Chronická rana ako prekanceróza (Marjolinov ulkus)

Súhrn

Marjolinov ulkus je definovaný ako nádor pochádzajúci z chronickej rany, jazvy alebo chronického zápalového procesu. Najčastejšie je histologicky diagnostikovaný ako skvamocelulárny alebo bazocelulárny karcinóm. Ako terapeutická metóda je popisovaná excízia s dostatočným okrajom a histologizáciou sentinelovej lymfatickej uzliny.

Autori prezentujú kazuistiku 51ročného muža s anamnézou sakrálneho dekubitu liečeného viac ako 40 rokov. Pacient bol prijatý za účelom krytia defektu kožným lalokom. V priebehu hospitalizácie boli histologizované inguinálne lymfatické uzliny a následne granulácie z rany s totožným nálezom skvamocelulárneho karcinómu. Na podklade nálezu bol diagnostikovaný Marjolinov ulkus. Vzhľadom na neskoré štádium ochorenia bolo upustená od chirurgickej terapie. Pacientovi bola aplikovaná prvá séria chemoterapie. Stav pacienta sa však zhoršil. K exitu došlo 24 dní po stanovení diagnózy.

Cieľom práce je upozorniť na jednu z najnebezpečnejších komplikácií chronických rán. Marjolinov ulkus je diagnóza, na ktorú treba myslieť pri každej chronickej rane rôznej etiológie, ktorá trvá viac ako 3 mesiace.

Kľúčové slová:
Marjolinov ulkus – dekubitus – dekubitálny ulkus – chronická rana – skvamocelulárny karcinóm – karcinogenéza – prekanceróza

_ÚVOD

Už v prvom storočí nášho letopočtu Celzius uvádza možnosť vzniku nádoru v jazve. Pojem Marjolinov ulkus (MU) vznikol v roku 1828, kedy Jean Nicholas Marjolin popisuje v Dictionnaire de Medecine malignizáciu tkaniva jazvy. Prvý opis vzniku nádoru v chronickej rane patrí až Dupuytrenovi (1939). Najčastejšie je MU spájaný s jazvou po popálenine, môže však vzniknúť aj v mieste venózneho ulkusu, chronických sínusov pri osteomyelitíde, dekubite, lupus erythematodes, miestach po vakcináciách, močovej fistule, chronickej hidradenitis supurativa, omrzlinách, v jazve po laparotómii a odbere kožných štepov [1, 2]. Údaje o riziku vzniku a incidencii sa značne rozchádzajú. Uvádzaná je 1,5% incidencia pri osteomyelitíde, 2% incidencia pri jazvách po popáleninách a 5,8% incidencia pri venóznych ulkusoch [2, 3]. Histologicky je MU najčastejšie diagnostikovaný ako skvamocelulárny karcinóm (SCC) alebo bazocelulárny karcinóm. V literatúre sú však popisované aj nálezy skvamobazálneho karcinómu, malígneho melanómu, skvamocelulárneho melanómu, sarkómu, verukózneho karcinómu, adenokarcinómu, siringofibroadenómu, či neurotekómu [2].

Latencia od vzniku chronickej rany po vznik malignity je udávaná rôzne. Väčšina prác však uvádza priemerný čas od vzniku chronickej rany po malignizáciu 30 až 35 rokov [4, 5]. Sú však aj práce poukazujúce na vznik MU v rane perzistujúcej menej ako 5 mesiacov [6]. Niektorí autori rozdeľujú MU na skupinu vznikajúcu po menej ako ročnom trvaní rany a na skupinu po viac ako ročnom trvaní rany. Koan-Vern a kol. uvádzajú, že za vznik MU skôr ako 1 rok po vzniku rany je zodpovedný vplyv prostredia a genetická predispozícia [2].

Názory na patogenézu malignity sa značne rozchádzajú. Prvé teórie dávali vznik malignity do súvisu s pôsobením toxínov uvoľňovaných z mŕtveho tkaniva. Iná teória popisuje chronickú iritáciu tkaniva. Ďalší autori dokumentujú ako mechanizmus vzniku dislokáciu epidermy do dermy a nástup regeneračného procesu. Lokálna aplikácia látok zlepšujúcich hojenie tiež vedie k iritácii tkaniva a ďalej zvyšuje riziko malignizácie [7]. Popisovaná je aj obliterácia lymfatických ciev, znemožňujúca kontrolu buniek podliehajúcich bunkovej mutácii, pričom tkanivo jazvy je bariérou medzi bunkami malignity a imunitným systémom. Súčasné práce dokumentujú častejší výskyt MU pri HLA DR4 [8]. Hayshi a kol. prezentovali štúdiu poukazujúcu na vyššie zastúpenie abnormalít v géne p53 u pacientov s MU [9]. Iné štúdie sústreďujú svoju pozornosť na poruchy Fas génu, ktoré môžu viesť k neoplastickej proliferácii v jazvách [10]. Napriek tomu, že nepoznáme presný mechanizmus vzniku, predpokladáme, že na vznik MU je potrebná koincidencia dvoch faktorov. Chronická rana ako prvá podmienka tvorí prostredie pre účinok druhého mechanizmu samotnej karcinogenézy.

