Mužský hypogonadismus a civilizační nemocnění*

Súhrn

Věkově závislý pokles hladin testosteronu vede u mnoha mužů k hypogonadismu označovanému jako hypogonadismus s pozdním nástupem. Morbidita i mortalita mužů se subnormálním testosteronem je vyšší, než je tomu u mužů dostatečně zásobených androgeny. Kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus a obezita se výrazně podílejí na tomto jevu a nízký testosteron je rizikovým faktorem pro tato onemocnění. Není však jasné, zda hypotestosteronémie je příčinou nebo následkem těchto stavů. Řadu příznaků hypogonadismu i metabolických odchylek, které jej provázejí, lze zlepšit podáváním testosteronu. Nevíme však dosud, zda je náhradní testosteronovou terapií snížena i mortalita.

Klíčová slova:
testosteron, kardiovaskulární onemocnění, obezita, metabolický syndrom, diabetes mellitus.

*Předneseno na Spolku lékařů Praha dne 28. listopadu 2011. Abstrakta některých dalších sdělení jsou uvedena za tímto přehledovým článkem.

Úvod

Typickým rysem současné endokrinologie je průnik této specializace do dalších oborů (1). Jednou z oblastí, o nichž víme, že se v ní stále důrazněji uplatňují hormonální regulace, jsou civilizační onemocnění, jako jsou hypertenze, kardiovaskulární choroby, diabetes mellitus, metabolický syndrom nebo obezita.

Pozornost poutají sexuální hormony, už proto, že stárnutí je spojeno nejen s vyšší morbiditou na civilizační onemocnění, ale také současně s nápadným poklesem pohlavních hormonů. V menopauze je u žen utlumena sekrece estrogenů a široký výzkum byl věnován jejich farmakologické náhradě. U mužů se podobně s věkem objevuje pokles hladin testosteronu (obr.1), i když nepostihuje všechny muže a pokles je na rozdíl od žen postupný a začíná již na počátku 4. dekády života. Prokazuje se, že pokles hladin testosteronu má i obecný sekulární trend (2).

Typy hypogonadismu a příznaky hypotestosteronémie

Klasické dělení mužského hypogonadismu rozeznává primární a sekundární hypogonadismus. Oba tyto typy hypogonadismu jsou v mládí a ve věku optimálních reprodukčních schopností muže nepříliš časté (prevalence nízkých hodnot celkového testosteronu se v 3. dekádě pohybuje mezi 2–5 % a zvyšuje se s věkem). Co do prevalence je však závažný hypogonadismus s pozdním nástupem (LOH – late onset hypogonadism), který je vlastně smíšeným typem (3) primárního a sekundárního hypogonadismu s funkčním poklesem jak na úrovni gonád, tak hypotalamo-hypofyzárního systému. Tento typ postihuje významnou část mužské populace s narůstajícím věkem – ve věku nad 80 let je jím postižen každý druhý muž (obr. 2). Známe také hypogonadismus vyvolaný chybou přenosu signálu na úrovni androgenních receptorů, který je někdy označován jako periferní typ. Kompenzovaným hypogonadismem rozumíme situaci, kdy postačující hladiny testosteronu je dosaženo za cenu zvýšené sekrece luteinizačního hormonu LH.

Příznaky různých typů hypogonadismu, ať již příčina spočívá v centrální sekreci gonadotropinů, v neschopnosti Leydigových buněk produkovat testosteron nebo v chybě androgenního receptoru přenášet signál do buňky, jsou podobné. Na velkém souboru pacientů s hypogonadismem bylo zjištěno, při jakých koncentracích kolujícího androgenu se objevují jednotlivé příznaky onemocnění, ale tyto údaje platí spíše statisticky a lze je stěží přijmout pro jednotlivé pacienty (4) (tab. 1).

Výsledná androgenní aktivita je totiž dána nejen koncentrací celkového testosteronu v oběhu, ale také hladinou transportních globulinů (SHBG – sexual hormone binding globulin), a tím i úrovní volného, biologicky aktivního testosteronu. Dále pak hraje významnou úlohu kvalita i kvantita androgenních receptorů. Je známo více než 600 mutací genu pro androgenní receptor asociovaných s různým stupněm poruchy androgenní aktivity. Dále hraje roli počet repeticí tripletu CAG v genu pro androgenní receptor. Vyšší počet opakování tripletu snižuje androgenní aktivitu (5).

Přes tyto výhrady všechna doporučení endokrinologických společností k vymezení hypogonadismu (6, 7) dávají přednost stanovení celkového testosteronu a za normální hodnoty považují koncentraci celkového testosteronu v rozmezí 11–35 nmol/l. Hladina pod 7 nmol/l je obecně považována za nedostatečnou, mezi 7–11 nmol/l je šedá zóna, kdy hlavním vodítkem je výskyt klinických příznaků hypogonadismu.

Příznivé metabolické účinky testosteronu

Testosteron má vedle primární anabolické a androgenní účinnosti širokou škálu příznivých účinků – zlepšuje symptomy hypogonadismu, má příznivý vliv na některé rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění, potlačuje známky zánětu a zvyšuje pocit dobré životní pohody.

