Rámcový pohled na epidemiologii hypoglykemie u diabetes mellitus 1. a 2. typu

Súhrn

Hypoglykemie, zejména těžká, je významným vedlejším účinkem léčby diabetes mellitus, který má své negativní korelace ve vlivu na kvalitu života i na mortalitu pacientů. Snaha o minimalizaci rizika hypoglykemií by měla být jedním z důležitých aspektů při hledání vhodné léčby. Nejvyšší riziko hypoglykemií je spojeno s léčbou inzulinem, za ním následují deriváty sulfonylurey a glinidy. V observačních studiích bylo riziko těžké hypoglykemie v porovnání s ostatními typy léčby u pacientů léčených deriváty sulfonylurey 2–3krát vyšší a inzulinem 3–4krát vyšší. Významně se riziko těžké hypoglykemie zvyšuje u pacientů starších 75 let, při delším trvání léčby inzulinem a též při léčbě více typy antidiabetik současně.

Klíčová slova:

diabetes mellitus 1. typu – diabetes mellitus 2. typu – epidemiologie – hypoglykemie

Úvod

Pohlédneme-li zpět do historie diabetologie, uvidíme, že snaha o dosažení co nejlepších hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) nebyla vždy věcí úplně samozřejmou. Zvýšené procento HbA_1c ve vztahu k celkovému hemoglobinu bylo poprvé u diabetiků prokázáno v roce 1968 [1], do klinické praxe bylo sledování hodnot HbA_1c postupně zaváděno v 70. letech minulého století [2,3]. Těsný vztah této hodnoty k dlouhodobým komplikacím diabetu však jasně prokázaly až studie DCCT [4] a UKPDS [5] a postulovaly tak nutnost tento parametr léčbou normalizovat či se k normě alespoň co nejvíce přiblížit. Dobu, která těmito studiemi započala, můžeme s trochou nadsázky nazvat obdobím „boje o hodnotu HbA_1c“. V budoucnu nás, až dojde k rozšíření prostředků kontinuální monitorace glykemie, patrně čeká období „boje za nízkou glykemickou variabilitu“. Nicméně, současná doba je v diabetologii charakterizována nástupem nových účinných léků, které snížení hodnot HbA_1c skutečně umožnily, na druhé straně však tím také vedly k akcentaci dalšího prvku souvisejícího s léčbou – hypoglykemie. Současnost diabetologie bychom tedy mohli nazvat obdobím „boje proti hypoglykemii“.

Pojem hypoglykemie je dostatečně objasněn v několika článcích tohoto čísla Vnitřního lékařství, proto se popisu jeho obsahu detailněji věnovat nebudeme. Jen poznamenáme, že budeme pracovat s termíny, jako je dokumentovaná hypoglykemie (v pracích, které zde uvádíme, je to glykemie ≤ 3,9 mmol/l* ověřená měřením, nejčastěji glukometrem), dále mírná hypoglykemie (hypoglykemie, se kterou si pacient dokáže poradit sám) a těžká hypoglykemie (při které je nutná pomoc další osoby).

*Pozn.: V budoucnu to ve studiích bude na základě doporučení International Hypoglycemia Study Group velmi pravděpodobně většinou hodnota ≤ 3,0 mmol/l, která je považována za hodnotu hypoglykemie klinicky signifikantní (tedy znamenající reálný nedostatek glukózy jako zdroj energie pro mozek) [6].

Převážná většina publikovaných studií na téma frekvence výskytu hypoglykemie u diabetiků byla provedena ve vyspělých zemích s pacienty kavkazské populace. Výsledky se však v různých studiích liší. U studií retrospektivních jsou většinou pacienti zařazováni konsekutivně bez větších omezení, limitující roli zde však hraje paměť pacientů. Zatímco zjišťování frekvence těžkých hypoglykemií je v retrospektivních studiích snazší, pacienti si je většinou dokáží vybavit přibližně 1 rok zpětně, u mírných hypoglykemií je to s retrospektivitou složitější, jelikož v paměti pacienta zůstanou většinou jen asi týden, a získání přesných údajů je obtížnější [7,8]. Studie prospektivní jsou naopak z hlediska průkazu frekvence hypoglykemií přesnější, avšak bývají často omezeny výběrovými kritérii pro pacienty, a nemohou tak poskytnout skutečný obraz odpovídající klinické realitě průměrného pacienta s diabetem. Svoji roli samozřejmě hraje i doba studie a léčebné prostředky v ní dostupné (inzulinová analoga, kontinuální monitorace, inzulinové pumpy, uzavřený okruh).

