Možnost eliminace axilárních disekcí u pacientek s karcinomem prsu pomocí neoadjuvantní léčby

Súhrn

Úvod:
Neoadjuvatní systémová léčba se u karcinomu prsu původně používala k dosažení resekability lokálně pokročilých nádorů. Později se přesunula do časnějších stadií, kde umožnila zvýšit podíl záchovných výkonů na prsu. Nyní se zkoumá, zda by její účinek na uzlinové metastázy mohl některé pacientky ušetřit axilární disekce. Tři velké prospektivní randomizované studie se zabývaly přesností sentinelové biopsie (SLNB) při klinické regresi axilárních metastáz po neoadjuvantní léčbě.

Metody:
Výsledky ukázaly, že falešná negativita SLNB v této situaci přesahuje 10 %, což je nepřijatelně vysoká hodnota. Lze ji ale snížit pomocí kombinované metody detekce sentinelové uzliny nebo vyšetřováním minimálně 3 uzlin. Ještě nadějněji se jeví značení původně metastatické uzliny a její cílená exstirpace spolu se sentinelovými uzlinami. Tento postup byl označen jako „TAD“ (Targeted Axillary Dissection) a exstirpace značené uzliny je již zmíněna v doporučeních pro běžnou praxi (NCCN guidelines). Názory na indikaci chirurgického výkonu v axile po klinické regresi uzlinových metastáz však zdaleka nejsou jednoznačné. Především není ověřeno, zda konzervativní přístup nebude zatížen vyšším rizikem regionálních relapsů.

Výsledky:
K vyhodnocení tohoto aspektu bude třeba delší sledování pacientek. Z nynějšího pohledu se však využití neoadjuvantní léčby k eliminaci axilárních disekcí jeví velmi nadějně.

Klíčová slova:
karcinom prsu – neoadjuvantní léčba – biopsie sentinelové uzliny – disekce axily – falešná negativita

Úvod

Neoadjuvantní systémová léčba se u karcinomu prsu původně podávala zejména u rozsáhlých, tzv. „inoperabilních“ nádorů s cílem dosažení jejich resekability. Randomizované studie NSABP B-18 a B-27 později prokázaly, že i v časnějších stadiích může přinášet pacientkám prospěch. Velké nádory, odstranitelné jen prostřednictvím totální mastektomie, se mohou v některých případech natolik zmenšit, že umožní konzervativní výkon, tedy zachování prsu bez snížení celkové účinnosti léčby [1,2]. Otázka zachování prsu je pro pacientky jistě důležitá, nicméně podstatný je i rozsah výkonu na spádových mízních uzlinách.

Axilární disekce, tradiční součást chirurgické léčby mamárních karcinomů, je spojena s rizikem trvalých nežádoucích účinků, především lymfedému [3,4]. V devadesátých letech dvacátého století byl formulován a později všeobecně akceptován koncept biopsie sentinelové uzliny (SLNB). Sentinelová biopsie umožnila ušetřit disekce alespoň ženy bez průkazu uzlinového nádorového postižení. Bezpečnost SLNB u nepředléčených pacientek byla definitivně potvrzena zveřejněním výsledků studie NSABP B-32 [5]. Na základě metaanalýz začala být SLNB akceptována i u pacientek po neoadjuvantní léčbě, pokud byly v době diagnózy bez zjevných axilárních metastáz [6,7]. Ze studie NSABP-B18 sice již dříve vyplynulo, že neoadjuvantní léčba snižuje i počet patologických uzlin [1], ale tento fakt nebyl při plánování rozsahu operací zohledňován. Cesty ke snižování axilární radikality tedy donedávna přes neoadjuvantní systémovou léčbu nevedly.

