Komplikace hojení ran u kuřáků

Súhrn

Kouření vyvolává mnoho různých škodlivých účinků na zdraví, včetně komplikací při hojení ran. Tvrzení je doloženo četnými epidemiologickými studiemi i poznatky o mechanismech působení nikotinu a dalších chemických látek v cigaretovém kouři. Zanechání kouření může snížit frekvenci pooperačních komplikací a zvýšit šance na dlouhodobou abstinenci. Proto předpoperační intervence k zanechání kouření je významnou částí chirurgické léčby.

Klíčová slova:
kouření – hojení ran – epidemiologické studie – mechanismy účinků – zanechání kouření

ÚVOD

Podle dostupné literatury spadají počátky studia vlivu kouření na hojení ran do 70. let minulého století. Za první studii, která popsala zhoršení průtoku krve v prstech zdravých dobrovolníků po vykouření jedné cigarety, je považována práce Sarina [1]. Autoři dalších prací dokumentovali zhoršené hojení ran u kouřících pacientů i exponovaných experimentálních zvířat a připisovali tyto souvislosti výraznějším aterosklerotickým změnám u kuřáků [2]. V následujících letech podpořily první pozorování souvislostí mezi kouřením a častějším výskytem různých komplikací provázejících hojení ran další publikované výsledky [např. 3, 4] a ke stejným závěrům přicházejí i novější epidemiologické studie [5].

V pooperačním průběhu se u kuřáků častěji vyskytují ranné infekce, nekrózy a epidermolýzy [6, 7], ruptury stehů [8, 9], prosakování v anastomozách [10], jizvy mají sníženou pevnost v tahu [11]. Mnozí plastičtí chirurgové pro obavy z komplikací váhají operovat pacienty, kteří odmítají přestat kouřit [12, 13, 14, 15, 16]. Problémy s hojením ran se vyskytují ve všech typech chirurgických oborů: plastické, břišní, hrudní, ortopedické, zubní, onkologické. Je proto paradoxní, že poznatky o škodlivém vlivu kouření na kůži nejsou stále dostatečné známé široké veřejnosti [17].

_{EPIDEMIOLOGICKÉ STUDIE}

Řada epidemiologicko-klinických studií vyjádřila zvýšené riziko komplikací chirurgických výkonů u kuřáků i statisticky, např.:

