Monitorování farmakokinetiky infliximabu u idiopatických střevních zánětů

Súhrn

Terapeutické monitorování koncentrace léčiv představuje strategii pro optimalizaci biologické léčby. Jeho podstatou je měření hladiny léčiva před jeho dalším podáním, kdy je hladina nejnižší, a detekce případných protilátek proti němu. Cílem je zvolit optimální způsob úpravy léčby – intenzifikaci či změnu biologika tak, aby byla pro pacienta bezpečná a zároveň maximálně účinná. Princip optimalizace vychází z podstaty selhání léčby, které může být na podkladě farmakokinetickém nebo farmakodynamickém. V současné době rozlišujeme 2 základní přístupy k monitorování farmakokinetiky. U tzv. reaktivního přístupu měříme hladinu léku a výskyt protilátek ve chvíli, kdy dochází k selhávání terapie, event. došlo k výskytu nežádoucí reakce na podaný lék, u proaktivního přístupu provádíme monitoraci u pacientů v klinické remisi a léčbu optimalizujeme s cílem udržet remisi a zabránit sekundárnímu selhání léčby.

Klíčová slova:

Crohnova nemoc – farmakokinetika – IBD – infliximab – TDM – ulcerózní kolitida

Úvod

Mezi idiopatické střevní záněty (inflammatory bowel disease – IBD) řadíme Crohnovu nemoc (CN) a ulcerózní kolitidu (UC). Jak z označení vyplývá, jsou to záněty, jejichž příčinu neznáme. To je důvodem, proč dosud nemáme k dispozici kauzální terapii a nedokážeme obě onemocnění stále vyléčit.

Léky, které v jejich léčbě používáme, různým způsobem tlumí zánětlivou reakci a zasahují do patofyziologických mechanizmů vzniku nemoci. Dlouhou dobu byla k dispozici pouze tzv. konvenční terapie, ke které řadíme mesalazin, kortikoidy a klasická imunosupresiva (IMM), jako azathioprin (AZA), 6-merkaptopurin (6–MP) a methotrexát (MTX). V roce 1999 byl do léčebných postupů zařazen infliximab (IFX), který patří k tzv. biologické léčbě (BL). Její zavedení představovalo významný pokrok v terapii IBD, neboť rychlý nástup protizánětlivého účinku zlepšil výsledky léčby a tím i kvalitu života pacientů. V roce 2007 byl uvolněn k léčbě CN a následně v roce 2012 i k léčbě UC adalimumab (ADM), a v roce 2013 golimumab k léčbě UC. Tyto 3 léky patří k tzv. blokátorům tumor nekrotizujícího faktoru alfa (a‑TNFα). O TNFα víme, že je mediátorem zánětu a u pacientů s IBD se nachází ve vysokých koncentracích jak ve střevní sliznici, tak v séru.

Uvědomíme‑li si, že biologickou terapii podáváme pacientům s IBD, u kterých selhala konvenční terapie, pak dosažení 80–90 % terapeutických odpovědí a 50 % remisí po indukční fázi (3 měsících léčby) představuje obrovský úspěch biologické terapie. Postupně se však ukázalo, že výsledky léčby v průběhu času nejsou zase až tak optimistické. Jednak 10–20 % pacientů na indukční léčbu primárně neodpovídá, 20–40 % odpovídá jen částečně, jednak v průběhu léčby dochází k tzv. sekundárnímu selhávání, to znamená, že léčba, která byla efektivní, přestává účinkovat. Důsledkem sekundárního selhání léčby je relaps onemocnění, setkáváme se s ním přibližně u 10–20 % pacientů léčených a‑TNFα za rok. U těchto nemocných musíme přistoupit buď k tzv. intenzifikaci terapie zvýšením dávky nebo zkrácením intervalu mezi jednotlivými aplikacemi nebo vyměnit jedno biologikum za druhé, se stejným nebo jiným mechanizmem účinku, protože v současné době jsou k dispozici i antiintegrinové protilátky (vedolizumab), protilátky proti IL 12/23 (ustekinumab) nebo malé molekuly blokující janus kinázy 1 a 3 (tofacitinib). Přes tyto současné možnosti zůstávají a‑TNFα nejpoužívanějšími biologiky a jejich potenciál není stále vyčerpaný (1–4).

