Bazaliom a možnosti jeho terapie

Súhrn

Bazaliom nebo bazocelulární karcinom je nejčastějším kožním nádorem, který velmi výjimečně metastazuje, ale může způsobit značnou mutilaci při penetraci do okolních tkání. Postihuje především osoby se světlým fototypem a pozitivní rodinnou anamnézou. Léčbou volby je standardní chirurgická excize. Mohsova mikrografická chirurgie se provádí ambulantně nebo za hospitalizace, kdy se nádor exciduje a bezprostředně se vyšetří v mikroskopu. Kryoterapie je starší metoda používaná pro velkou část kožních nádorů. Další možnosti jako fotodynamická terapie, lokální imunoterapie, aktinoterapie nebo cílená terapie budou diskutovány.

Klíčová slova:
bazaliom, chirurgie, imunoterapie, fotodynamická terapie, cílená léčba

ÚVOD

Bazaliom je zhoubný nádor vycházející z buněk bazální vrstvy epidermis. Roste relativně pomalu. Destruuje kůži i okolní tkáně v daném místě a má extrémně nízké riziko metastazování.

Jeho zvýšený výskyt pozorujeme po 40. roce věku, nejrizikovější skupinou jsou pak osoby starší 60 let. Může ale vzniknout v každém věku. Postihuje téměř výlučně jedince bílé rasy; pokud se objeví u pigmentovaných ras, je spojen s neobvyklými etiologickými faktory (6).

KLINICKÝ OBRAZ A FORMY BAZALIOMŮ

Bazaliomy dělíme z klinického pohledu i podle jejich histologických charakteristik. Základní formou je nodulární, superficiální nebo sklerodermiformní bazaliom. Mezi zvláštní formy patří Pinkusův fibroepiteliom a bazoskvamózní tumor.

Nodulární bazaliom se vyskytuje ve více než polovině všech případů. Je typicky lokalizován na hlavě a krku. Ve většině případů se jedná o lesklý tuhý narůžovělý nebo bezbarvý tuber s teleangiektaziemi zasahujícími do periferie. Tumor je na povrchu hladký nebo nerovný, postupem času se může centrálně objevit vkleslina s krustou nebo i nebolestivý ulcus rodens.

Okraje jsou navalité s perličkovým lemem. Diferenciálně diagnosticky musíme odlišit benigní nádory jako je verruca seborrhoica, melanocytový intradermální névus, dermatofibrom, ale i spinaliom, kožní metastázy jiných nádorů nebo adnexální tumory.

Superficiální bazaliom je z hlediska četnosti na druhém místě s 15–30 %. Bývá lokalizován na trupu u mladších pacientů. Klinicky jde o růžové až červenohnědé lehce infiltrované a ostře ohraničené ložisko se šupícím se povrchem. Připomíná tak morbus Bowen, psoriázu, tineu nebo ekzém.

Sklerodermiformní (morfeaformní, jizvící) bazaliom představuje asi 3 % všech případů. Vyskytuje se především na hlavě a krku u starších pacientů a jedná se o mírně vyvýšené neostře ohraničené ložisko žluté či bělavé barvy připomínající jizvení, někdy s krustami na povrchu. Diferenciálně diagnosticky myslíme na jizvu, morfeu nebo trichoepiteliom.

V bazaliomech může být přítomen melanin (bazaliomy s pigmentem), který zbarvuje nádor do hněda až černa. Od maligního melanomu se dá nejlépe odlišit pomocí dermatoskopu. Bazaliomy mohou též při dlouholetém růstu nejen exulcerovat, ale i prorůstat přes korium do hlubších tkání, kde mohou uzurovat chrupavku nebo kost se vznikem ulcus terebrans.

Mezi vzácnější formy bazaliomu patří Pinkusův fibroepitelový nádor. Bývá lokalizován na končetinách a trupu, ale i na chodidlech, v tříslech nebo na genitálu. Klinicky se manifestuje jako přisedlá nebo pendlující kulovitá hladká papula až tuber.