Pokud akceptujeme SLNB po neoadjuvanci a neoadjuvantní léčba snižuje počet postižených uzlin – dala by se předoperační léčba využít i k eliminaci axilárních disekcí u žen s axilárními metastázami? Tato myšlenka je na první pohled logická, ovšem snad příliš odvážná. Může totiž dojít k situaci, že metastáza v sentinelové uzlině zregreduje, zatímco v ostatních uzlinách bude postižení přetrvávat. Sentinelová uzlina (SLN) tak bude falešně negativní (FN). Ponechané metastázy v axile se později projeví v podobě klinicky manifestního regionálního relapsu, který může zhoršovat celkové přežití.

Falešná negativita sentinelové biopsie – výsledky prospektivních studií

Na otázku falešné negativity SLNB u pacientek s původně postiženými axilárními uzlinami, které zregredovaly po neoadjuvantní léčbě, byly zaměřeny 3 velké prospektivní studie:

• Studie ACOSOG Z1071 (ACOSOG = The American College of Surgeons Oncology Group). Do studie bylo zařazeno 756 pacientek s karcinomy prsu libovolného stadia T, které měly v době diagnózy biopticky verifikované metastatické postižení axilárních uzlin (N1, N2). Po neoadjuvantní léčbě absolvovaly SLNB ihned doplněnou validační axilární disekcí. Preferována byla kombinovaná metoda detekce SLN s použitím lymfoscintigrafie a vitálního barvení a chirurgové byli vedeni snahou získat alespoň dvě sentinelové uzliny. Cílem bylo zjistit, zda u pacientek se získanými alespoň dvěma sentinelovými uzlinami bude falešná negativita pod arbitrárně stanovenou hranicí 10 %, která je v klinické praxi považována ještě za přijatelnou. Do výsledné analýzy bylo zařazeno 649 pacientek. U 46 pacientek (7,1 %) byla detekce SLN neúspěšná. Dalších 78 pacientek (12 %) mělo exstirpovánu pouze jednu sentinelovou uzlinu. U zbývajících 525 pacientek byly exstirpovány alespoň 2 sentinelové uzliny, z nich 215 mělo tyto uzliny negativní. Patologicky kompletní odpověď v SLN tedy byla zaznamenána ve 41 % případů. Avšak 39 žen mělo v dalších uzlinách získaných axilární disekcí přítomny metastázy. Falešná negativita tak dosáhla hodnoty 12,6 %, čímž se nevešla do předem stanoveného limitu. Autoři uzavírají, že je nutné hledat možnosti, jak falešnou negativitu dále snížit. Na základě subanalýz přitom naznačují, že by se mohlo jednat o pacientky, u nichž byla k detekci skutečně použita kombinovaná metoda (FN = 10,8 %), nebo o ty pacientky, které měly exstirpovány minimálně 3 sentinelové uzliny (FN = 9,1 %) [8].
• Studie SENTINA (SENTinel NeoAdjuvant) realizovaná na německých a rakouských pracovištích, měla poměrně složitý design sestávající ze 4 ramen. Pacientky s původně metastatickými uzlinami, které po neoadjuvanci dosáhly klinické konverze na cN0, byly zařazeny do ramene C. Punkční biopsie uzlin před léčbou nebyla nezbytně nutná. Ve zmíněném rameni bylo hodnoceno 592 žen. Úspěšnost detekce SN byla 80,1 % a falešná negativita 14,2 %. U pacientek s pouhou jednou odstraněnou SLN byla FN = 24,3 %, u pacientek se dvěma uzlinami 18,5 %. Ani v této studii tak nebylo dosaženo hodnoty pod 10 % a celkově ze studie vyplynulo, že jak úspěšnost detekce SN, tak falešná negativita je po neoadjuvantní léčbě výrazně vyšší než u nepředléčených pacientek [9].
• Studie SN FNAC (Sentinel Node Biopsy Following Neoadjuvant Chemotherapy) byla realizována na pracovištích v Kanadě a v USA. Nábor byl ukončen předčasně, po zařazení 153 pacientek, v reakci na zveřejnění výsledku studie ACOSOG Z1071 a provedenou interim analýzu. Bylo konstatováno, že nábor do studie by trval minimálně další dva roky, přičemž obě studie jsou podobně zaměřené a dosahují podobných výsledků. V jedné věci je však vyznění této studie přece jen odlišné. Součástí vyšetřování sentinelových uzlin bylo imunohistochemické vyšetření (IHC) a za „pozitivní“ sentinelovou uzlinu byla považována i přítomnost mikrometastáz (≤2 mm) a izolovaných nádorových buněk (ITC). Zatímco ve studii Z1017 nebyly sentinelové uzliny vyšetřovány s použitím IHC a za pozitivní SLN byl považován až výskyt makrometastázy. Výsledná falešná negativita za těchto okolností dosáhla dosud nejnižší hodnoty 9,6 %, resp. 8,4 % po přehodnocení jednoho případu při centrálním odečítání výsledků histologických vyšetření. Tato hodnota je již považována za přijatelnou a byla ještě nižší při použití kombinované metody detekce SLN (5,2 %) nebo při odstranění 2 a více sentinelových uzlin (4,9 %). Pokud by však za pozitivní SLN byla považována jen přítomnost makrometastázy, falešná negativita by dosáhla také nepřijatelně vysokých 13,3 %. Autoři opatrně vyvozují, že před případným zavedením postupu do praxe by role IHC vyšetření měla být ještě podrobněji zkoumána [10].