Článek není systematickou analýzou všech dostupných studií, ale klade si za cíl co nejlépe ilustrovat aktuální znalosti o frekvenci hypoglykemií ve spojení s DM1T a DM2T především na pozadí aktuálních základních terapeutických možností.

Epidemiologie hypoglykemií u diabetes mellitus 1. typu

Jednou z prvních studií, které systematicky sledovaly incidenci těžkých hypoglykemií, byla již zmíněná studie DCCT. V ní se na velké skupině diabetiků závislých na inzulinu testovala účinnost intenzifikovaného inzulinového režimu (IIT), tj. léčba 3 a více dávkami inzulinu nebo inzulinovou pumpu, se systematickým použitím selfmonitoringu glykemií a porovnávala ho s konvenční léčbou (tj. léčbou 1 či 2 injekcemi inzulinu denně). Pacienti do ní byli zařazováni v letech 1983–1989 a sledováni do roku 1993 [4,9,10]. Nejvyšší incidence těžkých hypoglykemií (0,62 na pacienta a rok) byla zaznamenána ve skupině s IIT, tj. 3krát více než ve skupině s konvenční léčbou (při průměrné dosažené hodnotě HbA_1c 7 % vs 9 % dle DCCT (pozn.: pro zachování přesnosti uvádíme hodnoty HbA_1c v jednotkách DCCT, 6 % = 42,1 mmol/mol, 7 % = 53 mmol/mol, 8 % = 63,9 mmol/mol, 9 % = 74,9 mmol/mol). Jejich incidence proporcionálně stoupala s klesající hodnotou HbA_1c (tedy čím lepší kompenzace diabetu, tím častější výskyt těžkých hypoglykemií). Důležitým zjištěním bylo i to, že se incidence těžkých hypoglykemií s postupem času snižovala, zřejmě tím, jak se pacienti učili správně IIT a selfmonitoring glykemií používat [11]. Limitací studie ovšem byla přísná kritéria pro vstup pacientů, nebyli např. zařazeni pacienti s anamnézou těžké hypoglykemie. Studie tedy neposkytla obraz odpovídající běžné populaci diabetiků 1. typu.

Přesnější představu o frekvenci těžkých hypoglykemií ve výše uvedeném ohledu poskytlo až několik dalších studií z počátku tohoto tisíciletí, ve kterých nebyla vstupní kritéria pro pacienty tak přísná. Tyto studie prokázaly, že incidence těžkých hypoglykemií je v reálné populaci pacientů s DM1T daleko vyšší, a to 1,5 [12], 1,3 [13], 1,1 [14], resp. 2,6 [15] případů na pacienta a rok, a navíc, že těžká hypoglykemie je přibližně ve 25 % případů provázena kómatem [12,13].

Důležitý poznatek přinesla studie UK Hypoglycaemia Study Group, a to, že vyšší riziko těžkých hypoglykemií mají pacienti s delším trváním diabetu. Ve skupině s délkou trvání diabetu do 5 let byla jejich incidence 1,1 případů na pacienta a rok, zatímco ve skupině pacientů s trváním diabetu déle než 15 let již 2,6 případů na pacienta a rok [15].

