Můžeme se vyhnout disekci axilárních lymfatických uzlin?

Súhrn

Základním onkochirurgickým požadavkem včetně karcinomu prsu je odstranění maligního nádoru a spádových uzlin. Disekce axilárních uzlin byla vždy součástí mastektomie, která byla prakticky jediným chirurgickým výkonem v léčení karcinomu prsu do devadesátých let minulého století. Konzervativní výkony nahradily mastektomii, ale disekce axily přetrvala jako stálá součást chirurgické léčby. Revoluční změnou v léčbě karcinomu prsu v axile se stala biopsie sentinelové uzliny (SLNB), která nahradila disekci u klinicky negativních axilárních uzlin. Významně tak byl omezen počet radikálních výkonů v axile a tím i počet závažných komplikací, které mohou negativně ovlivnit kvalitu života operovaných žen. Další studie prokázaly, že je možné dále omezit počet disekcí. V případech, kdy sentinelové uzliny obsahují pouze maligní buňky, mikrometastázy, a dokonce i omezený počet makrometastáz, není nutná následná disekce axily. SLNB může být také využita u vybrané skupiny pacientek po neoadjuvantní chemoterapii.

Klíčová slova:
karcinom prsu – disekce axily sentinelová uzlina – mikrometastázy – makrometastázy

Úvod

Halsted zdůrazňoval, že odstraněním axilárních uzlin dochází k zastavení šíření nádoru a snižuje se tím počet úmrtí. Významným úkolem disekce axily měl být podíl na léčbě vlastního onemocnění, stanovení prognózy a prevence regionální recidivy. Výkon je však provázen značnými komplikacemi, které mohou významně snížit kvalitu života operovaných pacientek, zvláště v případě lymfedému horní končetiny. Neurologické příznaky s poruchou citlivosti a pooperační omezení pohyblivosti v ramenním kloubu mohou způsobit trvalé omezení tělesných aktivit operovaných pacientek. V současnosti má odstranění a vyšetření uzlin axily prognostický význam a je prevencí vzniku regionální recidivy onemocnění. Léčebný efekt disekce byl významně zpochybněn již ve studii NSABP B-04 [1,2,3].

Chirurgické výkony v axile

Cílem studie NSABP B-04 bylo sledovat význam disekce axily a radiace na dlouhodobé výsledky léčby karcinomu prsu. Výsledky studie byly publikovány poprvé v roce 1977. Do studie bylo zařazeno 1665 pacientek, které byly rozděleny na skupiny s klinicky pozitivními uzlinami (294) a negativními uzlinami (352). Skupina s klinicky negativními uzlinami byla dále rozdělena na tři ramena. V jednom rameni byla provedena pouze prostá mastektomie bez výkonu na uzlinách, v druhém mastektomie s disekcí axilárních uzlin a ve třetím mastektomie bez disekce, ale s radioterapií. V případě regionální recidivy byla následně provedena disekce axily. Dlouhodobé výsledky jako relaps nebo délka přežití nebyly absencí výkonu v axile ovlivněny. Zajímavý je fakt, že ve studii B-04, v rameni s disekcí axily, bylo registrováno téměř 40 % pozitivních uzlin, ale pouze v méně než polovině případů se v rameni bez terapie v axile objevily regionální recidivy. Přestože studie neprokázala vliv disekce na dlouhodobé přežití pacientek, byla dále rutinně prováděna jako nedílná součást chirurgické terapie karcinomu prsu [1,2,3]. Studie B-06, která se významně podílela na zavedení konzervativních výkonů na prsu jako alternativa mastektomie, ve svém protokolu zahrnula disekci axily do všech ramen [4] (Graf 1)