Výše uvedené studie se bohužel lišily v drobných, leč podstatných detailech, jakými jsou např. nutnost punkční bioptické verifikace suspektních uzlin před léčbou, hodnocení stavu uzlin po léčbě a výběr pacientek potenciálně vhodných pro SLNB. Různé byly také metody lymfatického mapování a detekce SLN. Studie se lišily i způsobem histopatologického vyšetřování, především způsobem prokrojení uzlin, použitím IHC a kritérii pro „pozitivitu“ SLN. Z výsledků lze však i přesto vyvodit, že u pacientek s původně postiženými axliárními uzlinami je falešná negativita SLNB (dle běžné metodiky) po neoadjuvanci za normálních okolností příliš vysoká na to, abychom tento postup mohli bez dalších opatření převést do běžné chirurgické praxe. Můžeme se snažit hledat určité podskupiny pacientek, kde bude falešná negativita nižší – např. pacientky s odstraněnými minimálně 3 sentinelovými uzlinami nebo pacientky, u nichž budou sentinelové uzliny vyšetřeny i imunohistochemicky a za pozitivitu považovány i ITC. Výše zmíněná kritéria jsou však z praktického hlediska poněkud problematická, zejména požadavek na 3 sentinelové uzliny, neboť běžně se tohoto počtu nedosahuje [11].

Metody

Značení metastastické uzliny

Velmi slibná možnost, jak snížit falešnou negativitu konzervativního výkonu na uzlinách po neoadjuvantní léčbě, spočívá v principiálně známém opatření. Je již léta zavedenou praxí, že se poloha primárního nádoru v prsu před léčbou označuje pro případ, že by došlo ke kompletní klinické a radiologické remisi. Označení umožní i v takovém případě cíleně chirurgicky odstranit „lůžko“ nádoru. Proč tedy před léčbou neoznačit také metastatickou axilární uzlinu? Bude sentinelová uzlina nalezená dle běžných zvyklostí vždy totožná s označenou „zaklipovanou“ uzlinou? Pokud ne, sníží se falešná negativita SLNB, exstirpujeme-li kromě sentinelových uzlin dle tradiční definice i označenou uzlinu?