Klinický makroskopický vzhľad MU je nejednoznačný, môže vystupovať ako plytká rana s presnými okrajmi i ako proliferatívny tumor s papilárnymi granuláciami. Malignizácia chronickej rany alebo jazvy môže postih-núť akúkoľvek lokalitu tela. Väčšina autorov však popisuje častejší výskyt na končatinách. Traves a Pack v svojej štúdii popisujú 38 % MU na dolných končatinách, 22 % na horných končatinách, 30 % na hlave a krku a 10 % na trupe [11]. Popisované sú dobre diferencované tumory s nízkym sklonom k metastázovaniu ako aj rýchlo rastúce agresívne tumory. Nález metastáz pri diagnostike MU varíruje od 0 po 34,8 %. SCC v MU má značne vyššie sklony k metastázovaniu ako primárny SCC [12]. Niektorí autori naviac popisujú dvojnásobne častejší nález metastáz pri MU na dolných končatinách v porovnaní s inými lokalitami [2, 11].

Histologizácia je zatiaľ jedinou jednoznačnou metódou diagnózy MU. Diferenciálna diagnostika medzi hyper-pláziou fyziologicky pozorovanou pri hojení rán a obrazom SCC je však často nejednoznačná. Prítomná je celulárna atypia, hyperchromatické jadrá a atypické mitózy. Popisované sú aj rozdiely medzi primárnym SCC a SCC MU. Kim a kol. uvádzajú širšie zastúpenie keratínov nižšej molekulovej hmotnosti v SCC MU, ako aj častejší dôkaz vimentínu v porovnaní s primárnym SCC, rozdiely však nie sú signifikantné [13].

Agresivita a razancia liečba MU by mala korelovať s histologickym nálezom. Väčšina autorov doporučuje excíziu, avšak názory na minimálny bezpečnostný okraj sú nejednoznačné. Rozchádzajú sa aj názory na nutnosť blokovej disekcie regionálnych lymfatických uzlín a amputácie končatiny. Štandardizovaný postup terapie zatiaľ nie je popísaný.

_KAZUISTIKA

Prezentovaná je kazuistika 51ročného muža s diagnózou paraplégie dolných končatín od detstva pri vrodenom rázštepe chrbtice. Anamnesticky pacient udával fajčenie 5 cigariet denne, a príležitostné požívanie alkoholu. Od detstva bol liečený pre dekubitus v gluteálnej oblasti vľavo.

Pacient bol prijatý na Kliniku plastickej, rekonštrukčnej a estetickej chirurgie FN LP Košice (KPRaECh) pre 3 mesiace trvajúce febrility (pri prijatí 38,5 °C) a nehojaci sa dekubitus v ischiadickej oblasti. Udávané boli chronické obstipácie a bolesti v lokalite dekubitu. Na tretí deň hospitalizácie pacient podstúpil prvú operáciu. Defekt bol peroperačne popísaný v ischiadickej oblasti vľavo, ako dekubitus s hypergranuláciami a chronickým zápalovým tkanivom, veľkosti 15x15 cm. Smerom ku trochanterickej oblasti bola koža podmínovaná. Defekt bol povlečený smotanovým povlakom (Obr. 1). Vykonaná bola nekrektómia, otvorenie chronických purulentných fistúl a odstránenie chronického granulačného tkaniva (Obr. 2). U pacienta počas hospitalizácie došlo k zhoršeniu chronickej obstipácie neriešiteľnej konzervatívnym spôsobom. 13. deň hospitalizácie bol preložený na II. chirurgickú kliniku FNLP (IIChK) za účelom chirurgického riešenia hypomotility gastrointestinálneho traktu a vyvedenia stómie. Operácia však bola kontraindikovaná pre celkove zlý stav pacienta. Aplikovaná bola konzervatívna terapia. Stav pacienta vykazoval zlepšenie a na 7. deň hospitalizácie na IIChK bol spätne preložený na KPRaECh.