Dnes je k dispozici řada pozorování, že nízký testosteron je asociován s přítomností aterosklerózy a s některými kardiovaskulárními rizikovými faktory, jako je viscerální obezita, inzulínová rezistence, dyslipidémie a hypertenze, a tedy s metabolickým syndromem (8–10). Epidemiologické studie prokazují, že muži s nízkým testosteronem se dožívají nižšího věku a mají vyšší úmrtnost na všechny příčiny, na kardiovaskulární onemocnění, na onkologická a respirační onemocnění (11–14). Nízký testosteron zhoršuje aterosklerózu a substituce testosteronem u hypogonadismu má příznivý vliv na některé rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění a potlačuje známky zánětu. Testosteron potlačuje expresi tumor necrosis faktoru TNF-α, cytokinů IL-1ß a IL-6 a zvyšuje tvorbu anti-aterogenního cytokinu IL-10. Testosteron zvyšuje také aktivitu NO-syntázy, a tím i produkci oxidu dusnatého, důležitého pro cévní dilataci. Testosteron příznivě ovlivňuje řadu rizikových faktorů pro poruchu funkce koronárních arterií a má příznivý vliv na vaskulární tonus, cévní dilataci a krevní průtok (10).

Hypotestosteronémie a civilizační onemocnění

Kardiovaskulární (CV) onemocnění jsou nejčastější příčinou úmrtí v rozvinutých zemích. Muži umírají 2–3krát častěji pro CV onemocnění než ženy. Proč je mužské pohlaví takovým rizikovým faktorem, není dosud zcela jasné. Obvykle se soudí, že je to proto, že estrogeny jsou protektivním působkem u žen a že u mužů působí poněkud jinak.

Není však jasné, zda nízký testosteron je v kauzální souvislosti s uvedenými onemocněními nebo je jen jejich důsledkem.

Kardiovaskulární onemocnění (CVO)

Epidemiologické studie potvrzují (15), že nízký testosteron se častěji zjišťuje u pacientů s ischemickou srdeční chorobou a že hypotestosteronémie u starších mužů je prediktorem iktu a ischemických atak (16, 17). Tyto vztahy k ateroskleróze jsou přesvědčivější, když místo celkového testosteronu se berou v úvahu přesnější parametry, jako je volný testosteron, biologicky dostupný testosteron nebo index volného testosteronu. Pro vznik aterosklerózy je důležitá zánětlivá složka s produkcí cytokinů, které pak potlačují osu hypotalamus-hypofýza-gonády. Nízký testosteron je tedy možné považovat za biomarker zánětu. Testosteron naopak sám má imunomodulační aktivitu a nízký testosteron urychluje progresi aterosklerózy.

Častým prvým pro pacienta nápadným příznakem kardiovaskulárního onemocnění nebo diabetu je erektilní dysfunkce, ke které kromě cévních faktorů přispívá i subnormální hladina testosteronu.

Angina pectoris

První úspěšný pokus o zlepšení anginy pectoris podáváním testosteronu byl uveřejněn už v roce 1942 nezávisle a téměř současně dvěma pracovišti, ale až v roce 1977 potvrdila kontrolovaná studie příznivé účinky testosteronu na ST segment EKG. Průkazů o zlepšení subjektivních potíží, o zlepšení objektivních ukazatelů srdeční ischémie je dnes celá řada (18). Perfuzní studie ukazují, že testosteron působí jako selektivní blokátor L-kalciových kanálů na úrovni vazebných míst pro nifedipin.

Srdeční selhání

Chronické srdeční selhání má vysokou mortalitu a je spojeno v terminálním stadiu s katabolickým stavem a kachexií. Nízký testosteron je nepříznivým prognostickým ukazatelem pro přežití. Zdálo by se, že pro zvrat katabolického metabolismu v anabolický by měly sloužit anabolicko-androgenní hormony. Testosteron se však nepodává pro nebezpečí retence tekutin. Ovšem podání suprafyziologických dávek testosteronu snižuje periferní cévní rezistenci a zlepšuje srdeční výdej, funkční kapacitu a VO_2max (19).

Obezita

S nízkým testosteronem koreluje abdominální a subkutánní nahromadění tuku (20). Příčina, proč testosteron zvyšuje podíl netukové k tukové tkáni, není dosud zcela objasněna. Snad je to schopností testosteronu stimulovat lipolýzu a inhibovat aktivitu lipoprotein-lipázy. Nahromadění tukových zásob vyvolává zvýšení inzulínové rezistence, ale samotné tukové depozitum nevysvětlí zvýšení inzulínové rezistence. Krátké dvoutýdenní přerušení suplementace testosteronem u mužů léčených pro hypogonadotropní hypogonadismus mělo totiž za následek prudké zhoršení inzulínové senzitivity, aniž by v této krátké době došlo k podstatnějším změnám hmotnosti.