Autoři z centra MD Anderson v USA publikovali v roce 2015 výsledky studie proveditelnosti (feasibilty study), ve které na příkladu 15 pacientek ukázali, že z technického hlediska je takový postup možný. Metastaticky postiženou uzlinu před zahájením neoadjuvantní léčby označili kontrastním klipem. Došlo-li během léčby ke klinické regresi metastázy, lokalizovali tuto uzlinu pro chirurgický výkon pomocí zobrazovacích metod. V počátku studie k tomu u dvou případů použili drátěný vodič, u dalších pacientek pak do uzliny punkčně zaváděli malé radioaktivní zrno (radioactive seed) s izotopem I-125. Zrno se ukázalo pro tento účel vhodnější, při operaci je lze snadno zacílit gamma-sondou a uzlinu exstirpovat. Procedura nemá vliv na detekci technecia (99Tc) používaného pro klasickou biopsii sentinelové uzliny, neboť současné gamma-sondy jsou schopny odděleně detekovat různé izotopy. Peroperační radiografií resekátu („specimen radiography“) lze ověřit, zda byla odstraněna správná uzlina obsahující původní kontrastní klip a radioaktivní zrno. Exstirpace sentinelových uzlin dle běžných zvyklostí a současné cílené odstranění označené uzliny (nebyl-li klip nalezen v sentinelových), bylo nazváno „TAD“ (Targeted Axillary Dissection) [12]. Název lze přeložit jako „cílená axilární disekce“, o disekci se však nejedná, počet odstraněných uzlin je malý a výkon principiálně spíše podobný sentinelové biopsii.

Podobná technika byla publikována i ve studii evropských autorů s tím rozdílem, že patologická uzlina není před léčbou označována klipem, ale již přímo radioaktivním zrnem, které v uzlině přetrvává po celou dobu neoadjuvantní léčby až do operace. Technika je nazývána „MARI“ (marking the axillary lymph node with radioactive iodine seeds). V souboru prvních 100 pacientek se uzlinu takto podařilo peroperačně identifikovat v 97 případech a falešná negativita této jediné značené uzliny zjištěná pomocí následné validační disekce dosáhla hodnoty 7 % (5/70) [13]. Výsledky naznačují, že pro určení stavu lymfatických uzlin po neoadjuvantní léčbě má značená uzlina možná větší význam než sentinelové uzliny dle klasické definice.

Autorský kolektiv z MD Anderson publikoval záhy své výsledky na větším souboru 208 pacientek zařazených v prospektivně vedeném registru. Nejvýraznější metastatická uzlina byla označena nejprve klipem a později radioaktivním zrnem. Bezprostředně před operací pacientky absolvovaly i běžné značení sentinelových uzlin pomocí aplikace izotopu 99Tc do oblasti prsu, v možné kombinaci s vitálním barvením. Postup chirurgického výkonu nebyl přesně předepsán, ale standardem na daných pracovištích byla disekce axily, kterou prodělalo 191 pacientek. Bezprostředně před disekcí však chirurgové identifikovali a exstirpovali SLN dle běžné metodiky, později v průběhu studie se přikláněli spíše k technice „TAD“, popsané výše. Tedy odstranění sentinelových uzlin plus cílené odstranění uzliny označené zrnem, pokud se nenacházela mezi sentinelovými. Za pozitivní uzlinu bylo považováno i minimální postižení v podobě mikrometastáz či ITC. Celkově v 5 případech se původně zaklipovanou uzlinu nepodařilo nalézt zobrazovacími metodami, v chirurgickém resekátu ani při pooperačním kontrolním rentgenovém vyšetření axily. Autoři tak upozorňují na skutečnost, že občas může docházet k „vypuzení“ („dislodgement“), resp. ztracení klipu podobně jako v případě označování primárních nádorů. Pozitivní uzliny přetrvávaly u 120 pacientek (63 %). Ve 115 případech z nich byla uzlinová metastáza přítomna v označené uzlině. Tedy falešná negativita samotné značené uzliny byla 4,2 %. Pacientky, které prodělaly běžnou SLNB, měly falešnou negativitu sentinelové uzliny 10,1 % (7/69), tedy vyšší. U 23 % pacientek totiž nebyla značená uzlina obsažena mezi sentinelovými, ale nacházela se až v axilárním disekátu. K tomu docházelo ve zvýšené míře u žen, které měly dle vstupního ultrasonografického vyšetření metastaticky postiženy 4 a více uzlin. Pokud by byla značená uzlina u těchto případů připočítána k sentinelovým, klesla by falešná negativita na 1,4 %. Ve skupině, která absolvovala chirurgickou proceduru označenou „TAD“, tedy odstranění sentinelových uzlin a cílené odstranění značené uzliny (pokud nebyla mezi sentinelovými), byla hodnota falešné negativity 2,0 % (1/50). Falešná negativita běžných sentinelových uzlin nezávisela na použité metodě lymfatického mapování ani na počtu odstraněných SLN [14]. Vzhledem k nevelkému počtu pacientek v jednotlivých skupinách rozdíl falešné negativity TAD oproti SLNB nedosáhl statistické významnosti. Přesto však výsledky této práce vcelku přesvědčivě ukazují, že neoadjuvantní léčba může účinně eliminovat axilární metastázy a že značení a odstranění původně patologické uzliny umožňuje posoudit stav axilárních uzlin konzervativnějším způsobem než mutilující axilární disekcí.