Farmakokinetické monitorování léčiv

Terapeutické monitorování koncentrace léčiv (therapeutic drug monitoring – TDM) představuje strategii pro optimalizaci BL. Podstatou TDM je měření hladiny léčiva před jeho dalším podáním (trough level – TL), kdy je hladina nejnižší, a detekce případných protilátek (anti drug antibody – ADA) proti němu. Cílem je zvolit optimální způsob úpravy léčby tak, aby byla pro pacienta bezpečná a zároveň maximálně účinná. Princip optimalizace vychází z podstaty selhání léčby, které může být na podkladě farmakokinetickém (FK) nebo farmakodynamickém (FD) (5, 6).

Při FK selhání léčby nalézáme nízkou hodnotu TL, přitom ADA mohou být negativní, poté hovoříme o neimunitně zprostředkovaném FK selhání, nebo jsou ADA pozitivní, kdy se jedná o imunitně zprostředkované FK selhání. Důvodem neimunitně podmíněné nízké TL bývá vysoká clearance léčiva z organismu, daná jeho vysokou konzumpcí při těžkém zánětu, vysokým katabolickým stavem a vysokými ztrátami a‑TNFα proteinů do střeva. Příčinou imunitně zprostředkovaného selhání je tvorba ADA, jejichž výskyt byl zaznamenán u všech podávaných biologik – chimérických, humanizovaných i plně humánních (7). ADA jsou buď neutralizující, kdy přímo blokují aktivitu léku, nebo non‑neutralizující, kdy vytvářejí s lékem imunokomplexy, které jsou následně degradovány v retikuloendotelovém systému a snižují tak hladinu léku (8). Klinický význam mají pouze ty protilátky, které mají setrvalý výskyt. V 18 % se setkáváme i s tzv. přechodnými (transientními) ADA, které nemají pravděpodobně klinický význam. Současné podávání imunosupresiv snižuje výskyt ADA (9), který kolísá dle prací od 9 % do 63,5 % (10). Ukázalo se, že pacienti s relapsem při léčbě IFX s pozitivními ADA, kteří byli převedeni na adalimumab, taktéž ve 1/3 případů vyvinuli ADA proti druhému biologiku. U těchto nemocných bychom měli i po změně biologika monitorovat ADA a nasadit imunosupresiva s cílem snížit jejich výskyt (11).

U FD selhání bývají TL v terapeutickém rozmezí, proto se předpokládá, že v daném případě hrají hlavní roli v patogenezi nemoci jiné mediátory než TNFα (v případě primární neodpovídavosti) nebo v průběhu jejího trvání došlo ke změně hlavního patogenetického mechanismu (v případě sekundárního selhání).

V současné době se má za to, že biosimilární IFX a ADM se neliší od originálních léčiv farmakokinetikou, farmakodynamikou ani imunogenicitou (12–14).

Terapeutická hladina a protilátky proti infliximabu

Biologický poločas IFX, resp. TLI, závisí na mnoha faktorech – pohlaví, BMI, kombinační terapii s IMM, hladině albuminu, aktivitě zánětu, jeho ztrátách střevem a přítomnosti ADA (15–17). V současné době neexistuje žádná jasná mezní hodnota TL, která by vedla k jisté klinické odpovědi (18). Zdá se, že TL přímo koreluje s klinickou odpovědí (19). Bylo však také prokázáno, že nízké hladiny mohou vést k sekundárnímu selhání nebo produkci ADA (20).

Cílová hladina IFX je pravděpodobně závislá na fenotypu onemocnění a cíli, kterého chceme léčbou dosáhnout. Zatímco v případě luminální choroby se terapeutické hladiny pohybují v rozmezí 5–10 mg/l, léčba perianální choroby vyžaduje hladiny vyšší (10–20 mg/l) (21–23).