• ve studii zahrnující 84 pacientů s abdominoplastickou operací se infekce v ráně vyskytla u 15,5 % operovaných, s výjimkou jednoho byli všichni pacienti kuřáci; ve skupině kuřáků dosáhla incidence téměř 29 % a relativní riziko komplikace bylo 12krát vyšší než u nekuřáků. Výskyt sekundární infekce rány souvisel statisticky významně s počtem denně vykouřených cigaret i s délkou doby kouření [6];
• riziko prosakování v anastomóze u kolorektálních výkonů bylo v souboru 333 pacientů u kuřáků více než trojnásobně vyšší (OR 3,18, 95% CI 1,44–7,00) [10];
• kuřáci měli více než dvojnásobně častější opakovanou hernii v chirurgické jizvě po abdominální operaci během dvouletého sledování 544 operovaných pacientů (OR 2,22, 95% CI 1,19–4,15) [18];
• v jiné studii analyzující 132 břišních plastických operací se komplikace při hojení ran (nekrózy, infekce, olupování kůže) vyskytovaly u téměř poloviny kouřících pacientů (47,9 %) ve srovnání s necelými 15 % nekuřáků [19];
• analýza výskytu komplikací u 4 855 pacientů po gastrointestinálních výkonech zjistila rovněž vyšší riziko pro kuřáky (OR 1,73–1,76) [20];
• ve studii na souboru 425 pacientek operovaných pro nádor prsu byl potvrzen vztah dávky (intenzity kouření) k vyššímu riziku různých komplikací: ranné infekce (OR 2,95 u slabých, 3,46 u silných kuřaček), nekrózy v ranách (OR 6.85 až 9.22 u slabých, resp. silných kuřaček), a epidermolýzy (OR 3,28 až 3,98). Autoři standardizovali ostatní možné rizikové faktory, jako diabetes, obezitu, konzum alkoholu, trvání operačního výkonu a zkušenost operujících [7];
• v retrospektivním sledování 402 pacientek operovaných pro redukci prsou se komplikace hojení ran vyskytly u 35 % kouřících a jen 13 % nekouřících žen. Také tato studie velmi precizně standardizovala všechny možné matoucí faktory, jako věk, hmotnost, BMI, komorbidity a rozsah redukčních výkonů [16];
• u kouřících pacientek s plastickou redukcí prsou byl výskyt komplikací při hojení ran vázán na vyšší hodnoty kotininu v moči před operací a ještě silněji na hladiny kotininu po operačním zákroku; studie naznačila, že mohou existovat lineární vztahy mezi intenzitou kouření a zhoršenou kvalitou hojení ran [21];
• v jiné studii mamoplastiky byly u kouřících žen nacházeny čtyřikrát častěji nekrózy než u nekuřaček [22];
• v retrospektivní studii, která sledovala 224 pacientek s rekonstrukcí převislých prsů, byly pozorovány častější komplikace nejen u aktivně kouřících (OR 5,1), ale i u žen, které kouřit přestaly (OR 4,9) ve srovnání s ženami, které nikdy nekouřily [23];
• k podobným výsledkům dospěla i jiná studie, která zjistila komplikace hojení plastické rekonstrukce prsů po mastektomii u 39 % kouřících žen, 26 % bývalých kuřaček a méně než 25 % nekuřaček; vyšší frekvence nekróz u kuřaček byla nacházena u všech typů rekonstrukce, zatímco u bývalých kuřaček, pokud zanechaly kouření minimálně 3 týdny před zákrokem, byla četnost podobná jako u nekuřaček [24];
• synergický účinek kouření a obezity našli i autoři studie pacientů s abdominoplastickými operacemi [14];
• také ve studii 400 pacientek, u nichž byla prováděna chirurgická rekonstrukce po mastektomii, bylo častěji pozorováno nevhojení implantátu u kuřaček, které byly současně obézní při porovnání s nekuřačkami i kuřačkami s normální tělesnou hmotností [25];
• ortopedická artroplastika kyčelního nebo kolenního kloubu u 811 pacientů vykázala signifikantně častější komplikace při hojení ran u kuřáků v porovnání s nekuřáky (38 % vs. 19 %) [26];
• při dentálních transplantačních operacích kostních štěpů se vyskytly poruchy hojení ran u 50 % kuřáků a jen 23,1 % nekuřáků [27];
• významně častější hnisavé komplikace se vyskytly u kuřáků i při ambulantních chirurgických zákrocích (3,6 % vs. 0,6 % u nekuřáků); kuřáci měli v porovnání s nekuřáky rovněž častější výskyt respiračních komplikací (OR 1,71; 95% CI 1,03–2,84) [28];
• studie zahrnující pacienty s otevřenou tibiální zlomeninou (140 kuřáků, 133 nekuřáků) zjistila u kuřáků prodloužení doby srůstu kostí v průměru o 4 týdny. Častěji bylo nutné použít kostní štěpy (u 26 % kuřáků vs. 18 % nekuřáků) a častěji se vyskytly komplikace hojení měkkých tkání (OR 1,6, 95% CI 0,42–6,23). Pacienti v obou skupinách si byli podobní jak v demografických charakteristikách, tak v zastoupení příčin úrazu, v morfologické klasifikaci poškození kosti i v klasifikaci stupně poškození měkkých tkání. Kuřáci před vznikem úrazu konzumovali častěji alkohol, a i průměrná obvyklá konzumace alkoholu byla u kuřáků vyšší (18,5 vs. 11,9 jednotek – drinků); tento faktor však dobu hojení a srůstu kostí neovlivnil [29].

Technika laparoskopie je stále více preferována v různých chirurgických oborech, neboť redukuje potřebu celkové anestezie a významně zkracuje dobu pooperační rekonvalescence. U transplantačních operací, kde dárcem orgánu je žijící osoba, laparoskopie zvyšuje ochotu dárce podstoupit tento výkon. Především u těchto případů je tedy nutné vytipovat všechny rizikové faktory, které by mohly být příčinou nežádoucích komplikací; jedním z významných by mohlo být kuřáctví dárce [30]. Výsledky hodnocení výskytu komplikací laparoskopických výkonů u kuřáků a nekuřáků nejsou zcela jednotné:

• u 916 pacientů s laparotomií u gastrointestinálních onemocnění byla incidence hernie v ráně u kuřáků téměř čtyřikrát častější než u nekuřáků (OR 3,93, 95% CI 1,82–8,49) [8];
• u chirurgické léčby kouřících pacientů s Crohnovou nemocí bylo častěji nutné změnit původně zamýšlenou laparoskopickou techniku za klasický postup [31];
• naopak mezi 221 pacienty, kteří byli dárci ledvin pro transplantaci, nebyly nalezeny žádné rozdíly mezi současnými, a bývalými kuřáky a nekuřáky při laparoskopických nefrektomiích ani v počtu komplikací, ani v době pooperační péče a rekonvalescence (průměrný čas operace 4.5 hodin, doba pooperačního pobytu v nemocnici 2 dny, ztráta krve 170–188 ml, spotřeba anestetik 0,49 až 0,57 mg/kg hmotnosti ekvivalentu morfia); pooperační infekce rány se vyskytly jen u ojedinělých jedinců v každé skupině [32].

_{MECHANISMUS PŮSOBENÍ KOUŘENÍ}

Po poranění se v ráně shlukují krevní destičky a brání ztrátě krve. V krevní sraženině se začínají vylučovat speciální růstové faktory, které vytvoří povrch, po němž se mohou k poraněné tkáni dostávat ostatní buňky [33, 34]. V zánětlivé fázi mají klíčovou úlohu makrofágy, které jednak pomáhají odstranit cizí tělíska v ráně, jednak vylučují další růstové faktory (vaskulární endoteliální růstový faktor a bazální fibroblastický růstový faktor); jejich hlavní význam se uplatňuje ve fázi granulační [35, 36]. Následně jsou mobilizovány fibroblasty, které aktivují a stimulují keratinocyty k proliferaci v bazální membráně a podporují i jejich migraci z okolních tkání. Produkce nové extracelulární matrix nahrazuje poškozenou bazální vrstvu kůže. Dochází k diferenciaci a morfogenezi nové kožní tkáně. Současně se formují nové kapiláry v procesu angiogeneze [37].

V experimentální studii na kultuře keratinocytů byly sledovány změny jejich migrační aktivity po expozici nikotinu. Inhibiční účinek se projevoval snížením migrační vzdálenosti buněk, s následným prodloužením času re-epitelizace. Delší období nedostatečné epidermální bariéry zvyšuje riziko kontaminace rány a lokální infekce [38].

Tato fáze hojení rány vyžaduje adekvátní zásobování krví, která přináší kyslík, živiny a buňky potřebné k formování nové tkáně [39]. Proto za hlavní příčinu zhoršeného hojení ran u kuřáků je pokládána hypoxie kožních tkání, která má komplexní charakter. Vlivem nikotinu se aktivuje sympatické nervstvo s následným vyplavením epinefrinu a také nadledviny, z nichž se vylučuje adrenalin. Tyto procesy vyvolávají vazokonstrikci cév v různých tělesných orgánech, včetně kůže [40]. Katecholaminy působí také jako kofaktor při tvorbě polypeptidu chalonu, který působí inhibici mitóz s následným snížením epitelizace [17]. Nikotin má ještě další účinky a přispívá ke vzniku ischemie i prostřednictvím snížení fibrinolytické aktivity, zvýšení adhezivity krevních destiček, snížení proliferace erytrocytů [6] a snížení hladiny prostacyklinu, který je významným fyziologickým vazodilatátorem [21]. Oxid uhelnatý snižuje kapacitu krve pro transport kyslíku tím, že se váže na hemoglobin. Kyanovodík, který je rovněž přítomný v cigaretovém kouři, redukuje utilizaci kyslíku ve tkáních [17].

V experimentální studii se u dobrovolníků po vykouření jediné cigarety významně snížil průtok krve měřený Dopplerovou laserovou metodou (o téměř 24 %) a po 10 dalších minutách dosahoval pouze poloviční hodnoty průtoku změřeného před kouřením [41].