Analoga inzulinu

Použití preprandiálních rychle působících analog inzulinu v léčbě diabetu snižují riziko těžké hypoglykemie o 20 % [16]. Dlouhodobě působící analoga inzulinu snižují riziko nočních hypoglykemií [17–19]. Jejich vliv na frekvenci těžkých hypoglykemií v běžné praxi však není úplně konzistentní, existuje velký rozdíl mezi výsledky randomizovaných a „real-world“ studií. Mezi důvody opět patří to, že z randomizovaných studií jsou často vyloučeni pacienti s v různých ohledech problematickými hypoglykemiemi, pacienti s renální insuficiencí, vysokým věkem apod. [20]. Srovnání frekvence těžkých hypoglykemií mezi oběma typy studií nabízí tab.

Léčba pomocí moderních technologií

Tato oblast si zaslouží podrobný rozbor a samostatný článek. V tomto příspěvku jen krátce zmíníme, že ačkoliv první studie zabývající se účinností a bezpečností léčby inzulinovými pumpami neprokázaly snížení frekvence těžkých hypoglykemií [21], pozdější studie již ano [22,23]. Výskyt těžkých hypoglykemií u pacienta s DM1T proto patří mezi indikace léčby inzulinovou pumpou. Nicméně zajímavá studie REPOSE svými výsledky upozorňuje na to, že před zahájením léčby inzulinovou pumpou z důvodů vysoké frekvence hypoglykemií je vhodné ještě při léčbě inzulinovými pery provést strukturovanou edukaci, neboť následně dojde často ke snížení jejich incidence a terapie pumpou pak není nutná [24].

Systémy pumpa – senzor vybavené možností automatického zastavení dodávky inzulinu prokázaly schopnost snížení nočních hypoglykemií o 38 % [25,26], ve studii s dětmi a adolescenty došlo i ke snížení těžkých hypoglykemií [27]. Detailní a opakovaná edukace je však k využití všech možností výše uvedených systému nezbytná.

Epidemiologie hypoglykemií u diabetes mellitus 2. typu

Pokud bychom hledali studii znamenající začátek moderní éry s ohledem na sledování hypoglykemií u DM2T, pak by nejvážnějším kandidátem byla opět již zmíněná studie UKPDS, která probíhala v letech 1977–1991. Do této studie byli randomizováni nově diagnostikovaní pacienti s DM2T, bez známek mikrovaskulárních nebo makrovaskulárních komplikací, a dále randomizováni do větve s intenzivní léčbou k nasazení metforminu, derivátu sulfonylurey nebo inzulinu s cílem léčby dosažení lačné glykemie < 6 mmol/l, či do větve konvenční, která představovala dietu (zde zůstali, pokud byla lačná glykemie < 15 mmol/l a pacienti byli asymptomatiční) [1,2]. Těžké hypoglykemie se objevily ve skupině léčené dietou v průměru 0,1 na SPR (SPR = sto pacient-roků), ve skupině léčených derivátem sulfonylurey u 0,4–0,6 na SPR a 2,3 na SPR ve skupině léčené inzulinem [2]. Alespoň jednu mírnou hypoglykemii hlásilo 0,8/100 pacientů ve skupině s dietou, 1,7/100 ve skupině s metforminem, 7,9/100 pacientů ve skupině se sulfonylureou, 21,2/100 pacientů léčených bazálním inzulinem a 32,6/100 pacientů léčených ITT. I v tomto případě byla u pacientů léčených IIT frekvence těžkých hypoglykemií nižší (0,1 epizody na pacienta a rok), byla-li doba léčby inzulinem do 2 let oproti těm, kteří byli léčeni déle než 5 let (0,7 epizody na pacienta a rok) [30].