Bazoskvamózní bazaliom, označovaný také jako metatypický bazocelulární karcinom, je klinicky i lokalizací podobný nodulárnímu bazaliomu, histologicky je nejčastěji popisován současný výskyt bazaliomu a spinaliomu. Na rozdíl od nodulárního bazaliomu rychleji a agresivněji roste.

Gorlinův-Goltzův syndrom je autosomálně dominantní onemocnění vznikající mutací v genu Patched v signální dráze Hedgehog, ať už de novo v embryogenezi nebo dědičně přenosem mutované alely na potomka. Zbývající zdravá alela je schopná zajistit kompetenci signální dráhy Hedgehog s určitými funkčními omezeními. Během intrauterinního vývoje může docházet k vrozeným vadám a následně extrauterinně je pacient velmi náchylný ke vzniku zhoubných i nezhoubných tumorů. To je dáno faktem, že k onkogenní mutaci stačí „prolomit“ pouze jednu zbývající nemutovanou alelu, na rozdíl od zdravých jedinců, kde je „obranná linie“ dvojitá.

Mezi časté manifestace onemocnění patří mnohočetné bazaliomy vznikající od raného věku, odontogenní keratocysty mandibuly, strukturní abnormity žeber a obratlů, kalcifikace falx cerebri, hypertelorismus, makrocefalie, nezhoubné ovariální a srdeční nádory, meduloblastom a další. Bazaliomy vznikající u pacientů s Gorlinovým syndromem mají často specifický vzhled připomínající melanocytové névy, proto se zejména v anglosaské literatuře hovoří o nevoid basal cell carcinoma syndrome (1, 10).

TERAPEUTICKÉ MODALITY

U nemocných je zcela zásadní minimalizovat expozici ionizujícímu záření – vyhnout se diagnostice pomocí výpočetní tomografie, léčbě nádorů radioterapií a zajistit striktní ochranu před slunečním zářením. Terapie spočívá v šetrném a racionálním chirurgickém či neablativním ošetřování vzniklých bazaliomů, chirurgické nápravě manifestních vývojových vad nebo jiných benigních i maligních nádorů. Pro pokročilé či mnohočetné bazaliomy těžko řešitelné konvenčními metodami je vhodné zvážit i léčbu systémovou (viz dále).

Terapeutické možnosti u bazaliomu představuje chirurgická excize, kyretáž, kryoterapie, diatermokoagulace, lokální imunoterapie, fotodynamická terapie, cílená systémová léčba a radioterapie (2, 3).

Mohsova mikrografická chirurgie

Mohsova mikrografická chirurgie (MMC) je specializovaná technika, která má docílit co nejtěsnějších okrajů k zabránění recidivy. Při zpracování vzorku se skládá ze série horizontálních řezů, které mají postihnout kompletní rozsah tumoru. Vhodná je především u vysoce rizikových nediferencovaných nádorů s nejasným okrajem a perineurální invazí. Není třeba zdůrazňovat výhodu v kosmeticky a funkčně citlivých lokalitách (víčka, periorbitální oblast, nazolabiální rýha, čelo, tváře, genitál). I zde je diskutován bezpečnostní lem. Ačkoli je tumor odstraněn celý, zůstává riziko intranzitních mikrometastáz. Ve srovnání s jinými postupy je MMC zatížena nejnižším počtem recidiv.

Kryoterapie a aktinoterapie

Vedle chirurgické léčby je v klinické praxi nejvíce používaná kryoterapie tekutým dusíkem pomocí vatové štětičky, kryokauteru nebo kryospreje. Je to jednoduchá, rychlá a účinná metoda léčení. Aktinoterapie je naproti tomu indikovaná především u neoperabilních rozsáhlých exulcerovaných tumorů.