Studie SONIC u CN ukázala, že existuje nepřímý vztah mezi současným podáváním AZA a rychlostí tvorby protilátek proti IFX (ATI). Výskyt ATI byl u pacientů na monoterapii IFX 14,6 %, zatímco u pacientů na kombinované terapii IFX + AZA 0,9 %. TLI byly vyšší u pacientů, kteří byli na kombinované terapii ve srovnání s monoterapií (3,5 mg/l vs. 1,6 mg/l; p < 0,001) a kombinovaná terapie byla spojena s častější remisí bez kortikosteroidů (24). Stejné výsledky přinesly i další studie týkající se vztahu ATI a relapsu (25, 26) a vztahu kombinované terapie a TLI (27). K podobným výsledkům, ale u UC, dospěla i studie SUCCESS (28).

Studie COMMIT hodnotila MTX v prevenci tvorby ATI u pacientů s  aktivní CN léčených IFX (26). Obdobně jako AZA, tak i kombinační terapie s MTX v porovnání s monoterapií snižovala výskyt ATI (4,0 vs. 20,4 %; p = 0,01) a zvyšovala TLI (6,35 mg/l vs. 3,75 mg/l; p = 0,08), tato kombinace však neměla prokazatelný klinický benefit.

U ADA je užitečnější interpretovat titry protilátek než jenom jejich pozitivitu či negativitu. Detekce ADA je spojena s nízkou TL, ztrátou odpovědi a neefektivností intenzifikace (5, 29, 30). Nízké titry ADA mohou být překonány intenzifikací IFX (31). Rozmezí pro ADA je specifické pro každou analytickou metodu. Při jejich pozitivitě je vhodné provést kontrolní měření, zda titry klesají, což by svědčilo pro jejich možný transientní výskyt, v opačném případě by se jednalo o setrvalé ADA. Pokud jsou ADA pozitivní při dvou následujících měření v rozmezí 2 měsíců, bývají spojeny se ztrátou odpovědi (32, 33).

Velkým problémem TDM v klinické praxi je nepřítomnost univerzálně akceptovaného způsobu detekce a standardizace fyziologického rozmezí TL a ADA, což může vést k nesourodým až neporovnatelným výsledkům.

Základní přístupy k TDM

V současné době rozlišujeme 2 základní přístupy k monitorování farmakokinetiky. U tzv. reaktivního TDM (rTDM) měříme hladinu léku a výskyt ADA ve chvíli, kdy dochází k selhávání terapie, event. došlo k výskytu nežádoucí reakce na podaný lék, tedy reagujeme na uvedenou situaci. Proaktivní TDM (pTDM) znamená, že monitorujeme TL a ADA u pacientů v klinické remisi a léčbu optimalizujeme na základě jeho výsledků s cílem udržet remisi a zabránit sekundárnímu selhání léčby.

Indikace k TDM

Selhání terapie

V klinické praxi se můžeme setkat s několika formami selhání. Patří sem primární selhání (neodpovídavost na indukční terapii) a sekundární selhání (relaps v průběhu udržovací léčby), ale mezi selhání můžeme počítat i situaci, kdy pacient sice odpoví na terapii, ale nedosáhne klinické remise nebo jí dosáhne, ale nedojde u něj ke slizničnímu zhojení.

Neimunitně podmíněné FK selhání je charakterizováno nedostatečnou TL a absencí ADA. U těchto pacientů bývá výhodné zvýšit koncentraci původního a‑TNF léku jeho intenzifikací. Intenzifikaci v případě IFX lze provést následujícím způsobem: navýšením dávky z 5 na 10 mg/kg/infuzi nebo zkrácením intervalu mezi infuzemi z 8 týdnů na 6 nebo 4 týdny, případně kombinací obou postupů.

U imunitně zprostředkovaného FK selhání bývají nízké TL a pozitivní ADA. Tento typ selhání se zpravidla řeší výměnou (switch) biologik v rámci jedné terapeutické skupiny, např. IFX za ADM.

