Kontaktný ekzém a atopická dermatitída – vzácna komorbidita?

Súhrn

Kontaktný ekzém a atopická dermatitída predstavujú dve nozologické jednotky vznikajúce v dôsledku aktivácie dvoch navzájom protichodne pôsobiacich typov T-lymfocytov. Kombinácia týchto dvoch chorôb u jedného pacienta by preto mala byť zriedkavá. Výsledky štúdií z ostatných rokov však poukazujú na obdobné cytokínové spektrum uplatňujúce sa v patogenéze oboch chorôb. Aj klinické epidemiologické štúdie ukázali rovnakú prevalenciu kontaktnej precitlivenosti u pacientov s atopickou dermatitídou ako u neatopikov. Kožné testy s kontaktnými alergénmi majú svoje opodstatnenie u pacientov s atopickou dermatitídou.

Kľúčové slová:
kontaktný ekzém, atopická dermatitída, cytokíny, patogenéza, komorbidita, epidemiológia.

Úvod

Kontaktný ekzém a atopická dermatitída sú dve často sa vyskytujúce ekzémové choroby kože. Kontaktný ekzém je z hľadiska patogenézy predstaviteľom reakcie oneskorenej precitlivenosti, ktorej klinická manifestácia je podmienená aktivitou subpopulácie efektorových lymfocytov typu 1. Tieto bunky sú charakteristické sekréciou interferónu gama (IFN-γ), cytokínu podieľajúceho sa na vývoji zápalových ložísk kontaktného ekzému. Na druhej strane, pri atopickej dermatitíde sa v jej akútnej fáze patogeneticky uplatňuje predovšetkým subpopulácia efektorových lymfocytov typu 2, sekretujúcich interleukíny IL-4, IL-5 a IL-13. Tieto cytokíny sú typické pre atopické choroby, indukujú produkciu protilátok triedy IgE a eozinofíliu v periférnej krvi. Pretože cytokíny produkované lymfocytmi typov 1 a 2 pôsobia do značnej miery protichodne a navzájom inhibujú svoju sekréciu, kontaktný ekzém a atopická dermatitída sú po patogenetickej stránke sprostredkované odlišným, navzájom antagonistickým cytokínovým mikroprostredím. Súčasný vývoj týchto dvoch chorôb u jedného pacienta predstavuje preto osobitý typ komorbidity, zaujímavý tak z patogenetického, ako aj klinického hľadiska, v ktorom doteraz zostáva veľa otázok nezodpovedaných (1).

Súčasný priebeh atopickej dermatitídy a kontaktného ekzému bol doteraz študovaný predovšetkým z epidemiologického hľadiska, problematike patogenetických procesov na bunkovej, resp. molekulovej úrovni bola venovaná len malá pozornosť.

Úloha cytokínov typu 2 v patogenéze kontaktného ekzému

Kontaktný ekzém bol dlho považovaný za klinický prejav imunopatogenetického mechanizmu oneskorenej precitlivenosti, na ktorom sa podieľajú výlučne cytokíny typu 1 (2). Prvými, ktorí ukázali, že klony špecifických lymfocytov izolovaných z oblasti pozitívneho kožného testu pacienta s kontaktným ekzémom sekretovali po in vitro stimulácii relevantným alergénom (niklom) vysoké množstvá IL-4 a IL-5 a len málo IFN-γ, boli v roku 1995 nemeckí autori Probst so spolupracovníkmi (3). Možné vysvetlenie týchto výsledkov priniesli Werfel so spolupracovníkmi (4, 5), ktorí ukázali, že klony špecifických lymfocytov izolovaných z periférnej krvi a z kože toho istého pacienta s kontaktným ekzémom sekretovali po stimulácii zodpovedajúcim kontaktným alergénom rozdielne spektrum cytokínov. U všetkých vyšetrených pacientov klony špecifických lymfocytov pochádzajúcich z periférnej krvi syntetizovali signifikantne viac IFN-γ a signifikantne menej IL-4 ako klony lymfocytov pochádzajúcich z kože. Tieto výsledky poukazujú na moduláciu spektra sekretovaných cytokínov T lymfocytov po ich imigrácii z periférnej krvi do kože (5). Medzi modulujúce faktory mikroprostredia kože môžu patriť sekrečné produkty rezidentných alebo antigény prezentujúcich buniek (6). Dôležitým záverom bolo, že produkcia cytokínu typu 2 nebola ovplyvnená atopickou konštitúciou pacientov, pretože podmienkou zaradenia do štúdie bola negatívna osobná a rodinná anamnéza atopie, fyziologická hladina celkového IgE a negatívny výsledok screeningového vyšetrenia špecifického IgE proti bežným aeroalergénom (4).