Fotodynamická terapie

Další možností je fotodynamická terapie (PDT) ve specializovaných dermatovenerologických centrech (5). U bazaliomu se používá v široké míře už více než 15 let, ale stále není využívána její obrovská výhoda, která spočívá v odstraňování tenkých bazaliomů do tloušťky 2 mm bez jizev. Proto se u ní zastavíme podrobněji. Účinkem absorbovaného světla totiž dochází ke vzniku excitovaného stavu molekul fotosenzibilizující látky (v našem případě derivátu hematoporfyrinu). K dalšímu průběhu fotodynamické reakce je však nezbytně nutná přítomnost kyslíku. Viditelným světlem aktivované molekuly hematoporfyrinu excitují samotný kyslík, který se stává vysoce reaktivním. Následně vytvořené produkty jako superoxidový anion, peroxidové a hydroxylové radikály souhrnně označované jako ROS (reactive oxygen species) způsobují poškození tkáně na úrovni různých buněčných struktur, což je podstatou fotodynamického efektu využívaného při PDT. Důležité je, že ke zvýšené akumulaci porfyrinů dochází ve tkáních s vyšší metabolickou aktivitou, tedy v nádorech nebo v ložiscích zánětu. ROS přednostně poškozují neovaskulární a vaskulární elementy, což vede k destrukci tumorózní tkáně způsobené sekundárním nedostatkem kyslíku a živin.

Podle základního Grotthussova a Draperova fotobiologického zákona platí, že jen světlo absorbované je biologicky účinné, a proto při PDT musejí být přesně stanoveny vlastnosti jak fotosenzibilizátoru, tak i světla použitého k léčbě. Hematoporfyriny, jež se při PDT nejčastěji používají jako fotosenzibilizátory, mají velmi typické absorpční spektrum s maximem ve 405 nm (Soretův vrchol) a poté řadu vrcholů až do 635 nm. Fialové světlo 405 nm proniká do kůže nehluboko (1 mm), pak se rušivě uplatní dva hlavní primárně endogenní chromofory v kůži pro viditelné světlo – hemoglobin a melanin. Hemoglobin má absorpční vrcholy ve 425, 544 a 577 nm, a proto je zapotřebí použít při PDT k ozáření vlnové délky > 600 nm, aby došlo k významné penetraci světla skrz dermální kapilární pleteně. Při vlnových délkách kratších než 600 nm je hloubka penetrace do kůže malá a navíc se uplatňuje i absorpce melaninem. Při vlnových délkách > 1200 nm zase vadí absorpce v molekulární vodě. Použitelné rozmezí tedy činí 600–1200 nm, což umožňuje významný průnik světla do tkáně. U vlnových délek > 850–900 nm ovšem fotony nemají dostatečnou energii k účasti na fotochemické reakci. Proto pro fotosenzibilizátory při fotodynamické léčbě zůstávají vhodné látky absorbující pouze světlo vlnové délky od 600 do 800 nm. Prakticky to znamená, že pro provedení fotodynamické terapie je nutná aplikace fotosenzibilizátoru o známých vlastnostech a následné ozáření zdrojem červeného světla o vlnové délce 600–800 nm. V praxi se u nás používá Metvix krém obsahující methylester aminolevulové kyseliny (ALA) v okluzní aplikaci v masti.

Výhodou PDT je její bezpečnost (nenastává ovlivnění celkového metabolismu porfyrinů), dále žádoucí kosmetický efekt, kdy prakticky nedochází k jizvení. A nespornou výhodou je možnost kombinovat PDT s jinými terapeutickými postupy – např. radioterapií či kryoterapií. Nevýhodou zůstává časová náročnost a někdy nutnost opakovat léčebné sezení. PDT se dá použít v kombinaci s UV zářením k fotodynamické diagnostice, při které nádorová tkáň červeně fluoreskuje.

