Diagnostika a terapie endokrinní orbitopatie – update 2022

Súhrn

Endokrinní orbitopatie (EO) se vyskytuje u čtvrtiny až poloviny nemocných s Gravesovou-Basedowovou chorobou. Podmínkami pro její úspěšnou léčbu jsou dobrá kontrola tyreoidální dysfunkce, zanechání kouření a u středně těžkých a těžkých případů včasné odeslání do specializovaného centra. Před zahájením terapie má být vždy provedena klinická klasifikace aktivity (CAS skóre) a závažnosti choroby.

Většinou je EO lehká nebo střední až těžká, u 5 % pacientů je ohrožen zrak. U lehkých forem postačuje lokální léčba k udržení vlhkého oka (lubrikanty – umělé slzy) a suplementace selenového deficitu. Střední až těžké aktivní formy EO se v 1. linii léčí intravenózními glukokortikoidy (metylprednisolonem) a zvažuje se současné podávání mykofenolátu, případně ozáření ve specializovaných centrech. Pokud léčba 1. linie selže, nebo je kontraindikovaná či špatně tolerovaná, lze použít nesteroidní imunosupresiva (mykofenolát, cyklosporin), rituximab nebo ozáření (konvenční nebo Leksellovým gama nožem). U vzácných zrak ohrožujících případů jsou na místě i včasné chirurgické výkony (dekomprese či tarzorafie).

Klíčová slova:

radioterapie – endokrinní orbitopatie – rituximab – Gravesova-Basedowova choroba – skóre klinické aktivity – intravenózní glukokortikoidy – mykofenolát

Věnováno 125. výročí narození prof. MUDr. Josefa Charváta, DrSc.

ÚVOD

Klinicky významná endokrinní orbitopatie (EO) je ve srovnání s ostatními tyreopatiemi poměrně vzácné onemocnění. Incidence aktivní střední až těžké a zrak ohrožující EO se udává asi 16 žen a 3 muži na 100 000 obyvatel ročně (1), je ale závislá na geografické oblasti. Klinické známky lehké EO mohou být až u 25–50 % pacientů s Gravesovou-Basedowovou chorobou (GBD) a známky EO na CT či MRI může mít až 90 % pacientů s GBD (2, 3). Většinou je EO lehká, jen u 5 % pacientů je u ní ohrožen zrak (4). U 5–10 % může EO probíhat bez tyreoidální dysfunkce a až 10 % EO se vyskytne ve spojení s hypotyreózou (jde buď o pacienty s autoimunitní hypotyreózou, nebo pacienty léčené pro GBD) (1, 4).

PATOGENEZE

Patogeneticky jde o autoimunitní odpověď namířenou proti receptoru TSH nebo i jiným dosud neznámým antigenům na strukturách orbity (fibroblastům, okohybným svalům, tuku, pojivové tkáni). V časných stadiích nemoci dochází k aktivaci především T_H1 imunitní odpovědi s produkcí příslušných cytokinů (IFN-γ, IL-2, IL-12, TNF-α, GM-CSF), v pozdější stadiích se aktivuje T_H2 imunitní odpověď (IL-4, 5, 9, 10, 14, TGF-β) (2) a stoupá produkce protilátek proti receptoru TSH (TRAK), které u většiny pacientů (ale ne vždy) korelují s aktivitou choroby (5–7). To ale neplatí vždy a vyskytují se i případy těžké EO s negativními TRAK. Klinické zkušenosti ukazují, že právě u těchto pacientů je nemoc často rezistentní k léčbě.

RIZIKOVÉ A ZHORŠUJÍCÍ FAKTORY

Rizikovými faktory vzniku a těžšího průběhu EO je nevyřešená GBD a tyreoidální dysfunkce, kouření, ozáření (zevní a radiojodem ¹³¹I) a vysoké titry TRAK (4).

Ke vzniku či zhoršení EO může dojít až u 15 % pacientů s GBD léčených radiojodem ¹³¹I, zejména jde-li o kuřáky. Toto riziko se významně snižuje po zajištění terapie radiojodem malými dávkami glukokortikoidů (0,3–0,5 mg prednisonu/kg denně) (4).