Na úrovni mRNA dokázali aktiváciu sekrécie IL-4 v bunkách z oblasti pozitívneho kožného testu alebo zapálenej kože u pacientov s kontaktným ekzémom vyvolaným rôznymi alergénmi viacerí autori (7–10). Aj tu sa potvrdilo, že sekrécia cytokínu typu 2 pri stimulácii kontaktným alergénom nebola podmienená atopickou konštitúciou (7). Zaujímavým výsledkom bolo, že v jednej zo štúdií nebolo zaznamenané žiadne zvýšenie expresie mRNA pre IFN-γ (8) a v dvoch ďalších štúdiách bolo toto zvýšenie len minimálne, nižšie ako zvýšenie expresie mRNA pre IL-4 (9, 10). Prítomnosť IL-4 v oblasti pozitívneho kožného testu s kontaktným alergénom bola u niektorých pacientov dokázaná nielen ako informácia v nukleovej kyseline, ale aj priamo na úrovni proteínu (11).

Pri sledovaní dynamiky expresie cytokínov v oblasti pozitívneho kožného testu u pacientov precitlivených na nikel sa ukázalo, že v ložiskách kontaktného ekzému pravdepodobne dochádza k dynamickej zmene odpovede z typu 1 v akútnej fáze na typ 2 vo fáze chronickej (12). Takáto dynamika zmeny cytokínového mikroprostredia v ložiskách kontaktného ekzému je protichodná k vývoju cytokínového spektra pri atopickej dermatitíde, pri ktorej sa odpoveď typu 2, prevládajúca v akútnych ložiskách, mení na zmiešanú odpoveď (typu 1 + 2) pri prechode do chronického štádia (13).

Úloha IL-4 v patogenéze kontaktného ekzému nie je celkom jasná. Už staršie experimentálne práce na myšiach kontaktne senzibilizovaných trinitrochlórbenzénom poukazovali na prozápalový (14), resp. protizápalový (15, 16) účinok tohto cytokínu. IL-4 môže v závislosti od mikroprostredia – prítomných imunokompetentných buniek a stavu ich reaktivity – vývoj hypersenzitívnej zápalovej stimulovať, alebo inhibovať. Jeho prozápalové účinky sa môžu v patogenéze kontaktného ekzému uplatniť v zmysle stimulácie expresie HLA na makrofágoch a adhezívnej molekuly VCAM-1 na endotelových bunkách alebo inhibície apoptózy T-lymfocytov (17). Na druhej strane, IL-4 inhibuje transkripciu génu pre faktor nekrotizujúci nádory (TNF) v makrofágoch a ICAM-1 v endotelových bunkách, čím môže významne prispieť k zmierňovaniu zápalovej aktivity v ložisku kontaktného ekzému (18).

V ostatnom čase sa ukazuje, že sekrécia cytokínov typu 2 u pacientov s kontaktným ekzémom nie je obmedzená len na IL-4, ale mononukleárové bunky z ich periférnej krvi sekretujú po in vitro stimulácii zodpovedajúcim kontaktným alergénom aj IL-5 a IL-13 (19–21). Aj pre tieto cytokíny typu 2 sa potvrdilo, že ich sekrécia pri kontaktnom ekzéme nebola ovplyvnená atopickou konštitúciou pacienta (22). Eozinofilná spongióza a prítomnosť eozinofilov v dermálnom zápalovom infiltráte tvoria jednu z charakteristických súčastí histologického obrazu kontaktného ekzému (23). O účasti IL-5 a eozinofilov na vývoji klinického obrazu kontaktného ekzému svedčia výsledky experimentálnej štúdie Satoha a spolupracovníkov (24), ktorí ukázali, že infiltrácia eozinofilmi, indukovaná podaním IL-5, viedla k zvýrazneniu klinických prejavov zápalu v oblasti pozitívneho provokačného testu s kontaktným alergénom.