Imichimod

Alternativou PDT je léčba lokálním imunomodulátorem imichimodem. Ten vyvolá lokální zesílení imunity v místě aplikace. Výhodou imichimodu je možnost domácí aplikace, nevýhodou může být i rozsáhlejší podráždění kůže. Imichimod ve formě 5% krému je syntetický imidazolchinolin s antivirovým a protitumorózním efektem. Cestou indukce cytokinů vede ke stimulaci nespecifické a specifické buněčné imunitní odpovědi. V roce 2003 byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu léků a potravin (FDA) k léčbě kondylomat a aktinické keratózy, o rok později k léčbě bazaliomu; pouze u něj je však u nás hrazen ze zdravotního pojištění. Imichimod je agonisto toll-like receptorů (TLR) 7 a 8. Aktivované buňky produkují cytokiny, interferon α, interleukin 6 a tumor nekrotizující faktor α.

Aplikuje se 5 po sobě jdoucích dní na dobu 8 hodin, následuje dvoudenní pauza; doba léčby činí 6 týdnů. Mezi nežádoucí účinky patří svědění, pálení, bolest, febrilie, bolesti kloubů, chřipkové příznaky, svědění očí a eroze v ústech. Lék nesmí být podán těhotným a kojícím, při alergii a graft versus host disease. Lepší terapeutická odpověď bývá u mladších pacientů. Velmi důležitá je edukace pacienta, neboť většina se zalekne očekávané zánětlivé reakce, která nastupuje ve 3. týdnu léčby. Někdy však dojde k neočekávaně výrazné reakci a tehdy je vhodné léčbu na týden přerušit.

Lokální 5-fluorouracil nebo nesteroidní antiflogistikum, kdy se aplikuje diklofenak v gelu kyseliny hyaluronové, nejsou v České republice v současnosti k dispozici (8).

Radioterapie

Radioterapie je metodou první volby zcela výjimečně a svoji roli má spíše u rozsáhlejších, recidivujících a nejasně ohraničených nádorů. Radiační léčba je logickou metodou volby tehdy, pokud by byl chirurgický zákrok pro pacienta neúnosně rozsáhlý, případně je kontraindikovaný. Další indikací je recidivující onemocnění. Kosmetický výsledek je ve většině případů dobrý, někdy přetrvají hypopigmentace nebo teleangiektazie. Ozáření nesmí být nikdy provedeno u pacientů s diagnózami, kde je radiace predispozicí k rozvoji dalších nádorů. Jedná se o xeroderma pigmentosum a Gorlinův-Goltzův syndrom. Zásadní nevýhodou je trvalé poškození okolní tkáně, které poté pro značně zhoršenou schopnost hojení omezuje možnosti budoucích chirurgických intervencí. Nutno však opět zdůraznit, že radioterapie je v indikovaných případech metodou nezastupitelnou.

Systémová léčba

U bazaliomů, které pro svůj rozsah, lokalitu a agresivitu nejsou vhodné k chirurgické léčbě ani radioterapii (eventuálně již po radioterapii recidivovaly), je zbývající možností léčba systémová.

Donedávna bylo jedinou možností užití cytostatické chemoterapie – nejčastěji paklitaxelu, 5-fluorouracilu, kapecitabinu a platinových derivátů (8). V posledních letech je možno u indikovaných pacientů nasadit i inhibitory signální dráhy Hedgehog – v Česku je zatím dostupný pouze vismodegib, v zahraničí pak i sonidegib (4, 7, 9). S užitím systémových cytostatik pro léčbu pokročilých bazaliomů jsou velmi omezené zkušenosti s nejistými terapeutickými účinky, značnými nežádoucími vedlejšími efekty, doprovodnými riziky a s celkově velmi pochybným přínosem pro pacienta. V odborné literatuře chybí relevantní studie dokazující objektivní účinnost zmíněných cytostatik. Ani zahraniční, ani národní léčebná doporučení (Evropské dermatologické fórum, Česká onkologická společnost ČLS JEP) neuvádějí pro nedostatek důkazů chemoterapii v rámci léčebných postupů u bazaliomu. Práce publikované v odborné literatuře jsou spíše kazuistického rázu, popřípadě retrospektivní analýzy, ze kterých lze těžko činit relevantní závěry.