Hypoglykemie a kardiovaskulární riziko

Přibližně před 10 lety byly publikovány výsledky 3 studií – ACCORD [31], ADVANCE [32] a VADT [33], které výrazně změnily pohled na význam těžkých hypoglykemií. Všechny testovaly v jedné větvi intenzivní léčbu (zahrnující též inzulinovou terapii) směřující k těsné kompenzaci diabetu danou nízkou cílovou hodnotou HbA_1c (6 % u ADVANCE a VADT, 6,5 % u ACCORD), a ve druhé větvi standardní léčbu s méně striktními cíli (HbA_1c 7,0–7,9 % u ACCORD, u ADVANCE – lokální doporučení). S ohledem na incidenci těžkých hypoglykemií bylo výsledkem více než 2násobné zvýšení jejich četnosti ve větvi s intenzivní léčbou [31–33]. Navíc bylo prokázáno jejich spojení s vyšší kardiovaskulární mortalitou i mortalitou celkovou, a to bez ohledu na terapeutickou větev, do které byli pacienti zařazeni. Hypoglykemie však nebyly bezprostřední příčinou úmrtí (např. ve studii ACCORD byla těžká hypoglykemie bezprostřední příčinou smrti u jediného ze 451 úmrtí) [34,35].

Četnost těžkých hypoglykemií (intenzivní větev vs standardní) byla 0,7 vs 0,4 na SPR ve studii ADVANCE (definovány jako hodnota pod 2,8 mmol/l) [32], 12,0 vs 4,0 na SPR ve VADT (definovány jako zhoršení či úplná ztráta vědomí) [33] a 3,1 vs 1,0 na SPR v ACCORD (definovány jako nutnost zdravotnického zásahu) [31]. Mírných hypoglykemií bylo zachyceno ve studii ADVANCE 120 vs 90 na SPR [32]. Ve VADT činila četnost všech hypoglykemií 1 566 vs 432 na SPR [33].

Nové lékové skupiny a hypoglykemie

Výsledky z randomizovaných studií

Základní výsledky většiny posledních randomizovaných studií s GLP1 receptorovými agonisty (GLP1 RA), gliptiny (inhibitory DPP4) a SGLT2 blokátory: EMPA-REG OUTCOME (empagliflozin), CANVAS (kanagliflozin), LEADER (liraglutid), SAVORTIMI (saxagliptin), TECOS (sitagliptin), EXAMINE (alogliptin), ELIXA (lixisenatid) a SUSTAIN-6 (semaglutid) a které přehledně shrnuli Silbert et al [36]. Tyto studie nebyly primárně zaměřeny na těsnou kompenzaci diabetu, pacienti byli většinou léčeni podle standardních doporučení ve všech větvích. I proto se pokles HbA_1c ve skupinách se studijní medikací od skupin s placebem nelišil o více než 0,5 %. Většina pacientů měla vstupní hodnoty HbA_1c > 8 % (s výjimkou studií TECOS a ELIXA, ve kterých byla průměrná hodnota HbA_1c 7,2 % a 7,6 %). Výsledky stran hypoglykemií byly reportovány různými způsoby, uvádíme je souhrnně [36]. Těžké hypoglykemie se objevily u 1,3 % empagliflozinem léčených pacientů (vs 1,5 % ve skupině s placebem; medián sledování 3,1 roku) [37], u 2,4 % pacientů léčených liraglutidem (vs 3,3 % v placebové skupině; medián sledování 3,8 roku) [38], u 2,1 % pacientů léčených saxagliptinem (vs 1,7 % v placebové skupině; medián sledování 2,1 roku) [39] a u 0,7 % pacientů léčených alogliptinem (vs 0,6 % ve skupině s placebem; medián sledování 1,5 roku) [40]. Ve studii TECOS se těžká hypoglykemie u pacientů léčených sitagliptinem objevila ve frekvenci 0,8 vs 0,7 na SPR ve skupině s placebem [41]. Hypoglykemie s hodnotou ≤ 3,0 mmol/l se objevila u 14,2 % pacientů se saxagliptinem (vs 12,5 % ve skupině s placebem) [39] a s hodnotou < 3,9 mmol/l u 27,9 % pacientů léčených empagliflozinem (vs 27,8 % ve skupině s placebem) [42]. Jakákoliv hypoglykemie se objevila u 6,7 % pacientů léčených alogliptinem (vs 6,5 % ve skupině s placebem) [40] a u 21,7–23,1 % pacientů léčených semaglutidem (vs 21–21,5 % v placebové skupině; medián sledování 2,1 roku) [43]. Ve studii CANVAS byla frekvence hypoglykemií (bez rozlišení tíže) 5,0 na SPR ve skupině léčené kanagliflozinem a 4,6 na SPR ve skupině s placebem [44].

