánětlivou signalizaci a cytokiny navozenou apoptózu epiteliálních buněk tlustého střeva pomocí epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) [105]. Některé studie prokázaly účinnost probiotik v terapii divertikulární choroby a jejích komplikací [106,107]. Lamiki et al publikovali studii s probiotiky obsahujícími kmeny Lactobacillus acidophilus a Bifidobacterium spp. u pacientů se symptomatickou divertikulární chorobou. Během 6měsíčního sledování bylo 70 % pacientů bez potíží a 77 % z nich hodnotilo terapii jako velmi účinnou [108]. V další randomizované studii zkoumal Tursi podávání mesalazinu a probiotika v kombinaci a separovaně. Kvalitní studie jednoznačně prokázala přínos obou léků, který byl větší při kombinovaném podávání [109]. Za zmínku stojí domácí studie Friče a Zavorala hodnotící účinnost nepatogenní Escherichia coli v udržení remise u 15 nemocných se symptomatickou nekomplikovanou divertikulózou. Přidání probiotika prodloužilo remisi z 2,43 na 14,1 měsíců a významně se snížila symptomatologie [110]. Metaanalýza probiotické léčby byla publikována před rokem. Zahrnula 11 studií, z nichž 7 bylo randomizovaných, a 7 645 nemocných. Populace, metodika a cíle studií byla tak odlišná, že vyhodnocení nebylo možné (tab. 7) [111].

Divertikulární nemoc (DN)

Ilustrativní jsou výsledky dotazníku mezi italskými lékaři primární péče. 44 % responderů doporučuje vlákninu, s omezením semínek u 30 %, z léků se u symptomatické nekomplikované nemoci nejčastěji podávaly rifaximin, probiotika a mesalazin u 82,8 %, 59,54 % a 36,3 % nemocných. Ve stejném pořadí se tyto léky podávaly v prevenci divertikulitidy [112]. Realitu širší klinické praxe také reflektuje dotazník vyplněný 115 gastroenterology a chirurgy z 8 evropských zemí. Vlákninu doporučovalo 59,1 %, probiotika byla nejčastější lékovou skupinou (25 %), v prevenci rekurence divertikulitidy se nejčastěji podával rifaximin (42,5 %). Většina oslovených doporučila léčbu divertikulitidy v domácím ošetření [113].

