Asynchronní kvadruplicitní výskyt nádorového onemocnění: adenokarcinomu rektosigmatu, karcinomu ledviny, adenokarcinomu prostaty a neuroendokrinního malobuněčného karcinomu plic – kazuistika

Súhrn

Úvod:

Mezi vzácná nádorová onemocnění patří nádory vícečetné. Možné jsou kombinace prakticky všech malignit, nejčastější kombinací jsou nádorová onemocnění gastrointestinálního traktu s nádory dýchacího či urogenitálního ústrojí a s nádory prsu u žen.

Kazuistika:

V roce 1999 byl u 66letého pacienta histologicky prokázán adenokarcinom rektosigmatu, byla provedena resekce a následně adjuvantní radioterapie a chemoterapie FU/FA dle Mayo clinic. V lednu 2005 byla u nemocného pro nález tumoru pravé ledviny provedena nefrektomie, histologicky byl prokázán světlobuněčný karcinom. V únoru 2006 pacient podstoupil pánevní lymfadenektomii pro adenokarcinom prostaty při PSA 20,8 ng/ml a následně v dubnu 2006 byla provedena radikální prostatektomie. Histologicky byl v obou lalocích středně diferencovaný adenokarcinom bez invaze do pouzdra či semenných váčků – Gleasonovo skóre 4 (1+3).

V červnu 2016 byl na nativním RTG plic nalezen málo denzní uzel subpleurálně v horním plicním poli vpravo a bylo doplněno PET/CT trupu, kde zjištěna metastáza jater a ložisko v plicích včetně zvětšených mediastinálních uzlin. V říjnu 2016 byl proveden odběr biopsie jater a hladiny neuron specifické enolázy (NSE: 93 ng/ml). Histologicky byl prokázán neuroendokrinní karcinom malobuněčného typu. V listopadu 2016 byla zahájena paliativní chemoterapie à 4 týdny karboplatina s etoposidem. Po 4 cyklech sonograficky na játrech nebyla ložiska, na RTG plic bylo ložisko 15 mm a nastala normalizace hladiny NSE. V březnu 2017 byla provedena paliativní radioterapie pravé plíce a mediastina a naplánována profylaktická radioterapie neurokrania. V srpnu 2017 exitus letalis při zhoršení renálních funkcí a celkového stavu.

Závěr:

Pacient pracoval v uranových dolech a podstoupil radioterapii i chemoterapii po první malignitě. Genetické vyšetření nebylo provedeno. Pacient zemřel na vedlejší účinky terapie poslední malignity a celkové zhoršení stavu. Naše kazuistika nepotvrzuje dosud popsané zjištění – zkracující se interval mezi jednotlivými malignitami, ale potvrzuje jejich vzrůstající agresivitu.

Klíčová slova:

kvadruplicita – adenokarcinom rektosigmatu – karcinom ledviny – adenokarcinom prostaty – neuroendokrinní malobuněčný karcinom plic

Úvod

Mezi vzácná nádorová onemocnění patří nádory kvadruplicitní, ať synchronní či asynchronní. Možné jsou kombinace prakticky všech malignit, nejčastější kombinací je nádorové onemocnění gastrointestinálního traktu (GIT) s nádory dýchacího či urogenitálního ústrojí a s nádory prsu u pacientů ženského pohlaví.

Kritéria multiplicity tumorů určil v roce 1889 Billroth:

1. různá struktura nádorů,
2. odvoditelnost nádoru od místa vzniku a
3. tvorba vlastních metastáz.

V roce 1932 Waren a Gottes určili posuzování multiciplity dle histologické odlišnosti.

Podle IARC (International Agency of Research on Cancer) musejí tyto vícečetné malignity splňovat určitá kritéria, primárně musejí pocházet z různých orgánů, musejí mít odlišnou histologickou strukturu a nesmějí být metastázami sobě navzájem [1].

Předmětem našeho sdělení je výskyt asynchronní nádorové kvadruplicity.