NÁSLEDKY A KOMPLIKACE

Hlavní komplikace EO jsou následující:

• Poškození zrakového nervu kompresí (DON – dystyreózní neuropatie optického nervu), která se projeví snížením zrakové ostrosti a/nebo poruchou zorného pole a/nebo ztrátou barvocitu).
• Poškození a ulcerace rohovky při protruzi bulbu a lagoftalmu (ohrožení rohovky bývá většinou spojeno s nepřítomností Bellova fenoménu – stáčení bulbů vzhůru při pohybu předmětu proti oku simulujícím ohrožení oka).
• Diplopie (dvojité vidění), jež může být buď intermitentní (přítomná jen při únavě očí), nekonstantní (přítomné jen při pohledu určitým směrem) nebo konstantní (přítomná stále).

DIAGNOSTIKA

Klasifikace aktivity a závažnosti

Správná klasifikace onemocnění je zásadní pro racionální indikaci terapie (na první místě jde o systémovou imunosupresi glukokortikoidy), která může mít i závažné nežádoucí účinky. V indikaci k terapii bychom se měli řídit doporučením Evropské pracovní skupiny pro endokrinní orbitopatii EUGOGO (Consensus statement of the European Group on Graves’ orbitopathy on management of GO) (4, 8, 9), ze které vychází i národní doporučený postup České endokrinologické společnosti ČLS JEP (ČES) novelizovaný v roce 2022 (10).

Vychází se z oddělené klasifikace aktivity a závažnosti. Pro určení aktivity bylo upraveno původní desetibodové Mouritsovo skóre klinické aktivity CAS z roku 1989 (11) tak, že byly vypuštěny poslední 3 body (tab. 1) a za aktivní EO se považuje přítomnost ³ 3 bodů. Při hodnocení závažnosti nahradila klasickou Wernerovu klasifikaci NOSPECS (12) praktičtější klasifikace podle EUGOGO (tab. 2) (9). Ke zhodnoceni vlivu EO na kvalitu života, a to zejména při hodnocení efektu léčby, se doporučuje použít dotazník, který je ke stažení v originální verzi na webových stránkách EUGOGO nebo v české mutaci na stránkách ČES (13).

Pacienti s aktivní EO by měli být vždy vyšetřeni endokrinologem a očním lékařem a mělo by být konsenzuálně rozhodnuto o případném odeslání pacienta do specializovaného centra, pokud se zvažuje systémová imunosupresivní léčba (aktivní střední až těžká a zrak ohrožující EO). K včasnému rozpoznání případů aktivní EO lze využít edukační materiály na stránkách ČES ČSL JEP (14), určené jak pro lékaře, tak pro pacienty.

Laboratorní testy

Kromě klinického vyšetření očí můžeme získat informaci o aktivitě onemocnění vyšetřením protilátek TRAK v séru. Vysoké titry protilátek TRAK většinou nacházíme u aktivní EO, (4–7), jsou však i výjimky, kdy jsou i u velmi aktivního onemocnění negativní. Ze zkušenosti lze říci, že případy s negativním protilátkami TRAK také hůře reagují na terapii. Vyšetření TSH a tyreoidálních hormonů (volného tyroxinu – fT4, eventuálně volného trijodtyroninu – fT3) je důležité z důvodu požadavku dobré kontroly základního onemocnění (GBD, případně autoimunitní hypotyreózy) při léčbě všech případů EO.

Zobrazovací metody

Převažuje konsenzus, že případy aktivní a nejméně středně těžké aktivní EO by měly být vyšetřeny zobrazovací metodou. Důvody pro vyšetření očí a hlavy jsou u endokrinní orbitopatie dva:

1. Diferenciální diagnostika jiných příčin exoftalmu (zejména jednostranného), jako jsou nádory, zánětlivý pseudotumor očnice, arteriovenózní malformace či karotido-kavernózní píštěl.
2. Zhodnocení aktivity EO (prosáknutí retrobulbárního tuku, rozšíření a zánětlivé prosáknutí okohybných svalů, event. edém slzné žlázy).

K prvnímu účelu lze využít výpočetní tomografii CT, jejíž výhodou je dobrá dostupnost, nevýhodou ovšem malá výpovědní hodnota stran aktivity choroby. Ultrazvuk (UZ) okohybných svalů při dobré vyšetřitelnosti a zkušenosti vyšetřujícího (obraz normálního okohybného svalu je na obr. 1) poměrně dobře odliší aktivní zánětlivé změny svalů (svaly jsou hypoechogenní a rozšířené) (obr. 2) od chronických fibrotických změn (svaly jsou izoechogenní či hyperechogenní, špatně odlišitelné od okolních struktur) (obr. 3). Nevýhodou UZ je špatná vyšetřitelnost a snížená spolehlivost vyšetření vertikálních svalů (dolní přímý, horní přímý/horní šikmý), špatná přehlednost svalů v zadní třetině orbity a nemožnost odlišit jiné patologické procesy ve vrcholu očnice a za ní. Magnetická rezonance (MRI) podobně jako CT vyloučí jiné příčiny exoftalmu, a navíc pravděpodobně lépe zhodnotí aktivní zánětlivé změny tuku a svalů, i když tento předpoklad není dosud ověřen klinickými studiemi (obr. 4).