Chirurgická léčba

Úspěšnost konzervativní terapie u akutní nekomplikované divertikulitidy se pohybuje mezi 70–100 %. Po zaléčení první epizody akutní divertikulitidy asi třetina pacientů prodělá další epizodu a z nich další třetina prodělá epizodu třetí. Historicky přibližně u 20 % pacientů s akutní divertikulitidou byla v průběhu onemocnění nutná chirurgická intervence [114]; v současnosti potřeba intervencí vzhledem k úspěšnosti konzervativní léčby klesá. Většina pacientů podstupujících intervenci je indikována pro akutní či chronické komplikace, jako jsou např. perforace, píštěl, nedrénovatelný absces, peritonitida nebo obstrukce, u nichž je indikace operačního řešení zřejmá. Druhou skupinou jsou pak pacienti s těžkými epizodami rekurentní divertikulitidy, u nichž je operace preventivním elektivním výkonem. Je ovšem otázkou, kdy a jak načasovat ev. operační výkon. Do konce minulého století byl univerzálně akceptován pokyn k operaci po 2 atakách divertikulitidy. Dnes se zdůrazňuje individuální přístup vzhledem k celkově nízkému riziku její recidivy, variabilnímu průběhu i výskytu komorbidit. Specifická situace je u pacientů mladších 40 let, u kterých může být doporu­čována resekce postiženého úseku již po jedné epizodě akutní divertikulitidy. Důvodem je skutečnost, že její průběh bývá u těchto pacientů agresivnější a současně je u nich vyšší riziko rekurence. Tito mladší pacienti i častěji podstupují urgentní operační výkon, na kterém se kromě vlastních komplikací často podílí špatně stanovená diagnóza. Dle některých dat to je až 40–50 % [115–117]. Specifickou skupinou jsou pacienti s poruchou imunity, např. při dlouhodobé kortikoterapii či jiné imuno­supresi, u diabetu nebo renálního selhání a při postižení systémovým onemocnění pojiva, např. systémovým lupus erythematodes, u nichž je vyšší riziko perforace [118]. Imuno­suprimovaní pacienti často vykazují nevýrazné symptomy i přes těžce probíhající onemocnění. Pravostranná forma (ascendens-cekální) tvoří přibližně 1,5 % všech divertikulitid [119]. Většinou se jedná o mladší nemocné a bývá zaměněna za akutní apendicitidu, takže správná diagnóza bývá před operací stanovena jen výjimečně [120,121]. Perforace bývala automaticky indikací k resekci, nicméně alternativou se zdála být v první fázi laparoskopická drenáž. V multicentrické skandinávské prospektivní studii zahrnující 199 nemocných bylo 101 ošetřeno laparoskopickou drenáží a 98 resekcí střeva. Mortalita byla obdobná (rozdíl 2,4 %), nicméně reoperace byla nutná u 20,3 % vs 5,7 %. Primární laparoskopická drenáž tedy nepřinesla zřetelnou výhodu [122]. Abscesy byly primárně indikovány k chirurgické léčbě; nyní se často volí drenáž pod CT-kontrolou. Ambrosetti et al drénovali 73 nemocných. 18 % z nich muselo být operováno během iniciální hospitalizace a dalších 34 % během dalšího sledování [123]. Ve studii Siewerta muselo být operováno 8 z 22 nemocných s malým abscesem (do 2 cm) a 5 (62,5 %) s abscesem větším [124]. Ve studii Durmishiho byla drenáž úspěšná u 23 z 34 nemocných a 12 z nich bylo operováno s odstupem. U 11 s neúspěšnou drenáží byla provedena resekce u 10 s 80% nutností stomatu a 33% mortalitou [125]. Studie Kumara zahrnula 114 nemocných, z nichž polovina byla léčena jen anbitibiotiky. Drénovaná skupina měla abscesy významně větší a častěji se manifestovala zvýšenou teplotou [126]. V případě perforace byla po desetiletí univerzálně akceptovaná Hartmannova operace, tj. resekce s dočasnou kolostomií. Kronborg srovnával Hartmannovu operaci s primární kolostomií bez resekce a v této skupině byla mortalita nižší (0/21 vs 6/25) [127]. Zeitoun došel k částečně opačnému závěru – u primární kolostomie byly častější reoperace, rozdíl v mortalitě nebyl statisticky významný [128]. V jiné studii byla mortalita v resekované skupině s primární suturou nižší než u Hartmannovy operace (98 nemocných, 10 % vs 19 %) [129]. Roli v odlišných výsledcích hraje jako vždy selekce nemocných, protože u nemocných s těžší formou nemoci se autoři přikláněli k Hartmannově metodě. V přehledu studií srovnávajících primární resekci s Hartmannovou operací byla mortalita prakticky shodná (14,1 % vs 14,4 %) [130]. Jako v jiných indikacích i u peritonitidy se uplatnil laparoskopický přístup. V několika studiích byly popsány dobré výsledky u laparoskopické inspekce a drenáže u stadia III dle Hincheyho a Karoui et al nenalezli rozdíl při srovnání tohoto přístupu s Hartmannovou operací [131]. Myers popsal výsledky laparoskopické drenáže u 92 nemocných s perforovanou divertikulitidou léčených laparoskopicky a konzervativně. Jen u jednoho byla provedena resekce s kolostomií [132]. Zdá se, že po úspěšné laparoskopické drenáži peritonitidy elektivní resekce nemusí nevyhnutelně následovat. V současnosti je v běhu