Význam značení původně patologické uzliny podporuje i dodatečně publikovaná analýza podskupiny pacientek ze studie ACOSOG Z1071. Některé z nich (v počtu 203) totiž také měly původně bioptovanou uzlinu označenou klipem. Při operaci však nebyla označená uzlina cíleně odstraňována, pouze bylo v některých případech zjištěno, zda se nachází mezi sentinelovými nebo až v axilárním disekátu. Mezi 170 ženami s odstraněnými alespoň 2 sentinelovými uzlinami byla označená uzlina identifikována ve 141 případech. Z toho 107x se nacházela mezi sentinelovými (75,9 %). Falešná negativita SLNB u těchto případů byla 6,8 %. Naproti tomu falešná negativita sentinelových biopsií, které označenou uzlinu neobsahovaly, byla 19,0 %. V případech bez použití klipu nebo těch, kde klip nebyl později nalezen, dosahovala falešná negativita hodnot 13,4 %, resp. 14,3 % [15].

V podobném smyslu vyznívá také menší retrospektivní analýza z pracoviště v Pittsburghu (USA), kde 30 pacientek s patologickou uzlinou označenou klipem absolvovalo před operací aplikaci radioaktivního zrna. V jednom případě se zaklipovanou uzlinu nepodařilo zobrazovacími metodami znázornit, takže zrnem označena nebyla. Následně proběhlo lymfatické mapování kombinovanou technikou (99Tc + barvivo) dle běžných zvyklostí. Při chirurgickém výkonu byla nejprve pomocí gamma-sondy exstirpována uzlina označená radioaktivním zrnem. Přítomnost zrna a původního klipu v uzlině byla ověřena radiografií resekátu. Ex vivo bylo také ve 22 případech zjišťováno, zda značená uzlina obsahuje technecium či barvivo. Poté byla provedena SLNB dle běžných zvyklostí pomocí radioaktivity, barviva a palpace. U pacientek bylo takto odstraněno 1–11 uzlin (medián = 4). Původně zaklipovanou uzlinu se při operaci podařilo nalézt ve všech případech – 29x pomocí radioaktivního zrna, ve zbývajícím případě byla nalezena jako sentinelová pomocí izotopu a barviva a radiograficky se potvrdilo, že obsahuje i původní klip. Ve 2 případech z 22 (9 %) neobsahovala značená uzlina ani technecium, ani barvivo, a nebyla tedy zahrnuta mezi běžnými sentinelovými uzlinami. Přitom 19 pacientek nemělo v odstraněných uzlinách známky metastáz. U 11 pacientek se v odstraněných uzlinách nalezlo přetrvávající nádorové postižení, ve všech těchto případech byla postižena značená uzlina [16].