Na jedenásty deň druhej hospitalizácie na KPRaECh bola vykonaná druhá operácia dekubitu – excízia, exkochleácia a sekvestrektómia. Počas oboch hospitalizácií bola viackrát odobraná kultivácia z rany, ktorá opakovane vykazovala prítomnosť Pseudomonas aeruginosa a multirezistentného kmeňa Staphylococcus haemolyticus. Vzhľadom na jednoznačné známky infekcie rany bola indikovaná cielená antibiotická terapia. Na 16. deň hospitalizácie boli výtery z rany sterilné. Dekubitus napriek úspešnej chirurgickej i antibiotickej liečbe nevykazovalo regresiu.

Počas hospitalizácie boli palpačne zistené zväčšené lymfatické uzliny v ľavej slabine, preto bola na 31. deň druhej hospitalizácie indikovaná exstirpácia inguinálnych lymfatických uzlín vľavo s následnou histologizáciou. Záver histologického vyšetrenia bol nasledovný: ide o metastázu dobre diferencovaného skvamoceluláreho karcinómu do lymfatickej uzliny (Obr. 3). Jedenásť dní po exstirpácii lymfatických uzlín bola vykonaná histologizácia okrajov chronického dekubitu, s totožným nálezom SCC so stupňom diferenciácie G1 až G2 (Obr. 4). Diagnostikovaný bol Marjolinov ulkus v štádiu metastázovania do lymfatických uzlín. Röntgenologické vyšetrenie hrudníka a ultrazvukové vyšetrenie brušnej dutiny nepoukázali na prítomnosť iných metastáz. Pre nemožnosť radikálneho chirurgického riešenia bol pacient po konzultácii s onkológom preložený na Oddelenie klinickej onkológie FN J. A. Reimana v Prešove, za účelom aplikovania ďalšej chemoterapie a rádioterapie.

Na oddelení onkológie pacient absolvoval prvý cyklus chemoterapie (CAP) v kombinácii CFA (cyklofosfamid), DOXO (doxorubicín) a cisDDP (cisplatina). Chemoterapiu toleroval s gastrointestinálnou toxicitou I. stupňa. Aplikovaná bola aj antibiotická terapia podľa kultivácie z rany. V priebehu ďalšej hospitalizácie sa u pacienta objavili hnačky, slabosť, zhoršenie celkového klinického stavu, dyspnoe, progresia slabosti a leukopénia III. stupňa. Po 17 dňoch hospitalizácie bol konštatovaný exitus letalis.

_DISKUSIA

Marjolinov ulkus predstavuje vzácnu, ale dobre známu komplikáciu chronických rán rôznej etiológie. Väčšina autorov upozorňuje na nutnosť diferenciálnej diagnostiky MU pri chronických ranách trvajúcich už 3 mesiace so známkami elevácie okrajov alebo evertujúceho ložiska granulačného tkaniva [3]. Napriek všeobecne známemu riziku malignizácie chronických rán je toto nebezpečenstvo klinikmi podceňované a na jeho diagnostiku sa často zabúda.

Väčšina autorov udáva priemerné trvanie chronickej rany vedúce k malignizácii 30–35 rokov [3, 11]. Publikované sú kazuistiky prezentujúce MU v chronickej rane trvania kratšieho ako 5 mesiacov na jednej strane a trvania takmer 50 rokov na strane druhej [6, 14]. Naša ka-zuistika prezentuje chronickú ranu trvajúcu približne 40 rokov, čo súhlasí s najčastejšie publikovanými údajmi. Vznik malignity po tak dlhom čase potvrdzuje teóriu etiopatogenézy vyžadujúcej dvojitý inzult. Chronická rana teda predstavuje prostredie s nízkou dostupnosťou pre imunitný systém, v ktorom pôsobením iného činiteľa alebo prostredia rany dochádza k malignizácii [2, 11].

Viacero publikácií popisuje najčastejší výskyt MU na dolných končatinách. Prezentované je aj častejšie a skoršie metastázovanie MU pochádzajúceho z lokality dolných končatín. Najčastejšia lokalizácia dekubitálnych ulkusov je v sakrálnej a trochanterickej oblasti, ktorá je charakterizovaná bohatou lymfatickou drenážou vyúsťujúcou do panvovej oblasti, spôsobujúcou časté a skoré metastázovanie. Knudsen a kol. popisujú kazuistiku pacienta s 38ročnou anamnézou sakrálneho dekubitálneho ulkusu. Autori prezentujú lokálne šírenie ochorenia s prerastaním na krížovú kosť [15]. Ratliff vo svojej štúdii taktiež upozorňuje na nečakane skoré metastazovanie MU vyvíjajúcich sa z dekubitálnych ulkusov [12].