Vismodegib je první perorální inhibitor signální dráhy Hedgehog, jejíž deregulovaná aktivita je podkladem velké většiny bazaliomů a v menší míře i jiných zhoubných nádorů. Inhibice je docíleno vazbou na aktivační transmembránový protein Smoothened. Registrace přípravku pro komerční užití proběhla v USA v lednu 2012 a v Evropské unii v červenci 2013. V České republice byla léčba nejprve dostupná v rámci klinické studie STEVIE od prosince 2012, nyní je však již plně hrazena ze zdravotního pojištění. Terapie je indikovaná pro pacienty s lokálně pokročilým neoperabilním bazaliomem po selhání nebo při kontraindikaci radioterapie, eventuálně pro léčbu symptomatického metastazujícího bazaliomu. Přípravek se užívá perorálně ve formě kapslí 1× denně. Léčba vismodegibem je součástí léčebných doporučení NCCN (National Comprehensive Cancer Network), EDF (European Dermatology Forum) i České onkologické společnosti ČLS JEP.

Naše pracoviště má již zkušenosti s několika desítkami nemocných léčených tímto cíleným preparátem. Vedle velmi dobrého terapeutického efektu u jinak neřešitelných případů ale pozorujeme i časté nežádoucí účinky. Patří mezi ně svalové křeče, dysgeuzie až ageuzie (ztráta smyslu chuti), alopecie, zažívací obtíže, únavnost a úbytek hmotnosti. Nežádoucí efekty léčby jsou ovšem vratné a mizí během týdnů až měsíců od vysazení léku. V průběhu terapie postihnou téměř všechny pacienty, byť obvykle bývají nižší závažnosti, a jsou-li důvodem k ukončení léčby, často tomu tak je až po několika měsících, kdy je již léčebného efektu dosaženo.

Zásadní a diskutovanou problematikou je rezistence vůči terapii. Ta může být způsobena mutacemi v genu pro protein Smoothened, které zabrání efektivní vazbě inhibitoru, mutací v jedné z intracelulárních složek signální dráhy nebo onkogenními mutacemi v jiných signálních drahách. Nádor může neodpovídat na léčbu již od počátku nebo může rezistenci získat v průběhu léčby, nejspíš na podkladě selekce rezistentních nádorových buněk. Bohužel tak často dochází k situaci, kdy nádor při léčbě velmi rychle regreduje a po několika měsících dojde k recidivě, která již na pokračování léčby nereaguje.

ZÁVĚR

I přes nové a efektivní možnosti je léčba pokročilých bazaliomů stále suboptimální. Cílem dalšího výzkumu je zejména zvýšení efektivity, redukce nežádoucích účinků a snížení rizika vzniku rezistence. Pozornost je soustředěna na nové inhibitory signální dráhy Hedgehog – ať už na četné molekuly cílící na protein Smoothened (zde je další nadějnou molekulou, která je nejdále v klinickém testování, již zmíněný sonidegib) (4) nebo na léky blokující jiný úsek zmiňované dráhy (např. oxid arzenitý nebo překvapivě itrakonazol, které účinkují na intracelulární úrovni). Probíhají také klinické studie kombinující vismodegib s radioterapií a chirurgickou excizí, případně je léčba vedena intermitentně. S příchodem dalších účinných látek se otevřou i možnosti užití léčebných režimů kombinačních a rotačních (9).

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA, FCMA

Dermatovenerologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady

Šrobárova 1150/50

100 34  Praha 10

Tel.: 267 163 000

e-mail: petr.arenberger@fnkv.cz; avemedica@email.cz