Studie NSABP B-06 zásadně ovlivnila rozsah výkonů na prsu a byla zaměřena na srovnání prs záchovného výkonu neboli konzervativního postupu s mastektomií v léčbě časného karcinomu prsu. Výsledky byly zveřejněny v roce 1989. Ve studii se jednalo o významné omezení radikality výkonů na prsu, avšak postoj k disekci axily nebyl změněn, přestože je disekce provázena významným počtem komplikací, které mohou zásadně ovlivnit kvalitu života operovaných žen. S propagací prevence a preventivního screeningu dochází k významnému posunu ve velikosti a ve stadiu onemocnění diagnostikovaných karcinomů s významným nárůstem časných stadií, menších nádorů a negativního postižení axily metastatickým procesem. Logickou snahou bylo vyhnout se disekci axily, a tak vznikaly studie, které se snažily specifikovat nádory s nízkým rizikem postižení axily. Byly publikovány nomogramy, které definovaly riziko tak, aby disekce axily u žen s minimálním rizikem nemusela být prováděna. Počet takto léčených pacientek byl však stále nízký a převažovala disekce axily [4].

Koncepce biopsie sentinelové uzliny zásadním způsobem změnila přístup v chirurgické léčbě v axile. Hledání vhodných typů karcinomů, u kterých by bylo nutné provádět disekci axily, bylo nahrazeno novou, daleko efektivnější metodou, kterou je biopsie sentinelové uzliny. Postup byl nejprve použit v léčbě maligního melanomu a posléze byl přenesen i do léčby karcinomu prsu. Pro svoji atraktivitu se metoda rychle šířila. Splňovala nejdůležitější požadavek, který je od vyšetření axilárních uzlin očekáván, a to je určení stavu axilárních uzlin a tím i stanovení prognózy onemocnění. SLNB spolehlivě určuje prognózu onemocnění zvláště u klinicky negativních axilárních uzlin. Počet průvodních komplikací výkonu je významně nižší než u disekce axily, protože se jedná o malý počet odebíraných a vyšetřovaných uzlin (v průměru dvě). Díky malému počtu mohou být uzliny daleko podrobněji histologicky vyšetřeny. Přestože randomizovaná srovnávací studie NSABP B-32 byla prezentována daleko později, biopsie byla úspěšně provedena u několika tisíc pacientek a šíření metody nebylo možné zastavit. Počet prováděných disekcí axily již významně poklesl [5].

Zlatým standardem značení sentinelových uzlin je kombinace radiokoloidu (99mTc značený koloidu) a modré barvy (Isosulfan blue, Patentblue) (Obr. 1). Postup byl ověřen v mnoha studiích s počtem pacientek přesahující 8 tisíc. Míra spolehlivosti je vysoká a dosahuje až 96 % s počtem falešně negativních uzlin 7,3 % [6,7,8,9]. V současnosti dochází ke snížení použití modré barvy k identifikaci sentinelové uzliny v důsledku rizika alergické reakce, tetováže kůže. Nelze také pominout, že cena preparátu se neustále významně zvyšuje. Použití radiokoloidu má také nevýhody, které vyplývají z charakteru preparátu. Použití je vázáno na možnosti nukleární medicíny. Pracujeme s radioaktivní látkou, u které musejí být splněna kritéria bezpečnosti. Radiokoloid má také krátký poločas rozpadu, což může vytvářet logistické obtíže a tím nedostupnost v různých regionech i rozsáhlých oblastech světa. (Afrika, Indie atd.) Snahou je rozšířit uplatnění biopsie sentinelové uzliny, a tak jsou vyvíjeny nové metody značení [10].

Indocyaninová zeleň patří mezi fluorescenční barviva. Fluorescence je vyvolaná účinkem jiného dopadajícího záření – infračervená kamera. ICG se váže na sérový albumin. Po aplikaci do oblasti tumoru se šíří lymfatiky a dochází ke kumulaci v uzlinách. Infračervenou kamerou je barvivo vizualizováno. Výhodou je komplexní vizualizace lymfatické drenáže z nádoru do lymfatické uzliny. Nebyly prokázány závažné komplikace po aplikaci indocyaninové zeleně. Z výsledků dosavadních studií vyplývá, že počet značených uzlin je však vyšší než u duální techniky značení, a dochází tak k radikálnějším výkonům, než je nezbytně nutné. Učební doba je delší a postup je nákladnější. Metodika postupu však dosud nebyla obecně standardizována, což ztěžuje vzájemné hodnocení výsledků studií a ukazuje, že metoda je ještě stále ve vývoji [11,12].