Preference stran zobrazovacích metod jsou v jednotlivých centrech odlišné a závisí na dostupnosti i místní zkušenosti. Každopádně musí být nález při vyšetření zobrazovací metodou vždy interpretován v kontextu klinického vyšetření (CAS, klasifikace závažnosti, kvality života) a je třeba varovat před indikací k systémové imunosupresivní léčbě s možnými závažnými nežádoucími účinky pouze na základě nálezu zobrazovací metodou.

LÉČBA

Terapie EO vychází z doporučení EUGOGO 2008, 2016 a 2021 (4, 8, 9) a ATA 2011 a 2016 (15, 16) a závisí i na zvyklostech a na dosavadních zkušenostech pracoviště. Základní podmínky léčby jsou dobrá kontrola základního onemocnění a udržení normální tyreoidální funkce, intervence k zanechání kouření (viz dále), a včasné odeslání případů s aktivní střední až těžkou či zrak ohrožující EO do specializovaného centra.

U středně těžké až těžké aktivní EO by mělo být vyšetření ve specializovaném centru, pokud možno do 6 týdnů, u středně těžké až těžké neaktivní EO do 12 týdnů, u zrak ohrožující EO z důvodu ohrožení/postižení rohovky do 24 hodin a u zrak ohrožující EO z důvodu komprese zrakového nervu nebo (sub)luxace bulbu do týdne. Léčebné postupy jsou schematicky znázorněny na obr. 5 a 6.

Základní léčebné modality jsou:

• Lokální léčba k udržení vlhkého oka (lubrikanty – umělé slzy) (tab. 3).
• U lehké aktivní EO suplementace selenového deficitu (4, 9, 17) (tab. 3).
• U aktivní střední až těžké a zrak ohrožující orbitopatie systémová imunosuprese – v 1. linii intravenózní glukokortikoidy (IVGK) (tab. 4) a zvážit současné podávání mykofenolátu.
• U aktivní středně těžké až těžké myopatické formy zvážit zevní radioterapii (frakcionovaně, eventuálně ozáření Leksellovým gama nožem), jako doplňkovou léčbu k systémové imunosupresi, zejména je-li špatná nebo žádná reakce na léčbu.
• Léčba 2. linie (tab. 5 a 6) v případě žádné či špatné reakce nebo kontraindikace/intolerance IVGK (mykofenolát, rituximab, cyklosporin).
• Léčba 3. linie (tab. 5) v případě žádné či špatné reakce nebo kontraindikace/intolerance IVGK a léčby 2. linie (experimentální léčba, která se sice v minulosti zkoušela, avšak není podpořena dostatečnými důkazy a nelze ji rutinně doporučit).
• Urgentní chirurgická dekomprese, eventuálně tarzorafie u aktivní zrak ohrožující EO, která nereaguje na IVGK;
• Nechirurgická léčba (tab. 7) a event. korekční oftalmochirurgické výkony u neaktivní střední až těžké EO s významným vlivem na kvalitu života.

Intravenózní glukokortikoidy

Efekt glukokortikoidů a porovnání jejich perorálního (POGK) a pulzního intravenózního podávání (IVGK) byl v letech 1987–2009 hodnocen v 13 nerandomizovaných a 9 randomizovaných studiích celkem na 1844 pacientech. Lze shrnout, že většina studií ukázala, že IVGK mají ve srovnání s POGK lepší terapeutickou odpověď (80 % vs. 50 %) a méně nežádoucích účinků (43 vs. 73 %) a měly by tedy být první volbou u pacientů s aktivní střední až těžkou a zrak ohrožující EO (18).

Hlavní závažné nežádoucí účinky IVGK jsou hepatotoxicita závislá na kumulativní dávce (> 8 g metylprendisolonu) (4) a kardiovaskulární (KV) příhody, které jsou spíš závislé na způsobu podání než na kumulativní dávce. Byla popsána 2 úmrtí a 3 případy závažných KV příhod při podání 1,0 g 5 dní po sobě (19).