Z hľadiska regulačných mechanizmov v patogenéze kontaktného ekzému je zaujímavým fakt, že zatiaľ čo endogénny regulačný cytokín IL-10 inhibuje v mononukleárových bunkách periférnej krvi pacientov niklom indukovanú sekréciu IFN-γ, sekrécia cytokínov typu 2 nebola ovplyvnená (25).

Kontaktná precitlivenosť u pacientov s atopickou dermatitídou

Do určitej miery antagonistické cytokínové mikroprostredie atopickej dermatitídy a kontaktného ekzému by teoreticky malo znižovať pravdepodobnosť vývoja kontaktnej precitlivenosti u atopických pacientov. Obdobne sa vysvetľuje napríklad zvýšená kolonizácia baktériami Staphylococcus aureus alebo ťažko prebiehajúce infekcie niektorými vírusmi u pacientov s atopickou dermatitídou – relatívny nedostatok cytokínov typu 1, najmä IFN-γ, ktorý je významným induktorom expresie antimikróbnych proteínov beta-defenzínov a kathelicidínov, je jednou z príčin oslabenia tohto mechanizmu prirodzenej imunity a zníženej obranyschopnosti proti kolonizácii stafylokokmi a vírusovým infekciám kože u pacientov s atopickou dermatitídou (26–29). Na druhej strane, porušená epidermálna bariéra a vysoká expozícia najrôznejším prípravkom na ošetrovanie kože vytvárajú u pacientov s atopickou dermatitídou zvýšený predpoklad vývoja kontaktného ekzému. Nasvedčuje tomu aj pozorovanie signifikantnej pozitívnej korelácie frekvencie kontaktnej senzibilizácie s trvaním atopickej dermatitídy a častejší výskyt kontaktnej senzibilizácie u pacientov s ťažkým priebehom atopickej dermatitídy v porovnaní s pacientmi s ľahkým priebehom choroby (30–32). Výsledný efekt týchto dvoch protichodných tendencií však nie je jasný. Doposiaľ publikované epidemiologické aj experimentálne štúdie priniesli rozdielne výsledky.

Prevalenciu kontaktného ekzému u pacientov s atopickou dermatitídou študovali rôzni autori na rôzne definovaných súboroch pacientov a kontrolných osôb a s rôzne definovanými inklúznymi a exklúznymi kritériami zaradenia do štúdie. Aj to môže byť jednou z príčin protichodných výsledkov, keď niektorí autori zaznamenali nižšiu (33, 34) a iní naopak vyššiu (35, 36) prevalenciu kontaktného ekzému u pacientov s atopickou dermatitídou pri porovnaní s frekvenciou jeho výskytu vo vzorke neatopickej alebo celej populácie. Väčšina štúdií však nepreukázala žiadny vplyv atopickej konštitúcie na frekvenciu výskytu kontaktného ekzému u pacientov s atopickou dermatitídou (37–40).

Hodnoty prevalencie kontaktnej precitlivenosti v súboroch pacientov s atopickou dermatitídou, zistené na základe rutínneho epikutánneho testovania týchto pacientov, bez priameho podozrenia na možnosť kontaktného ekzému sa vo výsledkoch rôznych štúdií pohybovali okolo 40 % (30, 41–43). V európskych štúdiách neselektovanej dospelej populácie sa pozitívnosť v kožnom teste so sadou najčastejšie sa vyskytujúcich kontaktných alergénov pohybovala v rozmedzí 16–40 % (44–46).