Kazuistika

Pacient ve věku 66 let, který celý život pracoval v uranových dolech, z čehož 18 let pracoval jako dělník, dále jako technik. Přestal kouřit před 30 lety, alkohol užíval pravidelně v malém množství, ráno malý panák slivovice. Krevní skupina 0 Rh+.

V prosinci 1998 byla u pacienta provedena rektoskopie na doporučení urologa pro opakované enteroragie s nálezem rektálního polypu cca v 9 cm na č. 7 o průměru 12 mm. Byla odebrána biopsie a dle histologického vyšetření popsán tubulární středně diferencovaný adenokarcinom – Gleasonovo skóre 4 (1+3). Dle sonografického vyšetření břicha z ledna 1999 měl pacient hepatomegalii a steatózu jater, jinak bez průkazu další patologie.

V lednu 1999 byla provedena resekce rektosigmatu a sigmoideo-rektoanastomóza end to end (histologicky G2.pT3 pNX MX). Po této operaci došlo 4. den k dehiscenci rány, pro niž byla provedena její resutura. Následně byla započata adjuvantní radioterapie malé pánve, ale nebyla dokončena pro přetrvávající fistuli v operační ráně. Pacient dostal celkově 20 Gy. Dále byla zahájena chemoterapie FU/FA dle Mayo.

Pacient byl pravidelně sledován dle CT pánve, RTG plic, UZ jater a tumormarkerů CEA, zda nedochází lokálně k recidivě či generalizaci onemocnění.

V listopadu 2004 během pravidelné sonografické kontroly břicha bylo nalezeno suspektní solidní ložisko – expanze na pravé ledvině, proto bylo indikováno CT břicha, kde byla prokázána tumorová expanze v dolním pólu pravé ledviny, jinak bez patologie. V prosinci 2004 byla provedena scintigrafie skeletu k vyloučení metastatického postižení s negativním nálezem.

V lednu 2005 byla u téhož nemocného pro nález tumoru pravé ledviny provedena transperitoneální radikální nefrektomie, histologický nález z pravé ledviny prokázal dobře diferencovaný světlobuněčný nádor ledviny s průnikem do ledvinného kalichu o velikosti 5x3x3 cm (p T1b, N0, M0 – G1).

V lednu 2006 po opakované biopsii prostaty byl verifikován adenokarcinom prostaty – (T1c, pN0, M0, GS 4, G1) při iPSA 20,8 ng/ml a v únoru 2006 pacient podstoupil bilaterální pánevní lymfadenekotomii bez průkazu regionálních lymfatických metastáz a následně v dubnu 2006 proběhla radikální prostatektomie.

Histologie ukázala středně diferencovaný adenokarcinom v obou lalocích bez invaze do pouzdra a bez infiltrace semenných váčků – pTc2 pN0 M0 – GS 4 (1+3), G2. Tři měsíce po radikální prostatektomii došlo k regresi PSA na 0,04 ng/ml.

Zvolený operační léčebný postup nebyl pro pacienta s relativně vysokým rizikem karcinomu prostaty standardní. Naším plánem bylo provést u polymorbidního 74letého pacienta pánevní lymfadenoktomii a následně radioterapii karcinomu prostaty, která nakonec nebyla zahájena, protože pacient podstoupil po první malignitě radioterapii na jiném pracovišti a tuto skutečnost zatajil. Pro negativní histologický nález pánevních lymfatických uzlin i negativních chirurgických okrajů při radikální prostatektomii adjuvantní radioterapie nebyla indikována.

Následně byl pacient v multidisciplinární dispenzarizaci chirurga, onkologa, nefrologa a urologa až do června roku 2016, kdy bylo prokázáno na RTG plic v horním plicním poli vpravo subpleurálně ložisko velikosti zhruba 3x4 cm se zesílenou nástěnnou pleurou, plíce s akcentací kresby hilů a dalšími drobnými rtg pozitivními formacemi v obou křídlech o maximální velikosti 10 mm a elevací sérových tumorových markerů CEA 5,3 µg/l, CA 19-9 17,0 kU/l, LD 4,19 µkat/l, CRP 24,0 mg/l.