Výsledky z tzv. real-world studií

Výše uvedené výsledky získané z randomizovaných studií samozřejmě nelze jednoduše transponovat do běžné praxe. Již jsme uvedli, že pacienti v těchto studiích jsou většinou motivovaní, mají vyšší adherenci k daným doporučením, jsou lépe a častěji monitorováni. Navíc do žádné z výše uvedených studií nebyli zařazeni pacienti s anamnézou těžké hypoglykemie, špatným zdravotním stavem či významnými kardiovaskulárními komorbiditami.

Realitu běžné praxe mnohem více přibližují tzv. real-world studie. Těch proběhla celá řada a bylo by komplikované je rozebírat jednu po druhé. Výsledky, které ukazují na rozdíly ve frekvenci hypoglykemií v léčbě pacientů s DM1T i DM2T, jsou uspořádány v tab. U pacientů s DM2T byla frekvence mírných, těžkých i nočních hypoglykemií v real-world studiích vždy vyšší než ve studiích randomizovaných, byť rozdíl není tak výrazný jako v případě pacientů s DM1T [45].

Odhad stratifikace rizika hypoglykemie pro některé lékové skupiny

Nejvyšší riziko hypoglykemií je spojeno s léčbou inzulinem, za ním následují deriváty sulfonylurey a glinidy. V observačních studiích bylo riziko těžké hypoglykemie v porovnání s ostatními typy léčby u pacientů léčených deriváty sulfonylurey 2–3krát vyšší a inzulinem 3–4krát vyšší [46–48]. V randomizovaných studiích, jakou byla např. ORIGIN, bylo toto riziko u léčby sulfonylureou 2,5krát vyšší a u inzulinu 4,5krát vyšší [49].

Inzuliny glargin (U100) a detemir mají nižší riziko hypoglykemií při stejném vlivu na hodnotu HbA_1c ve srovnání s NPH inzulinem [50–52]. Inzuliny druhé generace glargin U300 a degludek mají podle výsledků aktuálních studií ve srovnání s inzulinem glargin U100 kromě účinku na HbA_1c též nižší riziko hypoglykemií nočních i těžkých a u glarginu U300 též nižší riziko hypoglykemií po celý den (24 hod) – kritériem hypoglykemií byly ve studiích s inzulinem degludek hodnoty < 3,1 mmol/l, u inzulinu glargin U300 pak hodnoty < 3,0 mmol/l) [53–55]. U inzulinu glargin U300 je tento benefit zvláště vyjádřen v titračním období [56,57].

Glinidy jsou většinou analyzovány v jedné skupině s deriváty sulfonylurey, jedna studie jim přisuzuje přibližně poloviční riziko těžkých hypoglykemií v porovnání s deriváty sulfonylurey [46]. Významně se riziko těžké hypoglykemie zvyšuje u pacientů starších než 75 let a též při léčbě více typy antidiabetik současně [47,48,58]. Křivka rizika hypoglykemie má ve vztahu k hodnotám HbA_1c tvar písmene „U“, tedy stoupá směrem k nižším hodnotám i k hodnotám vyšším [59]. Riziko hypoglykemie je tedy vyšší i mezi pacienty s vyšším HbA_1c (≥ 9 %), zřejmě díky vyšší míře nedisciplinovanosti, kterou hodnota HbA_1c pravděpodobně symbolizuje.

Závěr

Hypoglykemie, zejména těžké, jsou významným aspektem léčby DM, který má své negativní korelace ve vlivu na kvalitu života i na mortalitu. Snaha o minimalizaci rizika hypoglykemií by měla být jedním z důležitých aspektů při hledání vhodné léčby.

Článek byl podpořen grantem GA UK – č. projektu 362217.

MUDr. Jan Brož

ZORB@seznam.cz

Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

www.fnmotol.cz

Doručeno do redakce 3. 10. 2018

Přijato po recenzi 31. 1. 2019