Na experimentálnej úrovni študovali možnosť indukovať kontaktnú precitlivenosť u pacientov s atopickou dermatitídou Rees so spolupracovníkmi (47). Odpoveď na senzibilizáciu dinitrochlórbenzénom kvantitatívne hodnotili pomocou merania hrúbky kožnej riasy v mieste provokácie týmto kontaktným alergénom. Pacienti s miernym klinickým obrazom atopickej dermatitídy odpovedali signifikantne slabšou reakciou ako neatopickí zdraví dobrovoľníci. Autori nevedeli odlíšiť, či je tento rozdiel podmienený atopickou konštitúciou ako takou, alebo preexistujúcimi minimálnymi zápalovými zmenami pri atopickej dermatitíde (47).

Nižšiu frekvenciu výskytu kontaktnej precitlivenosti u pacientov s atopickou dermatitídou zaznamenali napríklad de Groot (33) alebo Cronin a McFadden (34). V holandskej štúdii boli európskou rutínnou sadou kontaktných alergénov epikutánne testovaní neatopickí pacienti a pacienti s atopickou dermatitídou v remisii. V súbore atopikov bol kontaktne senzibilizovaný signifikantne nižší počet pacientov ako v súbore neatopických jedincov (33). Naproti tomu v anglickej štúdii zaznamenali signifikantný rozdiel vo frekvencii kontaktnej precitlivenosti medzi neatopikmi a pacientmi s atopickou dermatitídou len vtedy, keď do súboru atopikov zaradili len pacientov s aktuálne prítomnými ložiskami atopickej dermatitídy (a nie pacientov v remisii). Pri hodnotení rozdielov v precitlivenosti voči jednotlivým kontaktným alergénom boli potom atopickí pacienti signifikantne menej často precitlivení voči chrómu a zmesi tiuramov, ale nie voči iným testovaným alergénom (34).

Iný prístup k štúdiu tejto problematiky zvolili McFadden a spolupracovníci (48), ktorí zisťovali frekvenciu výskytu atopickej dermatitídy v súboroch pacientov senzibilizovaných voči jednotlivým kontaktným alergénom. Zistili, že pacienti s atopickou dermatitídou majú v porovnaní s neatopikmi zníženú frekvenciu výskytu kontaktnej precitlivenosti len voči tým alergénom, ktorým je človek prirodzene exponovaný epikutánne aj perorálne (napr. parabény, chinolíny). Frekvencia výskytu precitlivenosti voči kontaktným alergénom pôsobiacim výlučne epikutánnou cestou (napr. lanolín, neomycín) sa v súbore pacientov s atopickou dermatitídou a v súbore neatopických jedincov nelíšila. Podľa hypotézy autorov majú atopickí pacienti schopnosť vyvinúť toleranciu voči kontaktným alergénom (hapténom) pri perorálnej expozícii a následne sa u nich znižuje výskyt kontaktného ekzému (48, 49).

Naopak, zvýšenú pravdepodobnosť vývoja kontaktnej precitlivenosti u pacientov s atopickou dermatitídou zaznamenali vo svojej štúdii Ruff so spolupracovníkmi (35). Pri retrospektívnom vyhodnotení výsledkov 208 pacientov s pozitívnymi epikutánnymi testami s alergénmi kovov zistili, že pacienti s pozitívnou reakciou na nikel alebo chróm mali signifikantne častejšie pozitívnu anamnézu atopickej dermatitídy ako jedinci, ktorí na kovy v epikutánnon teste nereagovali. Podľa týchto autorov atopická dermatitída predstavuje predispozičný faktor vývoja kontaktného ekzému s precitlivenosťou na tieto kovy (35). Možným vysvetlením ich výsledkov sú však aj falošne pozitívne, iritatívne reakcie, ktoré sú pri testovaní precitlivenosti na kovy, najmä na atopickej koži, časté (50) a Uter so spolupracovníkmi (51) a Smith-Sivertsen so spolupracovníkmi (52) pri štúdiu veľkých súborov detských aj dospelých pacientov precitlivených voči niklu nepotvrdili atopickú dermatitídu ako rizikový faktor vývoja kontaktnej precitlivenosti.