Závěr

Důsledky pro klinickou praxi

Výše uvedené poznatky se již promítají do doporučení pro běžnou klinickou praxi, avšak názory na optimální chirurgický výkon u pacientek s původně metastatickými axilárními uzlinami, které zregredují po neoadjuvantní léčbě, nejsou zdaleka jednoznačné. Podle standardů National Comprehensive Cancer Network (NCCN guidelines) má být v rámci vstupního vyšetření u každé pacientky s karcinomem prsu posouzen stav spádových mízních uzlin. Vyslovíme-li podezření na metastatické postižení a uvažujeme-li o neoadjuvantní léčbě, měly by být suspektní uzliny vyšetřeny pomocí punkční biopsie pro adekvátní stanovení stadia onemocnění. Uzlina s histologicky verifikovanou metastázou by měla být označena pro možnost pozdějšího chirurgického odstranění. Po neoadjuvantní terapii následuje opětovné posouzení stavu uzlin, tzv. „re-staging“. Pokud známky metastáz v uzlinách klinicky vymizí, lze indikovat buď disekci axily, nebo sentinelovou biopsii. Ovšem s vědomím, že samotná sentinelová biopsie dle běžných zvyklostí je zatížena falešnou negativitou přesahující 10 %. Lze ji snížit exstirpací původně bioptované patologické uzliny, pomocí kombinované metody detekce SLN nebo odstraněním minimálně 3 sentinelových uzlin [17].

Možnost neoadjuvantní léčby a pozdějšího konzervativního výkonu v axile je velmi lákavá. Až polovinu pacientek s uzlinovými metastázami bychom tak mohli ušetřit axilární disekce [18]. Řada otázek však zůstává nejasných. Máme tento postup preferovat u všech nádorových fenotypů, nebo jen u triple-negativních či HER2-pozitivních nádorů vyznačujících se vysokou četností kompletních histopatologických odpovědí? Čím metastatické uzliny nejlépe označovat? Radioaktivní zrna nejsou v ČR pro tento účel použití registrována. Existují sice zprávy o značení pomocí uhlíku, jsou ale zatím velmi sporé [19]. Má k závěru o regresi metastáz stačit jen palpační vyšetření, nebo máme před SLNB vyžadovat i „negativní“ ultrasonografický obraz? Můžeme SLNB nabízet jen pacientkám s původně jednou či dvěma nápadnými metastatickými uzlinami, nebo i těm s mnohočetným uzlinovým postižením a splývajícími pakety? Máme při zvažování indikace přihlížet i k úrovni klinické odpovědi primárního nádoru? Pokud budeme cíleně odstraňovat i značenou uzlinu, je nutné pro detekci „běžných“ sentinelových uzlin používat kombinovanou metodu? Stačí pak odstranit jednu sentinelovou uzlinu, nebo se máme snažit v axile hledat pohmatem další uzliny, abychom odstranili minimálně tři? Má patolog sériové řezy barvit pouze hematoxylinem a eozinem, nebo používat také imunohistochemické vyšetření? Co s minimálními nálezy v SLN? Potřebují pacientky s pouhou mikrometastázou, či dokonce ITC doplnit axilární disekci? Pokud dosáhneme kompletní léčebné odpovědi v axile, jaká je role případné adjuvantní radioterapie [20]?

A zcela zásadní otázka – jaká bude četnost regionálních relapsů u pacientek bez disekce? Rozsáhlejší údaje zatím chybějí, vyžadují delší dobu sledování, i když nová data z Itálie naznačují, že obavy z častých axilárních relapsů by nemusely být naplněny [21]. Je stále zřejmější, že chirurgie karcinomu prsu nespočívá v nerozvážné radikalitě, vyžaduje spíše informovanou střídmost. Dokonce se objevují úvahy, zda po výrazné odpovědi na neoadjuvantní léčbu nelze operaci zcela vynechat [22]. V běžné praxi tak daleko zatím nejsme, ale cesta postupného snižování radikality od dob Halstedtových i nadále pokračuje.

Práce byla podpořena projektem MŠMT – NPU I – LO1413.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

Doc. MUDr. Oldřich Coufal, Ph.D.

Komenského 481

691 64 Nosislav

e-mail: oldrich.coufal@gmail.com