Mikrobubliny a kontrastní ultrazvuk (CEUS) je nová technika pro lokalizaci sentinelové uzliny. Kontrastní látka uvolňuje plyn, který je in vivo inertní. Průměr bublin se pohybuje v rozmezí od 2 do 10 um (průměr 2,5 um). Před operací je kontrastní látka injikována periareolárně. Lymfodrenážní dráha je detekována kontrastním ultrazvukem (CEUS) a pomocí vodicího drátu je před operací označena sentinelová uzlina, která je následně odstraněna. Počet studií je však malý a výsledky zatím nedosahují kvality duální techniky značení sentinelových uzlin [10].

Super paramagnetic iron oxide (SPIO) byl původně využíván jako kontrastní látka MRI k zobrazení sentinelových uzlin. Následně byla testována k detekci sentinelových uzlin pomocí magnetometrické sondy. Dextranem potažené nanočástice SPIO jsou aplikovány periareolárně a jsou vychytávány v axilárních uzlinách. V současnosti se aplikuje Sienna+ roztok, který je hnědé barvy a uzliny jsou také zbarveny hnědou barvou. Podobně jako gama sonda i SentiMag sonda vyhledává vlastní uzliny. Uzliny jsou identifikovány dle hnědé barvy a pomocí sondy. Výsledky studií jsou srovnatelné s výsledky duální techniky značení sentinelových uzlin. Nevýhodou je, že metoda neumožňuje získání předoperačního obrazu označených uzlin. U karcinomu prsu to však není taková nevýhoda, protože význam předoperačního zobrazení uzlin není zásadní. Během výkonu nemohou být použity kovové nástroje, které ruší detekci a musejí být zaměněny za plastové. Metoda je jednoduchá, nevyžaduje žádné další speciální vybavení, a tak může být použita v místech, kde není možné použít radiokoloid [13].

Studie NSABP B-32 definitivně potvrdila, že biopsie sentinelové uzliny je bezpečnou alternativou axilární disekce I. a II. etáže u klinicky negativních axilárních uzlin. Pokud jsou sentinelové uzliny negativní, další výkon není nutný. Po zveřejnění výsledků studie v roce 2010 došlo k dalšímu omezení disekcí axily. Počet odstraněných sentinelových uzlin se pohybuje v průměru kolem 2,5, což umožňuje velmi podrobné vyšetření uzlin. S detailním vyšetřením sentinelových uzlin se tak často objevují nálezy, které dříve byly diagnostikovány jen výjimečně, jako jsou izolované nádorové buňky a mikrometastázy. Vzniká opět otázka, zda i při těchto minimálních nálezech v sentinelových uzlinách je třeba doplňovat SLNB o následnou disekci axilárních uzlin, která je provázena značnými komplikacemi. U časných karcinomů byly také velmi často nonsentinelové uzliny negativní, takže další výkon byl prakticky nadbytečný. Následovaly studie, které zkoumaly, jak se projevuje přítomnost minimálních nálezů (izolované tumorózní buňky, mikrometastázy) v sentinelových uzlinách na budoucí vývoj onemocnění a jaké je riziko, že nonsentinelové uzliny jsou pozitivní. Výsledkem bylo zjištění, že vliv těchto minimálních nálezů na vznik lokálních recidiv a na délku života je minimální. Stav byl zhodnocen na setkání v St. Gallen v roce 2009 [5,14].

Ze závěrů panelové diskuze vyplynulo, že SLNB je bezpečná metoda v lokoregionálním léčení karcinomu prsu, se snahou redukovat morbiditu v případech, kdy není evidentní klinické postižení lymfatických uzlin. Od další disekce je možné upustit u vybraných pacientů s izolovanými maligními buňkami a mikrometastázami. Diskuze na toto téma však nebyla zcela ukončena. Na setkání v St. Gallen v roce 2011 na základě dalších studií panelová diskuze již potvrdila doporučení, že disekci není nutné provádět [15]. Uvedené doporučení opět významně snížilo počet disekcí axily u klinicky negativních axilárních uzlin nebo s minimálním nálezem v léčbě časného karcinomu prsu.