V říjnu 2016 bylo doplněno PET/CT trupu ve Fakultní nemocnici Hradec Králové, kde byla nalezena suspektní metastáza jater kolem 30 mm a solidní ložisko v plicích 4 cm včetně zvětšených mediastinálních uzlin až 30x10 mm. Následně byla provedena biopsie jater i odběr kompletních nádorových markerů. Dle bioptického histologického nálezu jater bylo verifikováno metastatické postižení nízce diferencovaného neuroendokrinního karcinomu malobuněčného typu. Jednoznačné určení primárního nádoru vzhledem k malým rozměrům ložisek a neobvyklému imunofenotypu nebylo možné. Zvažovali jsme dvě možnosti, a sice neuroendokrinní karcinom tlustého střeva, pro který je ale netypická tečkovitá pozitivita, anebo karcinom z Merkelových buněk, u něhož by byl neobvyklý průkaz CDX2.

Proto bylo dodatečně imunohistochemické vyšetření částečně zopakováno, i přesto však nešlo vyloučit falešnou pozitivitu u některých tumorových markerů.

Po dokončených čtyřech cyklech paliativní chemoterapie nebylo sonografickým vyšetřením břicha prokázáno ložisko na játrech, avšak na rentgenovém snímku plic přetrvával nález ložiska velikosti 15,5 mm. Laboratorně došlo k normalizaci tumorového markeru NSE 14,95 ng/ml. V průběhu aplikované terapie a následkem jejích nežádoucích vedlejších účinků došlo zejména ke zhoršení funkce solitární ledviny.

První série paliativní chemoterapie CBDCA s etoposidem každé čtyři týdny byla zahájena v listopadu 2016 při clearance kreatininu 37 ml/min. Pacient dostal celkově 248 mg karboplatiny při AUC 4.

Po tomto cyklu chemoterapie byl přijat na urologické oddělení k rehydratační terapii pro zhoršení renálních funkcí při sérové hodnotě urey 16,9 mmol/l, kreatininu 165 mmol/l a glomerulární filtraci 0,536 ml/s a celkové slabosti.

Druhá série paliativní chemoterapie CBDCA s etoposidem každé čtyři týdny pokračovala na konci listopadu s celkovou dávkou karboplatiny 254,4 mg při AUC 4 při clearance kreatininu 38,6 ml/min. a s hladinou urey 16,6 mmol/l a kreatininu 191 mmol/l v krevním séru, glomerulární filtrací 0,449 ml/s a s kontrolními tumorovými markery PSA 0,04 ng/ml, CEA 4,9 ng/ml,CA 19-9 15,1 kU/l, CYFRA 21 8,68 ng/ml, NSE 93 ng/ml.

V prosinci 2016 byl pacient opět hospitalizován na urologickém oddělení pro malátnost, celkové zhoršení stavu provázené horečkou 39 °C, dušností a elevací laboratorních známek zánětu. Během hospitalizace proběhla empiricky parenterální antibiotická terapie s podáním dvou erymas s následnou kontrolou krevního obrazu: leukocyty 10⁹/l, erytrocyty 2,98 10¹²/l, hemoglobin 89 g/l, hematokrit 0,271. Následně v celkově dobrém stavu byl pacient propuštěn do domácí péče.

Třetí série paliativní chemoterapie CBDCA s etoposidem každé čtyři týdny pokračovala v lednu roku 2017 na onkologické ambulanci. V této sérii byla celková dávka karboplatiny 250,8 mg při AUC 4 a při clearance kreatininu 37,7 ml/min a S-urea 18,6 mmol/l, kreatinin 197 mmol/l a glomerulární filtrace 0,433 ml/s.

Čtvrtá série paliativní chemoterapie byla zahájena na konci ledna 2017 s celkovou dávkou karboplatiny 280 mg při AUC 4 při clearance kreatininu 45 ml/min. a S-urea 18,7 mmol/l, kreatinin 162 mmol/l a glomerulární filtrace 0,548 ml/s. Pro prohlubující se anémii byla podána jedna erymasa.

V únoru 2017 byl pacient hospitalizován na urologickém oddělení k podání erymasy, vstupní hodnota hemoglobinu 87 g/l nebyla dostatečná pro plánovanou paliativní radioterapii.