Nízký testosteron u obezity se někdy vysvětluje vysokou aktivitou aromatázy v tukové tkáni, zejména abdominální, která vede k přeměně testosteronu na estrogeny. Obézní muži mají sice vyšší estrogeny, ale množství jejich produkce nevysvětluje kvantitativní pokles testosteronu. Testosteron zprostředkovává vznik myocytů na úkor adipocytů z pluripotentních buněk a redukuje záchyt mastných kyselin v adipocytech. Roli hrají i prozánětlivé cytokiny, leptin a estradiol, které inhibují osu hypotalamus-hypofýza-testes.

Inzulínová rezistence

U starších mužů je celkový testosteron, pokud je v subnormálním rozmezí, asociován s inzulínovou rezistencí nezávisle na ukazatelích centrální obezity (16). Naopak, u žen s hyperandrogenémií, např. u žen se syndromem polycystických ovarií, je častá inzulínová rezistence úměrná stupni nadprodukce androgenů (9).

Nízký testosteron vede k poruše mitochondriální oxidativní fosforylace jako jednoho z možných míst zásahu do mechanismu působení inzulínu.

Metabolický syndrom

Metabolický syndrom je souhrnem nahromadění zvýšených rizik kardiovaskulárních onemocnění, jako je viscerální obezita, porušená glukózová tolerance, zvýšené triglyceridy, nízký HDL-cholesterol a hypertenze. Nízký testosteron, i když částečně kompenzovaný nízkým SHBG, je silným nezávislým rizikovým faktorem pro metabolický syndrom, a tím i pro CV onemocnění (20), a to i u neobézních mužů (21).

Testosteronová nedostatečnost přispívá k dyslipidémii, typické pro metabolický syndrom. Pojí se s vyššími hladinami celkového i LDL-cholesterolu a triglyceridů a s nižším HDL-cholesterolem. Přispívá také k prokoagulačním pochodům, snižuje aktivátor plazminogenu a zvyšuje fibrinogen a inhibitor aktivátoru plazminogenu.

Diabetes mellitus

Více než čtvrtina mužů s diabetes mellitus 2. typu mají subnormální hodnoty volného testosteronu spolu s nízkými gonadotropiny. Další 4 % mají nízký testosteron a vyšší gonadotropiny. Nízký testosteron nezávisí u těchto pacientů na době trvání diabetu nebo na jeho kompenzaci měřené glykovaným hemoglobinem, ale je asociován s obezitou, vysokým C-reaktivním proteinem a mírnou anémií (22).

Diabetes mellitus je zpravidla provázen podobně jako metabolický syndrom viscerální obezitou, hypertenzí a dyslipidémií. Diabetici mají nižší gonadotropiny a testosteron než zdraví muži a porucha sexuálních funkcí, zejména erektilní dysfunkce, je často prvým příznakem cukrovky. Podání testosteronu zvyšuje citlivost na inzulín a snižuje obvod pasu, zlepšuje libido, ale nikoliv erektilní dysfunkci. Zlepšuje však účinnost inhibitorů fosfodiesterázy při léčbě erektilní dysfunkce. O zlepšení glykemické kontroly, C-reaktivního proteinu a lipidogramu existují nekonsistentní informace (22).

Vliv náhradní androgenní terapie

Poměrně rozšířená náhradní testosteronová terapie u stárnoucích mužů v některých zemích vedla Americkou endokrinologickou společnost k opakovanému vydání doporučení k vhodné diagnostice, způsobu léčby a jejího sledování (6, 7). Podobné směrnice vyšly již dříve v naší domácí literatuře (23). Směrnice přiznávají, že většina studií o vlivu podávání testosteronu na zlepšení kardiovaskulárních funkcí, o které se doporučení opírají, byly studie poměrně krátkodobé a s malým počtem probandů. Je třeba zdůraznit, že testosteron snižuje obvod pasu (nemění však BMI) a hladinu leptinu a zlepšuje inzulínovou rezistenci, ale pouze tam, kde výchozí hladiny androgenů byly nedostatečné. Testosteronová suplementace příznivě ovlivňuje koagulační pochody, může však vést k polycytémii svým pozitivním vlivem na erytropoézu. Nadměrně zvýšení hemtokritu je signálem ke snížení terapeutické dávky nebo jejímu vynechání (24).

Úskalí náhradní terapie testosteronem

Náhradní testosteronová terapie má také některé stinné stránky. Zvyšuje hematokrit, mírně snižuje podle některých autorů HDL-cholesterol (25) a u starších mužů s omezenou mobilitou může zvýšit incidenci kardiovaskulárních příhod (26). Může také zhoršit spánkovou apnoe a je kontraindikován u karcinomu prostaty a mléčné žlázy.

Práce byla vypracována v rámci grantového projektu IGA MZ ČR NS 9831-4.

Zkratky

BMI – body mass index

CAG – trinukleotid cytosin-adenin-guanin

CV – kardiovaskulární

CVO – kardiovaskulární onemocnění

LOH – hypogonadismus s pozdním nástupem (late onset hypogonadism)

SHBG – transportní globulin pro sexuální hormony (sexual hormone binding globulin)

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. RNDr. Lubomír Stárka, DrSc.

Endokrinologický ústav

Národní 8, 116 94 Praha 1

fax: +420 224 905 325, e-mail: lstarka@endo.cz