U FD typu selhání bývá TL v terapeutickém rozmezí a ADA negativní. V tomto případě se doporučuje záměna (swap) a‑TNFα za lék z jiné terapeutické skupiny, který má jiný mechanizmus účinku, např. IFX za vedolizumab nebo ustekinumab. U těchto pacientů by intenzifikace IFX či jeho změna v rámci jedné skupiny byla stejně efektivní jako jeho vysazení nebo symptomatická léčba, zatímco změna za biologikum jiné skupiny je pro pacienta přínosné (29, 31, 34, 36–40).

TDM v rámci indukční fáze biologické léčby

Měření TL a ADA se provádí zpravidla po indukční léčbě, nejčastěji ve 14., resp. 22. týdnu léčby, kdy u primárních non‑respondérů rozliší, zda primární neodpovídavost je dána FK nebo FD selháním (41).

U respondérů na indukční léčbu roste s délkou trvání event. subterapeutické TL riziko vzniku ADA a sekundárního selhání (11, 15, 42–45). Úprava TL může snížit riziko vzniku ADA a sekundárního selhání. Většina ADA vzniká v průběhu prvního roku podávání a‑TNFα (46, 47).

Papamichael et al prokázal, že vyšší TLI v 6. týdnu předpovídá slizniční hojení u UC ve 14. týdnu (48). Obdobných výsledků dosáhla i post hoc analýza studie ACCENT (44). Také čeští autoři, Bortlík et al, se touto problematikou zabývali a zjistili, že TLI nad 3 mg/l ve 14., resp. 22. týdnu pozitivně předpovídá setrvalou odpověď (49).

Vermeirová prokázala, že TLI < 4 mg/l ve 4. týdnu vykazovaly 81% pozitivní prediktivní hodnotu pro následnou tvorbu ATI, naopak hodnota TLI > 15 mg/l vykazovala 80% prediktivní hodnotu pro nepřítomnost ATI (50).

Indukční fáze léčby je v porovnání s udržovací léčbou spojena s větší clearancí léčiva (51). Studie prokázaly, že vyšší TL během indukční fáze léčby jsou spojeny s lepším terapeutickým efektem (41), např. TLI 12 mg/l ve 4. týdnu korelují s klinickou odpovědí a snižují riziko relapsu (52).

Infuzní reakce

ATI také přispívají ke vzniku akutní infuzní reakce a opožděné alergické reakce (34). V případě infuzní reakce a pozitivních ATI je doporučován switch.

Ukončení terapie AZA po roční kombinační terapii s IFX

Roblin et al doporučuje u nemocných v hluboké remisi (klinické i endoskopické), kteří jsou na combo terapii s TLI nad 5 mg/l, zvážit ukončení terapie AZA s cílem minimalizovat riziko nežádoucích účinků combo terapie (53). Již redukce dávky AZA na polovinu v combo terapii nesnižuje její účinnost, ale může zvýšit její bezpečnost (54).

Proaktivní monitorování

Jde o pravidelné měření TLI a ADA u pacientů v klinické remisi s cílem udržet ji a zabránit relapsu. Prospektivní studie TAXIT ani studie TAILORIX neprokázaly sice zásadní benefit pTDM vůči léčbě na základě klinických ukazatelů (21, 55), na druhou stranu přeci jenom pacienti léčení na základě TDM měli menší počet relapsů vyžadujících léčbu kortikoidy a léčba IFX byla méně přerušována. Také bylo zjištěno, že u pacientů s TLI nad 7 mg/l neměla deeskalace dávky vliv na klinický stav pacientů. Ve studii TAXIT autoři měřili hladiny každých 6 měsíců s úpravou dávkování dle TLI.

Jiná, retrospektivní studie prokázala u pTDM nižší riziko sekundárního selhání, počtu hospitalizací, nutností chirurgických výkonů či vytvoření ADA (54). Pacienti v klinické remisi s terapeutickou TL by měli zůstat na stejné dávce. Zdá se, že u pacientů v klinické remisi se supraterapeutickou TL redukce dávky biologika nemá vliv na klinický stav pacienta (24, 57–59).