V březnu 2017 provedena radioterapie pravé plíce a mediastina LD 40 Gy/20 fr. V dubnu 2017 byl kontrolní rentgenový snímek plic bez průkazu ložiskových změn. Dále byla naplánována profylaktická radioterapie neurokrania, která už ale nebyla provedena, neboť pacient požádal o ukončení veškeré paliativní terapie. Poslední kontrola nemocného na urologické ambulanci proběhla v srpnu, následoval exitus při zhoršení renálních funkcí a celkového stavu.

Diskuze

Asynochronní či metachronní malignity jsou definovány jako nádory, které se objeví po šesti měsících od diagnózy první malignity, a zároveň musí být vyloučena metastáza předchozích tumorů [2]. Nejčastějšími multiplicitami jsou duplicity, vzácnými triplicity a vícečetné malignity jsou velice raritní [1]. První multiplicita byla publikována v roce 1851 Bennettem, první u nás Šiklem v roce 1927 [3]. Dle našich informací taková nádorová kvadruplicita jako naše kazuistika nebyla dosud v české literatuře popsána. Mechanismy výskytu kvadruplicity nejsou zcela objasněny, jen zvažovány rizikové faktory, například imunologické a genetické defekty, expozice karcinogenům, chemo- či radioterapie [4], nebo dialýza [4]. Velmi pozdní nežádoucí účinky záření vznikají po dlouhé době, často i po desítkách let. Jde o vznik neúmyslné „unintended“ morbidity, která není dávkově závislá [5]. V prosinci 2017 M. Kreuzer a kolektiv popsali rizikové faktory vzniku nádorů plic v souvislosti s expozicí radonem u německých horníků v uranových dolech [6]. V červenci 2012 L. Tomášek popsal úmrtnost na rakovinu plic u českých horníků v uranových dolech 60 let po expozici [7]. Nutno zmínit genetický vliv vícečetné endokrinní neoplazie při MEN typ 1 a 2, syndrom von Hippel-Lindau, neurofibrimatózu a Carneyův komplex [1].Multiplicitní malignity jsou diagnostikovány častěji s přibývajícím průměrným věkem a zlepšováním zobrazovacích technik. Populace s krevní skupinou A v ABO systému mají nejčastější výskyt multiplicitních malignit [3].Při pitvě starších mužů s vícečetnými primárními tumory je náhodný nález karcinomu prostaty nejčastější. Kolorektální karcinom je velmi častý po primárních urologických malignitách [8]. U pacientů s karcinomem prostaty se zvyšuje incidence asymptomatických synchronních renálních karcinomů oproti normální populaci [9]. Výskyt asynchronních malignit je častější než synchronních. Léčba vícečetných nádorů se neliší od obecné standardní léčby jednotlivých tumorů [10]. V roce 2015 popsal M. Klíma výskyt asynchronní nádorové kvadruplicity (triplicita urologických malignit) se závěrem, že přibývá počet léčených pacientů s vícečetnými malignitami, kteří jsou dlouhodobě bez známek recidivy [2].

Závěr

Bývalý kuřák z naší kazuistiky pracoval v uranových dolech celý život, z čehož 18 let pracoval jako dělník, dále jako technik, a měl radio- i chemoterapii po první malignitě rektosigmatu, což je silný etiologický faktor vzniku vícečetné malignity. Pacient měl krevní skupinu 0 Rh+, což je pro výskyt multiplicity vzácné. Doporučujeme, aby nejbližší příbuzní podstoupili genetické vyšetření, které u našeho pacienta bohužel nebylo provedeno. Nejčastější příčinou úmrtí u multiplicity je progrese poslední malignity, anebo její terapeutické komplikace, což byl případ našeho pacienta. Kazuistika nepotvrzuje dosud popsaná zjištění – zkracující se interval mezi jednotlivými malignitami, ale jejich vzrůstající agresivitu [11].

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Ramez Adwan

Urologické oddělení

Oblastní nemocnice Náchod

Purkyňova 446

547 69 Náchod

e-mail: adwan.ramez@nemocnicenachod.cz