holandská multicentrická prospektivní studie. V plánu je zařadit dostatečný počet nemocných, aby výsledky byly validní. U purulentní peritonitidy se nemocní budou zařazovat do skupin peritoneální laváž/drenáž, Hartmannova operace a resekce s primární suturou v poměru 2 : 1 : 1, u sterkorální peritonitidy do dvou skupin: s Hartmannovou operací a resekcí s primární suturou v poměru 1 : 1 [133]. Elektivní resekce je také indikována u opakované divertikulitidy v prevenci dalších atak. V úvahu je třeba vzít riziko rekurence navzdory provedené resekci (do 10 %), nezanedbatelnou mortalitu (do 2,3 %) a riziko stomie blížící se 10 %. Vodítkem je znalost průběhu onemocnění. Mortalita opakované epizody divertikulitidy je nižší než u první epizody (2,5 % vs 10 %) [134]. U většiny nemocných s komplikovanou divertikulitidou se jedná o první epizodu a nepředcházejí varovné symptomy. Rizikovým faktorem relapsu divertikulitidy je pánevní absces léčený konzervativně (nechirurgicky), a jak už bylo uvedeno, těžký průběh mívá onemocnění u mladých jedinců. Podle studie Brodericka-Villy bylo relativní riziko rekurence divertikulitidy při věku nad 50 let RR 0,68 [135]. V mimořádně rozsáhlé retrospektivní studii zahrnující Washingtonský registr a čítající 25 058 nemocných s divertikulitidou 80,4 % podstoupilo konzervativní léčbu a z nich u 19 % došlo k relapsu, který byl léčen urgentní operací v 18,1 %. Riziko rekurence u mladších nemocných bylo 27 % vs 17 % u starších a podobně významně vyšší bylo také riziko urgentní operace. Nicméně mortalita ve věku do 40 let byla nulová, zatímco nad 50 let byla 3,4 % [136]. Podle kanadské retrospektivní studie (685 390 nemocných) poklesla během 15 let do roku 2005 operabilita z 18 % na 14 % u nekomplikovaných a ze 71 % na 56 % u komplikovaných případů [137]. Podle švédské studie poklesl podíl urgentních resekcí na 5 % divertikulitid s tím, že dalších 5 % operací následovalo elektivně. Mortalita byla zaznamenána jen u sterkorálních peritonitid [138]. Operace sama může být provedena laparoskopicky i klasicky. U laparoskopické resekce z jednoho portu (329 nemocných) byl výskyt komplikací 18,3 %, leaku 4 %, potřeba konverze 6,1 %, vznik hernie v jizvě 4,9 % a rekurentní divertikulitida a úmrtí u 1 nemocného [139]. Tzv. Sigma Trial, multicentrická studie, zahrnula 52 nemocných s opakovanou atakou divertikulitidy či drénovaným abscesem nebo stenózou. Méně komplikací a kratší hospitalizace byly ve skupině laparoskopické, nicméně doba laparoskopického zákroku byla delší a konverze byla nutná v 19,2 %. V kvalitě života (SF 36) byl rozdíl ve prospěch laparoskopie jen po 6 týdnech, ale po 6 měsících se skóre vyrovnalo. Náklady na léčbu byly shodné [140,141]. Podle jiné studie zahrnující 113 nemocných byly komplikace u obou postupů shodné, nedošlo k leaku ani k úmrtí a konverze dosáhla 8,3 %. Kratší dobu hospitalizace a kratší restituci střevní pasáže vykázala analýza u laparoskopického přístupu [142] a ke stejnému závěru dospěla metaanalýza nerandomizovaných studií [143]. Větší problémy lze očekávat u divertikulitidy komplikované abscesem nebo stenózou a výsledky rozsáhlé studie (konverze 5,3 %, morbidita 11,5 % a mortalita 0,9 %) nelze na jiných pracovištích automaticky očekávat [144]. Recentní metaanalýza 3 prospektivních randomizovaných studií srovnává laparoskopickou laváž a otevřenou resekci u divertikulitidy s generalizovanou peritonitidou. U laparoskopické laváže byl vyšší výskyt pooperačního intraabdominálního abscesu, ale méně ranných infekcí, reintervencí a kratší pobyt na lůžku. V zásadě se jeví oba přístupy jako odůvodnitelné [145]. Otázkou je optimální načasování operace. Reissfelder et al srovnávali operace provedené 5.–8. den a 4.–6. týden od ataky divertikulitidy v letech 1999–2001 a 2002–2005. Komplikace – absces v ráně (119/116 vs 5/94), leak (8/116 vs 0/94) a konverze (9/116 vs 1/94) byly významně častější při operaci časně po zánětlivé atace [146]. Riziko rekurence se zvyšuje při kolosigmoideální anastomóze ve srovnání s anastomózou kolorektální (12,5 % vs 2,9 %, 236 nemocných) [147]. Systematický přehled recentních 68 studií zaměřených na indikaci, technické aspekty a výsledky chirurgické léčby publikovali Regenbogen et al [148]. Komplikace po klinicky nekomplikované atace divertikulitidy jsou vzácnější než 5 %, četnější rekurence a věk po 50 let nepredikují komplikovaný průběh a chronické potíže přetrvávají po resekci v 5–22 %. Je zřejmé, že vývoj směřuje k rezervovanějšímu přístupu ke klasické chirurgické léčbě. Podobně jako u jiných indikací se zvažuje možnost přístupu NOTES (endoskopická chirurgie využívající přístupu přes přirozené otvory – natural orifices endoscopic surgery), v tomto případě z transvaginálního přístupu pod laparoskopickou kontrolou [149].