TDM bychom měli provést i před uvažovaným vysazením a‑TNFα. Budou‑li TL opakovaně velmi nízké až nedetekovatelné, pak remise nemusí být závislá na podávání a‑TNFα (23), ale může být důsledkem přirozeného vývoje nemoci. Pokud léčbu ukončíme, mají tito pacienti nízké riziko relapsu (60–62). Biologická léčba by se však neměla přerušovat u pacientů s Crohnovou nemocí v klinické remisi, pokud mají vysoké riziko relapsu. To znamená, že mají potřebu kortikosteroidů, elevaci CRP, calprotectinu, přetrvává u nich slizniční nález, remise má krátké trvání, jsou po chirurgické resekci a u kuřáků.

U pacientů v klinické remisi s rizikovými faktory relapsu a nízkou TL s negativními ADA, by měla být dávka eskalována (29,31), což může předejít ztrátě odpovědi (11, 15, 19, 37, 44, 45), pokud jsou ADA pozitivní, měli by podstoupit switch, event. swap (24, 32).

I když studie s pTDM jsou ve výsledcích diskrepantní, zdá se, že budoucnost půjde touto cestou (64, 65).

U dítěte před očkováním, které bylo exponováno a‑TNFα intrauterinně

A‑TNFα procházejí do konce 2. trimestru těhotenství placentou jen minimálně, transport však stoupá od 26. týdnu gravidity. Díky nevyzrálému retikuloendotelovému systému novorozenců dochází k jejich zpomalené clearance, hladiny u nich dosahují až 3násobku hodnoty v séru matky a mohou přetrvávat až 6–12 měsíců po porodu. U dětí matek exponovaných infliximabu je vhodné před očkováním dítěte změřit jeho hladinu (64).

Farmakoekonomika TDM

TDM nám pomáhá rozhodnout se mezi postupy – intenzifikací, změnou biologika v rámci stejné nebo jiné skupiny. U reaktivního TDM studie prokázaly jeho signifikantní ekonomický přínos v porovnání s empirickým rozhodováním, nehledě na klinické dopady případné nevhodné optimalizace léčby (43, 57, 58, 67–69). V poslední době se objevují také studie, které naznačují cost‑efektivnost pTDM (70).

Závěr

• Podstatou TDM je měření hladiny léčiva před jeho dalším podáním a detekce případných protilátek proti němu. 
• Cílem je optimalizace léčby, aby byla bezpečná a zároveň maximálně účinná. 
• V případě luminální choroby IBD se terapeutické hladiny IFX pohybují v rozmezí 5–10 mg/l, léčba perianální choroby vyžaduje hladiny vyšší (10–20 mg/l). 
• Přidání imunosupresiva k IFX zvyšuje jeho hladinu a snižuje tvorbu antiinfliximabových protilátek. 
• V současné době se nejčastěji TDM provádí při selhání terapie (reaktivní přístup), do budoucna se bude zřejmě více uplatňovat i proaktivní monitorování v období remise s cílem zabránit relapsu onemocnění. 
• Při nízké hladině IFX a negativních protilátkách se léčba IFX intenzifikuje, při pozitivních protilátkách se provádí zpravidla switch – záměna za jiný a‑TNFα, event. swap – záměna za biologikum s jiným mechanizmem účinku. Je‑li hladina IFX v době selhání terapie dostatečná, provádí se swap. 
• Reaktivní monitorování farmakokinetiky je medicínsky i ekonomicky přínosné.

Práce podpořena SGS02/LF/2018-2019.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MUDr. Pavel Svoboda, Ph.D.,

pavel.svoboda@fno.cz

Interní klinika LF OU a FN,

Tř. 17. listopadu 1790,

708 52 Ostrava – Poruba

Cit. zkr: Vnitř Lék 2020; 66(8): e34–e38

Článek přijat redakcí: 12. 12. 2019

Článek přijat po recenzích k publikaci: 28. 2. 2019