Jappe so spolupracovníkmi (53) v rozsiahlej multicentrickej štúdii retrospektívne hodnotili frekvenciu kontaktnej senzibilizácie voči zložkám prípravkov na ošetrovanie kože u pacientov s atopickou dermatitídou a u jedincov bez anamnézy a klinického obrazu atopickej dermatitídy. Zistili, že atopickí pacienti mali spomedzi testovaných látok signifikantne zvýšené riziko vývoja kontaktnej precitlivenosti len voči zmesi vonných látok a neomycínu, ale nie voči ostatným testovaným topickým antibiotikám, antiseptikám a steroidom (53). Zvýšenú frekvenciu kontaktnej precitlivenosti voči neomycínu, ale nie voči ostatným alergénom európskej štandardnej sady zaznamenali u pacientov s atopickou dermatitídou pri porovnaní s neatopikmi vo svojej staršej štúdii aj el Samahy so spolupracovníkmi v Egypte (54).

Väčšina epidemiologických štúdií z ostatných rokov sa však zhoduje v závere, že atopická dermatitída pacienta neovplyvňuje u neho pravdepodobnosť vývoja kontaktného ekzému (55). Vyššia expozícia potenciálne senzibilizujúcim externám na ošetrovanie atopickej kože (antibiotiká, antiseptiká, steroidné externá) sa nepreukázala ako faktor zvyšujúci frekvenciu výskytu kontaktného ekzému u pacientov s atopickou dermatitídou (53, 56, 57). Ani expozícia potenciálnym kontaktným alergénom v pracovnom prostredí holičov a kaderníkov neviedla u pracovníkov s aktuálne prítomnými ložiskami alebo anamnézou atopickej dermatitídy k signifikantne častejšiemu výskytu kontaktnej precitlivenosti v porovnaní s neatopickými jedincami (37). Seidenari so spolupracovníkmi (38) a Roul so spolupracovníkmi (39) pri vyhodnocovaní výsledkov epikutánnych testov vo veľkých súboroch detí so suspektným kontaktným ekzémom tiež nezistili signifikantný rozdiel vo frekvencii kontaktnej precitlivenosti medzi pacientmi s atopickou dermatitídou a neatopickými jedincami. K rovnakému záveru dospeli pri vyhodnotení svojich súborov dospelých pacientov aj Ingordo so spolupracovníkmi (40) a Brasch so spolupracovníkmi (58).

Iný aspekt vzťahu medzi atopickou dermatitídou a kontaktnou precitlivenosťou hodnotili Makela so spolupracovníkmi (59). U svojich 801 pacientov s atopickou dermatitídou, spomedzi ktorých 342 malo pozitívny epikutánny test aspoň na jeden z testovaných kontaktných alergénov, po šestnástich rokoch dotazníkovou formou hodnotili ich klinické ťažkosti spojené s atopickou dermatitídou. Zistili, že kontaktná precitlivenosť nezhoršuje u pacienta prognózu priebehu atopickej dermatitídy (59).

Záver

Súčasné poznatky menia náš pohľad na patogenézu kontaktného ekzému a súčasne majú veľký význam aj z klinického hľadiska. Pacienti s atopickou dermatitídou nie sú menej náchylní na vývoj kontaktného ekzému ako neatopickí jedinci a vyšetrenie epikutánnym testovaním musí byť u nich ordinované pri každom podozrení na kontaktnú precitlivenosť.

Skratky

ELISA – enzýmová imunosorbentová analýza

HLA – hlavný histokompatibilitný systém človeka

ICAM – medzibunková adhezívna molekula

IFN – interferón

IL – interleukín

RNA – kyselina ribonukleová

TNF – faktor nekrotizujúci nádory

VCAM – adhezívna molekula buniek ciev

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Dušan Buchvald, CSc.

Detská dermatovenerologická klinika LF UK a DFNsP

Limbová 1, 833 40 Bratislava, SR

e-mail: buchvald@nextra.sk