Závažné KV příhody se tedy vyskytly pouze při dávkách vyšších než 0,5 g metylprednisolonu při podávání denně nebo ob den). Celkem byla prevalence závažných nežádoucích účinků IVGK (hepatotoxicita a KV příhody) 6,5 % a mortalita 0,6 % (4 úmrtí na jaterní selhání, 1 na CMP a 1 na plicní embolii z 1045 studovaných pacientů) (18). EUGOGO tedy doporučuje nepřekračovat kumulativní dávku 8 g metylprednisolonu a nepodávat dávky vyšší než 0,5 g po sobě následující dny, s výjimkou zrak ohrožující endokrinní orbitopatie. Doporučení pro terapii IVGK jsou shrnuta v tab. 4.

Nesteroidní imunosupresiva

K dispozici máme studie, které ukázaly, že imunosupresivum mykofenolát má lepší efekt a méně nežádoucích účinků než POGK (mykofenolát mofetil) (20) a rovněž jeho přidání k terapii IVGK zlepšuje efekt a má minimum nežádoucích účinků (mykofenolát sodný) (21). Recentně byl publikován i dobrý efekt nízkých dávek POGK (prednisolon 5 mg denně) v kombinaci s mykofenolát mofetilem (2× 500 mg denně) (22).

Z tohoto důvodu se doporučuje zvážit podávání mykofenolátu v tabletách (mykofenolát mofetil dvakrát 500 mg denně nebo mykofenolát sodium 2× 360 mg denně) již v 1. linii současně s IVG po dobu 6 měsíců (9). Mykofenolát se také jeví jako zvlášť vhodná alternativa, pokud se po IVGK zvažuje pokračování v terapii perorálními glukokortikoidy. V Česku lze v této indikaci požádat dle paragrafu 16 o úhradu mykofenolát mofetilu v tabletách (2× 500 mg p.o. denně po dobu 6 měsíců) (tab. 6).

V případě intolerance/kontraindikace glukokortikoidů anebo jejich malém efektu, lze zvážit cyklosporin, jehož výhodou je, že nemá preskripční ani indikační omezení, nevýhodou je vyšší výskyt na dávce závislých nežádoucích účinků (jaterní a renální toxicita, hyperplazie gingivy, zvýšení krevního tlaku, leukopenie, infekce) ve srovnání s mykofenolátem a nutnost monitorování hladin a úprava dávek.

Biologická léčba

Již několik let je v léčbě 2. linie (není-li efekt, nebo je kontraindikace/intolerance IVGK) po schválení revizním lékařem k dispozici rituximab (protilátka proti CD20 lymfocytů), byť data na efektivitu léčby jsou částečně kontroverzní (23–26). Rituximab ovlivňuje zejména aktivitu onemocnění a nejúčinnější je u nemocných s krátkou dobou trvání EO, u mladších jedinců a u jedinců s nižším titrem protilátek TRAK. Byly však publikovány i studie, které efekt rituximabu neprokázaly, a dokonce byly popsány případy zhoršení DON (25). Proto je rituximab u přítomné nebo hrozí komprese zrakového nervu kontraindikován (10). Sporný je efekt rituximabu na závažnost EO (proptózu nebo mobilitu očí) (27).

Jeho hlavním nežádoucím účinkem je transitorní „infuzní“ reakce (horečka, zimnice, ztuhlost) u 10–30 % jedinců většinou po první aplikaci (její intenzita při opakované léčbě klesá). V poslední době byl prokázán dobrý efekt i dobrá tolerance při podávání menších dávek (tab. 6) (28–30). Při krátkodobém podání menších dávek je u EO zejména nižší riziko infekce než u hematologických a revmatologických indikací.

Recentně máme k dispozici dvě randomizované studie ze stejného pracoviště, které ukázaly dobrý efekt antagonisty receptoru pro IGF-1 teprotumumabu. V jedné byla popsána významná redukce proptózy a CAS (31) a v druhé zlepšení diplopie a kvality života (32). Ačkoliv zatím teprotumumab není v Evropě schválen, může představovat naději, jak ovlivnit již počínající fibrotizaci okohybných svalů a z toho rezultující diplopii.

Radioterapie

Radioterapie se nedoporučuje jako primární léčba u zrak ohrožující EO. Lze ji někdy zvažovat jako doplněk k IVGK či chirurgické dekompresi. Radioterapie měla dobrý efekt u střední až těžké aktivní EO, která se projevuje převážně diplopií a sníženou motilitou bulbů, když byla aplikovaná jako doplňková léčba k IVGK (33–36). Frakcionovaná kumulativní dávka 10 Gy v týdenních až dvoutýdenních intervalech měla stejný efekt a byla lépe tolerována než kumulativní dávka 20 Gy (37). Kontraindikací k radioterapii jsou pacienti <35 let, diabetická retinopatie a vaskulární retinopatie u těžké arteriální hypertenze.