Další studie, která ovlivnila množství disekcí axily, je ACSOG Z 0011. Studie prokázala, že u pacientek s klinicky negativními uzlinami, u kterých byl proveden konzervativní výkon s navazující radioterapií a u kterých byly maximálně dvě pozitivní sentinelové uzliny, následná disekce axily nepřináší benefit. Do studie bylo zařazeno 445 pacientek, kdy SLNB byla doplněna direkcí axily, a 446 pacientek pouze se SLNB. Doba sledování byla 6,3 roku. Studie je často komentována a je jí vytýkáno, že byla předčasně ukončena pro nenaplnění plánovaného počtu respondentů. Další negativní komentáře směřují k randomizaci pacientek. Přes tyto a další výtky výsledky této studie dále významně ovlivnily počet disekcí axily. Obecně dochází k dalšímu snížení počtu radikálního výkonu v axile axily [16].

Jedním z cílů neoadjuvantní chemoterapie je zvýšení podílu konzervativních výkonů v chirurgickém léčení karcinomu prsu. Standardním chirurgickým výkonem v axile po neoadjuvantní chemoterapii byla disekce axily. Se zavedením biologické terapie do neoadjuvance dochází ke zvýšení odpovědi na terapii, počtu kompletních patologických odpovědí a konverzí metastaticky změněných axilárních uzlin v uzliny bez přítomnosti maligních buněk. Ženy léčené neoadjuvantní chemoterapií tvoří poměrně velkou skupinu žen a je snahou ve vybraných případech radikální disekci axily nahradit SLNB. SLNB je možné provádět před nasazením chemoterapie a vyloučit tak disekci axily u potvrzených negativních sentinelových uzlin. Při tomto postupu jsou však k disekci určeny i ty pacientky, u kterých dochází ke kompletnímu vymizení maligních buněk po chemoterapii, takže je snaha i tyto ženy ušetřit radikálního výkonu. Na základě posledního konsenzu odborníků z roku 2012 je možné u klinicky a sonograficky negativních axilárních uzlin provádět i po neoadjuvantní chemoterapii SLNB. V případě potvrzených pozitivních uzlin bylo doporučeno vyčkat výsledků studie Z0071, protože v těchto případech klesá senzitivita metody s významně vyšším podílem falešně negativních uzlin. Studie The American College of Surgeon Oncology Group Z0071 se proto zaměřila na pozitivní axilární uzliny a sledovala procento falešně negativních sentinelových uzlin po aplikaci neadjuvantní chemoterapie. Do souboru (756 pacientek) byly proto zařazeny jen pacientky s pozitivními uzlinami (N1, N2) před zahájenou chemoterapií. Studie prokázala, že pokud se při identifikaci sentinelové uzliny používá obou způsobů značení, je počet falešně negativních 11,1 %, a pokud jsou extirpovány tři a více uzlin, tak počet falešně negativních uzlin klesá na 8,6 %, což je obdobné jako u žen bez chemoterapie. Další možností, jak zvýšit po neoadjuvantní chemoterapii senzitivitu biopsie sentinelové uzliny, tzn. snížit počet falešně negativních uzlin, jsou případy, kdy jsou biopticky potvrzené maligní uzliny před zahájením chemoterapie označeny a následně po chemoterapii odstraněny současně se sentinelovými uzlinami. Studie tento předpoklad potvrdily a opravdu dochází k významnému poklesu počtu falešně negativních uzlin. Tímto postupem se rozšiřují možnosti indikace biopsie sentinelové uzliny a z toho vyplývá další omezení disekce axily. Maligní uzliny mohou být označeny pomocí radioaktivního zrna, zavedením klipu do uzliny a vodicího drátku k uzlině při extirpaci nebo subkapsulární aplikací Carbo activans (Obr. 2, 3, 4). Na základě uvedených postupů tak dochází k dalšímu snížení indikací k radikální disekci axilárních uzlin [17,18,19,20,21,22].