Väčšina autorov odporúča diferenciálnu diagnostiku MU pri každom chronickom ulkuse, ktorý trvá viac ako 3 mesiace. Napriek tomuto všeobecne uznávanému pravidlu je diagnostika často neskorá. Knudsen a kol. vo svojej kazuistike diagnostikovali MU v chronickej rane po 38 rokoch od jej vzniku. SCC bol však už v pokročilom štádiu a autori uvádzajú smrť pacienta 11 mesiacov po diagnóze MU [15]. Sabin a kol. popisujú prípad MU 30 rokov od vzniku chronického ulkusu v jazve. Napriek vykonanej amputácii dolnej končatiny a onkologickej terapii boli u pacienta 6 mesiacov po amputácii diagnostikované metastázy v lymfatických uzlinách s disemináciou procesu [5]. Viacero prác dokumentuje diagnostiku MU v štádiu diseminácie, čo značne komplikuje možnosti terapie a zhoršuje perspektívy pacienta. Biopsia a histologizácia rany spĺňa kritéria pre diagnostickú metódu, ako skríningová metóda je však pre pacienta príliš invazívna. Impola a kol. poukazujú na signifikantne vyššiu expresiu metaloproteináz 7 a 13 v MU pri porovnaní s chronickými ranami bez malignity, čo autori prezentujú ako možnú budúcu skríningovú diagnostickú metódu MU [16]. Prvým krokom ku konečnej diagnóze MU je však stále biopsia a štandardná histologizácia rany.

Terapia MU by mala sledovať základné onkologické princípy. Vzhľadom na nízku incidenciu tohto ochorenia nebola však doposiaľ publikovaná multicentrická randomizovaná štúdia sledujúca úspešnosť jednotlivých postupov [17]. Skorá diagnostika dovoľuje lokálnu excíziu postihnutého tkaniva. Bernstein a kol. odporúčajú bezpečnostný lem excízie 3–4 mm [11]. Vzhľadom na invazivitu SCC pri MU, súčasné štúdie doporučujú dodržať bezpečnostný okraj aspoň 2 cm, s nevyhnutnou histologizáciou hraníc excízie [4, 18]. Autori ďalej odporúčajú krytie defektu kožným lalokom [19]. Na druhej strane, v súčasnosti neexistuje konsenzus v názore na preventívnu blokovú disekciu regionálnych lymfatických uzlín. Viacerí autori však preferujú tento postup, pričom zdôrazňujú jeho preventívne i diagnostické prínosy [4]. Štúdie ďalej prezentujú aj neskorší nález metastáz v lymfatických uzlinách pri ich ponechaní [5]. Naša kazuistika potvrdzuje výsledky iných autorov prezentujúcich vysoké zastúpenie infiltrovaných lymfatických uzlín už pri diagnostike MU [4]. Chraibi a kol. doporučujú pri nemožnosti odstránenia lymfatických uzlín excíziu ložiska nádoru s následnou rádioterapiou [20]. V nami prezentovanej kazuistike bola rádioterapia nahradená chemoterapiou. Kontroverzná je otázka amputácie pri náleze MU na končatine. V literatúre je však prezentovaný nedostatočný terapeutický efekt aj takejto radikálnej terapie [5].

_ZÁVER

Marjolinov ulkus je diagnóza s nízkou incidenciou, ale rozsiahlym vplyvom na prognózu pacienta. Množstvo aj v súčasnosti publikovaných prác poukazuje na jeho neskorú diagnostiku. To môže byť spôsobené tak ťažkou diferenciálnou diagnostikou oproti hypergranulácii chronických rán, ako aj tým, že veľa klinikov zabúda na možnosť tejto komplikácie.

Ako u väčšiny onkologických ochorení aj pri MU je hlavnou podmienkou úspešnej terapie včasná diagnóza. Napriek doposiaľ neštandardizovaným terapeutickým postupom MU, väčšina autorov preferuje excíziu s 2 cm ochranným lemom a histologizáciu regionálnych lymfatických uzlín. Pri nemožnosti radikálnej terapie je ako metóda voľby odporúčaná rádioterapia. Amputácia pri pokročilom MU na končatinách je možnou súčasťou terapie, často však nezabezpečí jej kurabilitu. Recidíva v amputáte alebo lymfatických uzlinách je pri neskorých štádiách MU častá.

Napriek nízkemu výskytu malignizácie chronických rán je Marjolinov ulkus komplikáciou, na ktorú treba vždy myslieť. Biopsia a histologizácia granulačného tkaniva u rany podozrivej na malignizáciu je metóda uskutočniteľná takmer na každom zdravotníckom pracovisku s dostatočnou senzitivitou i špecificitou.

MUDr. T. Toporcer

II. chirurgická klinika FNLP

Rastislavova 43

040 01 Košice

Slovenská republika

e-mail: topyto@gmail.com