Vzhledem k tomu, že vasokonstrikce vyvolaná nikotinem přetrvává po vykouření každé jednotlivé cigarety téměř hodinu a blokáda hemoglobinu oxidem uhelnatým dokonce 6 až 8 hodin, mohou být kůže a ostatní orgány kuřáka kouřícího denně krabičku cigaret vystaveny hypoxii po většinu dne a odezní plně až po 24-, resp. 48hodinové abstinenci [4]. Účinky hypoxie vyvolané cigaretovým kouřem na kůži byly potvrzeny i ve studiích na experimentálních zvířatech [42].

Kouření rovněž urychluje proces aterosklerózy, vznik a progresi chronické obstrukční plicní nemoci, což jsou další mechanismy přispívající k hypoxii [17]. Kuřáci mají dvakrát až šestkrát častěji pooperační pulmonální komplikace [43], kardiovaskulární a imunitní dysfunkce [5].

Chemické látky obsažené v cigaretovém kouři rovněž ovlivňují řadu dalších buněčných struktur zahrnutých do fyziologických procesů hojení ran. Kouření snižuje kontrakce okrajů rány zprostředkované myofibroblasty. V experimentální studii u fibroblastů kuřecího embrya došlo ke změně jejich morfologie a snížení migračních schopností už po expozici dávkám, kterým jsou vystaveni pasivní kuřáci [44].

Také syntéza a degradace kolagenu, který determinuje pevnost tahu v ráně, je u kuřáků narušena [11]. Kuřáci mají sníženou tvorbu kolagenu, prokolagenů I a III i hydroxyprolinu, který je markerem produkce kolagenu [45]. Ve studii dobrovolníků byly nalezeny i vztahy dávky a účinku, konkrétně statisticky významné negativní korelace mezi počtem vykouřených cigaret a množstvím deponovaného hydroxyprolinu [46].

Charakter komplikací pozorovaných při hojení ran u kuřáků také svědčí o tom, že mají zvýšenou degradaci extracelulární matrix, vyvolanou vyššími hladinami metaloproteináz nacházenými v kožním transudátu [47]. V novější studii analyzující hodnoty různých metaloproteináz (MMP) u kouřících, abstinujících a nekouřících dobrovolníků se našly významné rozdíly pouze u MMP-8, jejíž hodnoty byly u kuřáků 2,3krát vyšší než u nekuřáků a bývalých kuřáků, pokud doba abstinence bývalých kuřáků trvala alespoň 4 týdny. Po čtyřtýdenní abstinenci se hodnoty MMP-8 u bývalých kuřáků snížily na úroveň nikdy nekouřících osob. Naopak hodnoty MMP-1 nebyly kouřením ovlivněny. Hladiny MMP-8 pozitivně korelovaly s počtem neutrofilů, který byl rovněž u kuřáků vyšší v průměru o 42 % a také se snížil na úroveň nekuřáků během čtyřtýdenní abstinence [47].

MMP-8 je intersticiální kolagenáza, secernovaná především neutrofily, v menším množství i makrofágy, fibroblasty a keratinocyty. Je významným enzymem, který se podílí na degradaci kolagenu I, vyskytujícího se v kůži, kde je hlavním faktorem ovlivňujícím pevnost tahu v ráně ve fázi proliferace a remodelování rány. Zvýšení hladin MMP-8 pozorované u kuřáků je tedy zcela jistě zahrnuto do mechanismů, které vedou k degradaci kolagenu a následně k rupturám v chirurgických jizvách. Zjištěná korelace k počtu neutrofilů je v souladu s nálezy systémového účinku kouření na tyto buňky, jejichž zvýšený počet u kuřáků se mimo jiné dává do souvislosti s akutními zánětlivými procesy v dýchacích cestách [48].

V kontrastu s rychlým účinkem zanechání kouření na pokles MMP-8, hojení epidermálních ran bylo u kuřáků zpomalené a k úpravě nedošlo ani po tříměsíční abstinenci [47]. Podobné zkušenosti popsali autoři studie pacientů s operacemi páteře, z nichž ti, kteří přestali kouřit v době operace, i po šestiměsíční abstinenci vykazovali častěji nedostatečnou syntézu jizvy než nekuřáci (17 % vs. 14 %), i když v nižším počtu, než kuřáci (27 %) [49].