Alternativní instrumentální léčba

V případě určení divertiklů jako zdroje krvácení se okamžitě přistupuje k léčbě, při níž se využívají stejné principy jako při stavění krvácení z horní části trávicí trubice. Aplikuje se roztok adrenalinu, koagulace termickou sondou, klipy či adhezivní činidla a krvácející divertikl lze strangulovat ligací. Podle jedné studie bylo adrenalinem a klipy dosaženo zástavy krvácení u všech 5 nemocných, podle jiné bylo ligací zastaveno krvácení u 25 z 27 nemocných. Srovnávací studie ze zřejmých důvodů nelze očekávat. Je prokázáno, že časná endoskopie a následná léčba je provázena nižším rizikem recidivujícího krvácení než koloskopie opožděná. V případě inkluzivní kolo­skopie lze provést scintigrafii, její výtěžnost se ovšem pohybuje pod 80 %, a naopak nesprávné určení zdroje krvácení je běžné. Zejména v Asii se dosahuje dobrých výsledků u angiografie, kterou může následovat superselektivní katetrizace větví a. mesenterica a aplikace coilů, obturujícího gelu či mikročástic [150–152].

Závěr

U divertikulární nemoci se mění charakter onemocnění. V diagnostice je aktuálním přínosem vyšetření kalprotektinu ve stolici monitorující zánět i účinnost léčby. V léčebné praxi přes rozdílné výsledky studií víceméně panuje shoda o prospěšnosti diety s vyšším obsahem vlákniny, která se příznivě uplatňuje i z jiných důvodů. V medikamentózní léčbě se studoval účinek probiotik, mesalazinu i nevstřebatelných antibiotik, a to samostatně i v kombinacích, velmi často s kontraverzními závěry, nicméně opět v praxi se tyto léky doporučují. V léčbě nekomplikované nemoci je třeba tuto léčbu indikovat uvážlivě v korelaci s tíží symptomů i osobnostním profilem nemocného. Tato léčba se může podávat také v prevenci rekurence divertikulitidy. Ze všech farmak vykazují nejkonzistentnější výsledky studie s rifaximinem, který by se měl podávat intervalově. K léčbě nekomplikované zánětlivé ataky bez známek sepse může postačit dostatečná hydratace, v případě těžkého zánětu a komplikací jsou na místě antibiotika. Absces by měl být přednostně drenován pod CT-kontrolou. I perforace a peritonitida se ve většině případů zvládne drenáží bez následné resekce postiženého úseku. Případná elektivní operace a její načasování by se měly zvažovat individuálně. Zvyšuje se podíl laparoskopického přístupu. Časnější chirurgický zásah by měl být zvažován u mladších a imunokompromitovaných nemocných.

prof. MUDr. Julius Špičák, CSc.

jusp@ikem.cz

Klinika hepatogastroenterologie IKEM, Praha

www.ikem.cz

Doručeno do redakce: 6. 3. 2018

Přijato po recenzi: 18. 4. 2018