Dosud byla publikována jedna práce, kde byl u pěti pacientů prokázán dobrý efekt a tolerance ozáření orbit Leksellovým gama nožem (38). Výhodou této metody je vedle dobré tolerance (jde o jednorázové ozáření) i možnost selektivního ozáření okohybných svalů nebo retrobulbárního tuku podle převažujícího postižení a minimální dávka aplikovaná na ostatní struktury oka. K ověření efektivity jsou však nutné další studie.

Chirurgická léčba

Chirurgická léčba EO zahrnuje akutní výkony při ohrožení zraku, kam patří urgentní dekomprese orbity při kompresi n. opticus (DON) a tarzorafie při ohrožení rohovky vysycháním při velké protruzi a lagoftalmu. U neaktivní a stabilní (≥6 měsíců) EO, s negativními protilátkami TRAK pak lze indikovat rehabilitační (korekční) oftalmochirurgické výkony (plastiku / prodloužení očních víček, korekci strabismu a diplopie, event. dekompresi z kosmetických důvodů).

Léčba hypertyreózy u pacientů s endokrinní orbitopatií

Dobrá kontrola základní choroby (většinou Gravesovy-Basedowovy, méně často autoimunitní hypotyreózy) a udržení stabilní normální tyreoidální funkce jsou podmínkou úspěšné léčby EO. U pacientů s EO se někdy doporučuje prodloužená doba podávání malých dávek tyreostatik až na čtyři roky jako prevence relapsů. Pokud se nepodaří dosáhnout rychle stabilizace základní choroby a navození farmakologické remise, je nutno přistoupit k některému z definitivních řešení choroby – totální tyreoidektomii či léčbě radiojodem ¹³¹I. Terapie radiojodem ¹³¹I se nedoporučuje u střední až těžké a zrak ohrožující aktivní EO (9, 15, 16). Strategie léčby Gravesovy-Basedowovy tyreotoxikózy u pacienta s endokrinní orbitopatií je popsána v tab. 8.

KOUŘENÍ

Kouření je rizikovým faktorem vzniku EO a rozvoje její závažnější formy včetně DON. Kouření navíc zhoršuje a prodlužuje odpověď na léčbu, a to jak IVGK, tak radioterapii a zvyšuje riziko komplikací u jakýchkoli případných oftalmochirurgických zákroků (9). Je proto zcela nezbytné, aby u každého případu EO byla provedena intervence směřující k zanechání kouření a v těžších případech byl pacient i doporučen do poradny/centra pro odvykání kouření.

PREVENCE

Primární prevence vzniku EO při úrovni současných poznatků není možná. Pokud se uvažuje u Gravesovy-Basedowovy tyreotoxikózy s lehkou aktivní EO o terapii radiojodem ¹³¹I, doporučuje se zajištění glukokortikoidy, a to především u kuřáků (0,3–0,5 mg/kg prednisonu 1–3 dny po aplikaci radiojodu ¹³¹I na 4 týdny, pak postupné vysazení během 1–2 měsíců) (9). Zajištění tyreoidektomie glukokortikoidy se rutinně nedoporučuje, nicméně u pacientů s aktivní střední až těžkou nebo těžkou EO je vhodné dokončit terapii IVGK ještě před plánovanou operací.

Seznam použitých zkratek

CAS       klinické skóre aktivity

CT          výpočetní tomografie

DON       dystyreózní neuropatie optického nervu

EO          endokrinní orbitopatie

fT3          volný trijodtyronin

fT4          volný tyroxin

GBD        Gravesova-Basedowova choroba

GM-CSF  faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů

IVGK        nitrožilní kortikoterapie

KV            kardiovaskulární

MRI          magnetická rezonance

POGK      perorální kortikoterapie

TGF-β      transformující růstový faktor beta

TNF-α      tumor nekrotizující faktor alfa

TRAK      protilátka proti receptoru TSH

TSH        tyreoideu stimulující hormon (tyreotropin)

UZ          ultrasonografie

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

doc. MUDr. Jan Jiskra, Ph.D.

3. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2

Tel.: 224 962 919, 958

e-mail: jan.jiskra@lf1.cuni.cz