Zatím není jasné, ve které fázi začíná proces poruchy hojení ran u kuřáků. Zdá se, že je negativně ovlivněna systémová zánětlivá odpověď buněk na poranění, při níž jsou narušeny funkce fibroblastů a snížena schopnost migrace [50]. Odborníci nevylučují, že změny vedoucí ke zpomalení hojení ran vyvolané kouřením, mohou být irreverzibilní. Pokud bude tato hypotéza správná, znamená to, že kromě hypoxie tkání, jejíž mechanismy byly zmíněny výše, se uplatňuje i vliv reaktivních kyslíkových radikálů, které jsou buď přímo přítomny v cigaretovém kouři, nebo vznikají při metabolismu některých z cca 5 000 chemických škodlivin, které kuřák vdechuje. Mají silný mutagenní, karcinogenní a imunomodulační potenciál a také narušují proteolytické reakce včetně regulace matrixových metaloproteináz, vyplavování cytokinů a růstových faktorů [51].

V této souvislosti je vhodné zmínit úlohu antioxidantů, zejména kyseliny askorbové. Je všeobecně známo, že mezi četné účinky vitaminu C v organismu patří nejen antioxidační působení, ale i podpora tvorby koleganu [52]. Kuřáci mají obecně nižší sérové hladiny vitaminu C jednak proto, že obvykle nekonzumují v dostatečném množství jeho přirozené zdroje [53], ale i proto, že mají větší spotřebu kyseliny askorbové pro reakci na zvýšený oxidační stres spojený s expozicí chemickým látkám v cigaretovém kouři.

Kuřáci mají sníženou imunologickou odpověď na infekční zánětlivé podněty: proliferace neutrofilů je sice zvýšena, ale jejich antibakteriální aktivita je nižší, stejně jako počet monocytů a makrofágů [54], cytotoxická aktivita T-buněk a produkce interleukinu I [7]. Účinky kouření na snížení aktivity neutrofilů a monocytů (o téměř 70 %) přetrvávaly až 20 dní, pak se zvolna dostávaly na úroveň nekuřáků [54]. Infekční komplikace ran jsou asi největším problémem v plastické chirurgii, protože ohrožují konečný estetický výsledek zákroku; objevují se u 2 až 7 % klientů plastických chirurgů [55].

V reparaci poraněné kůže má svoji úlohu i sekrece intersticiální tekutiny, která má různé enzymatické vlastnosti [56]. Změny v tvorbě transudátu se mohou měřit pomocí ztráty transepidermální vody (TEV), která vyjadřuje tlak odparu v modelu odsávání tekutiny z puchýře. Rozdíly v hojení epidermis u kuřáků a nekuřáků byly skutečně provázeny různými hodnotami ztrát TEV ve studii u dobrovolníků. Bezprostředně po vzniku modelového poranění epidermis v blízkosti bazální membrány byly hodnoty ztráty TEV vysoké u všech sledovaných subjektů. Už po týdnu se nekuřáci významně lišili od kuřáků i abstinujících kuřáků: ztráty TEV se nekuřákům radikálně snížily, což svědčí o tom, že u nich došlo k regeneraci epidermis a bariéry ve stratum corneum. Naopak, jak u kuřáků tak i u abstinujících kuřáků zůstaly hodnoty ztrát TEV stále vysoké [47].

_{ÚČINKY IZOLOVANÉHO NIKOTINU}

Vzhledem k tomu, že izolovaný nikotin podávaný v různých formách náhradní nikotinové terapie (žvýkačky, náplasti, tablety, inhalátory) se široce používá při léčbě kuřácké závislosti, studuje se jeho vliv na organismus samostatně. Je to alkaloid, vyskytující se přirozeně zejména v tabáku a v nízkých koncentracích má stimulační účinky, které vyvolávají příjemnou náladu a jsou hlavním důvodem kuřáctví. Je pokládán za silnou drogu, schopnost nikotinu vyvolat závislost se srovnává s potentností heroinu a kokainu [57].

V experimentálních studiích měl nikotin v dávkách, kterým jsou exponováni aktivní kuřáci, na hojení ran podobné negativní účinky jako komplexní cigaretový kouř [58]. Ve studii in vitro na lidských tkáňových kulturách však nikotin podávaný v nižších koncentracích zvyšoval buněčnou proliferaci, migraci, adhezivitu a schopnost formovat nové cévy [59]. Také v klinických studií u lidí vyvolaly dávky nikotinu užívané v terapii kuřácké závislosti angiogenezi a zvýšenou syntézu kolagenu [60]. V přehledové studii Miseryho [61] jsou však zahrnuty i studie, jejichž výsledky byly zcela opačné: nikotin inhiboval buněčnou migraci i apoptózu. Podle současného mínění odborníků je dvojí účinek nikotinu podmíněn velikostí použitých dávek a dobou aplikace: vyšší chronické užívané dávky zhoršují, nižší a jen krátkodobě aplikované naopak zlepšují hojení ran [62].