Výkony v axile ve speciálních situacích

Duktální karcinom in situ

S rozvíjejícím se mammárním screeningem narůstá počet nově diagnostikovaných DCIS a tvoří významný podíl v profilu u nově diagnostikovaných karcinomů prsu. Ve vyspělých zemích se vyskytuje DCIS až ve 20 %. U DCSI se jedná se o heterogenní skupinu onemocnění, které v čisté formě neproniká přes bazální membránu, neproniká do lymfatických cév a mízních uzlin a nemestazuje. Potřeba vyšetřovat axilární uzliny vychází z nejistoty, zda se nejedná o mikroinvazi nebo přímo o invazivní karcinom. Přesná pravidla k indikaci biopsie sentinelové uzliny nejsou určena, a proto zde existuje množství kontroverzí. Obecně platí shoda, že SLBN je indikována vždy u mastektomie. Další indikace se již liší a existují doporučení, která se v různých centrech liší. Nejčastěji je doporučena SLNB u málo diferencovaných typů a nálezů větších než 2 cm. Není také zcela zřejmé, jaký význam mají nálezy ITC buněk a mikrometastáz na prognózu onemocnění. Stejné závěry také doporučuje ASCO se zdůvodněním, že není dostatek podkladů k přesnějšímu doporučení [23,24,25,26,27].

Gravidita

V souladu se současným národním i mezinárodním trendem, kdy těhotenství se posunuje do vyššího věku, je častěji diagnostikován karcinom prsu v těhotenství. Přibližně na 3000 karcinomů prsu připadá jeden karcinom prsu v těhotenství. Léčba karcinomu prsu v těhotenství balancuje mezi výběrem optimálního léčebného postupu ve vztahu k matce s minimálním rizikem dopadu na fetus. SLNB je u žen mimo těhotenství, s klinicky negativními uzlinami, alternativou axilární disekce, ale u těhotných žen je tento postup předmětem kontroverzí díky použití radiačních látek s rizikem expozice plodu. U značení pomocí metylenové modři je obava z alergické reakce. Studie sledující dávku radiace na modelech prokazují významně nižší riziko ozáření, než jsou doporučené maximální dávky. Kalkulační model uvádí, že předpokládaná expozice plodu je, že se pohybuje od 1,14 do 4,3 mikro Gy. Mimo alergické reakce existuje otázka, zda se Patentblue dostává až do oběhu plodu. Studie Pruthi udává, že se tak děje jen v 5 %. Uvedené teoretické závěry zabývající se bezpečností však nebyly důsledně ověřeny. Postupně však narůstá počet studií, kdy byla provedena SLNB v těhotenství. Největší mono studie Groppera zahrnuje 47 žen s karcinomem v těhotenství. U 25 žen byla bez komplikací provedena SLNB, z toho 17x s radiokoloidem a 7x pomocí Patenblue. Další menší studie opět neprokazují výskyt komplikací po použití radiokoloidu, který byl ale využíván častěji než Patentblue. Do roku 2005 nebyla biopsie sentinelové uzliny doporučována pro možné ohrožení plodu. Na základě posledních studií, které referují o SLNB a které byly provedeny bez následků pro ženu i plod, je možné ji provádět po pečlivém provedení informovaného souhlasu pacientek. Je třeba důkladně vysvětlit, že bezpečnost metody není dosud plně ověřena na velkých souborech. Tento závěr vychází z konsenzu ASCO 2005 a byl opět potvrzen v roce 2014. Doporučení evropských odborníků z roku 2010 nemá výhrady k použití SLNB v těhotenství [28,29,30,31,32].

Perspektiva a závěr

Směr současného výzkumu však vede k dalšímu omezení jakéhokoli chirurgického výkonu v axile. Je snahou vyloučit metastatický proces v axilárních uzlinách pomocí zobrazovacích metod bez chirurgického výkonu. Výsledkem tohoto úsilí jistě bude další omezení chirurgických výkonů v axile [33]. Odstranění axilárních uzlin I. a II. etáže bylo dlouhé roky rutinní součásti chirurgického léčení karcinomu prsu. Na základě posledních studií je však možné u velké skupiny pacientek od zákroku, který je provázen množstvím komplikací, upustit [34,35], Graf 2.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

doc. MUDr. Jiří Gatěk, Ph.D.

Fügnerovo nábřeží 5476

760 01 Zlín

e-mail: gatekj@nemocniceatlas.cz