Schopnosti nikotinu ovlivňovat angiogenezi jsou studovány v experimentálních podmínkách jednak na modelech ischemizovaných tkání, ale také u tkání aterosklerotických a nádorových. Stimulace re-vaskularizace nikotinem má podpůrný vliv ve všech modelech, hustota nových kapilár se zvyšuje až o 75 % při celkovém podání a o cca 46 % při lokální aplikaci [63]. Systémové účinky nikotinu na progresi aterosklerózy a nádorové tkáně jsou významným limitujícím faktorem při úvahách nad jeho případným terapeutickým použitím při hojení ran nebo tkání postižených ischemií [64]. Nezanedbatelné jsou rovněž jeho nepříjemné vedlejší účinky u neadaptovaných osob: nauzea až zvracení, poruchy spánku, bolesti hlavy a na hrudníku, alergické kožní reakce.

_DOPORUČENÍ

Pacienti, kteří mají podstoupit chirurgický výkon, by měli být varováni před zvýšeným rizikem komplikací při hojení ran a kuřáci by měli být po operačním zákroku déle hospitalizováni, aby měli ztížený přístup ke kouření [19]. Nekouřící pacienti by měli vědět, že i tzv. pasivní kouření může mít škodlivý vliv na hojení jejich ran a že by se proto měli vyvarovat expozice v zakouřeném prostředí [65].

Při motivaci kuřáků k rozhodnutí zanechat kouření a jeho úspěšné realizaci je vhodné zvolit správný čas jejich oslovení [66]. K situacím, při nichž je kuřák více motivován a ochoten změnit své rizikové chování, nesporně patří i období před operací, případně bezprostředně po ní [67]. Přehledná analýza výsledků 4 randomizovaných kontrolních studií publikovaných v USA a v Kanadě v letech 2004–2005 a zahrnujících celkem 610 kouřících pacientů jednoznačně potvrdila smysl intervence odborníků na chirurgických pracovištích. Pacientům intervenovaných souborů bylo poskytnuto jak behaviorální poradenství (cca 5 až 15 minutový rozhovor), tak i medikamentózní léčba (náhradní nikotinová terapie, bupropion). Kontrolní skupina pacientů s podobnou terapeutickou indikací nebyla oslovena. Předoperační intervence signifikantně zvýšila šanci kuřáků abstinovat po dobu 3 až 6 měsíců po operaci o téměř 60 % (OR 1,58; 95% CI 1,02–2,45) [68].

_ZÁVĚR

Kouření vyvolává mnoho různých škodlivých účinků na zdraví, včetně širokého spektra komplikací při hojení ran. Různé typy zdravotních poškození kuřáků je způsobeno především obsahem až 5 000 chemických látek v cigaretovém kouři, mezi nimiž dochází k různým interakcím, které zvyšují potenciál rizikového působení. Kuřáci, u nichž je plánován jakýkoliv operační výkon, by měli být rutinně upozorňováni na zvýšená rizika komplikací v důsledku kouření a motivováni k zanechání kouření.

Nikotin, který vyvolává u většiny kuřáků závislost, může ovlivňovat řadu vazomotorických a intracelulárních procesů a to rozdílným způsobem při akutním terapeutickém či chronickém patologickém užívání. Je možné, že bude používán v individuálních indikacích při krátkodobém dávkování k podpoře hojení ran u osob, které budou schopny tolerovat jeho četné vedlejší účinky. Nicméně vzhledem k dosavadním poznatkům o škodlivých vlivech nikotinu se zdá, že riziko převyšuje jeho prospěšné vlivy a proto se širší terapeutické využití nikotinu zatím nepřepokládá.

Prof. MUDr. Drahoslava Hrubá, CSc.
Fugnerovo nábř. 82
664 01 Bílovice nad Svitavou
e-mail: hruba@med.muni.cz