Rizikové faktory syndrómu prednej nízkej resekcie po restoratívnej miniinvazívnej resekcii rekta

Súhrn

Úvod: Predná nízka resekcia s totálnou mezorektálnou excíziou (TME) u pacientov s karcinómom rekta zlepšila onkologické výsledky u tejto skupiny chorých. Avšak u veľkej skupiny nastávajú nemalé zmeny týkajúce sa kvality života a to vrátane rozličného stupňa črevnej dysfunkcie. Cieľom tejto štúdie je analyzovať prevalenciu LARS (low anterior resection syndrome, syndróm prednej nízkej resekcie) u pacientov s karcinómom rekta po restoratívnej miniinvazívnej resekcii a definovať jeho rizikové faktory.

Metódy: Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí od 1. marca 2016 do 30. júna 2018 podstúpili elektívnu miniinvazívnu (laparoskopickú alebo robotickú) resekciu rekta. Na hodnotenie črevných výsledkov bol využitý LARS dotazník, vyplňovaný 6, 12 a 24 mesiacov od primárnej operácie a u pacientov s protektívnou deriváciou od resekcie ileostómie. 98 pacientov vyplnilo kompletne dotazníky. Z toho 58 výkonov bolo laparoskopických, 34 robotických a 6 otvorených. 69 pacientov podstúpilo TME, tumor-špecifickú mezorektálnu excíziu podstúpilo 21 pacientov. U 8 pacientov bola vykonaná transanálna TME. Skupiny sa nelíšili v charakteristike sledovaných vstupných parametroch. Neoadjuvantnú liečbu však podstúpilo signifikantne viac pacientov v robotickej skupine (p=0,004).

Výsledky: 59,8 % pacientov malo závažný LARS 6 mesiacov od operačného výkonu. O 24 mesiacov, podiel pacientov klesol na 29,7% . Potencionálne rizikové faktory ťažkého LARS v našom súbore sú vek (p<0,05), vzdialenosť tumoru (p<0,001), dĺžka času resekcie ileostómie od primárnej operácie (p<0,05), neoadjuvatná (p<0,001) a adjuvantná liečba (p<0,05).

Záver: Prevalencia ťažkého LARS syndrómu je vysoká. Predstavuje závažný, často skrytý a opomínaný problém. Rádioterapia a TME sú významné rizikové faktory závažného LARS.

Klíčová slova:

karcinom rekta – rizikové faktory – TME – LARS

ÚVOD

Predná nízka resekcia s totálnou mezorektálnou excíziou u pacientov s karcinómom rekta umožnila vyhnúť sa permanentnej kolostómii asociovanej s abdominoperineálnou resekciou. [1] Následkom toho, stále väčší podiel pacientov podstupuje sfinkter-šetriaci výkon. Avšak je zrejmé, že veľká väčšina pacientov pociťuje po týchto výkonoch dlhotrvajúce zmeny kvality života. V skutočnosti, bez ohľadu na možnosť liečby rakoviny, pacienti sú vystrašení zo samotného zákroku, ktorý je považovaný za vysoko deštruktívny kvôli riziku definitívnej stómie, inkontinecie, urogenitálnych funkčných porúch a celkovo zlej kvalite živote [2,3]. Čím viac sa snažíme vyhnúť resekcii anu, tým viac prehliadame tieto zmeny a akceptujeme ich, ako normálny pooperačný výsledok, pooperačný surveillance viac zameriavame na recidívu ochorenia ako samotný funkčný stav pacienta [4,5].

Zavedenie nových chirurgických techník a neoadjuvantnej liečby viedlo k tomu, že približne 80 % pacientov s karcinómom rekta podstupuje sfinkter-šetriaci výkon a následkom toho približne 90 % z nich má rôzny stupeň črevnej dysfunkcie [6,7,8].

Low anterior resection syndrome (LARS), syndróm prednej nízkej resekcie, zahrňuje široké spektrum symptómov funkčných črevných porúch po restoratívnej resekcii rekta [9]. Čo sa týka hodnotenia LARS, väčšina predošlých štúdií sa zaoberala inkontinenciou a opomínala symptómy ako frekvencia, urgencia, nekompletné vyprázdnenie či kvalita života. Aby sa tomuto predišlo, boli špecificky vyvinuté dotazníky Memorial Sloan Kettering Cancer Center Bowel Function Instrument (MSKCC BFI) and LARS skóre [10]. Výhodou LARS dotazníku je jeho stručnosť umožňujúca rýchlu stratifikáciu pacientov do 3 skupín (no LARS, minor LARS, major LARS) a tým možnosť monitorovať vplyv liečby. Výhodou je i jeho široké medzinárodné uplatnenie [11,12].

Ak sa rozhodujeme medzi abdominoperineálnou resekciou s permanentnou kolostómiou a sfinkter šetriacim-výkonom, je kľúčové identifikovať pacientov, ktorí majú vysoké riziko závažného LARS syndrómu a v pooperačnom období ďalej správne manažovať liečbu u týchto pacientov. Cieľom tejto štúdie bolo analyzovať prevalenciu LARS syndrómu u pacientov s karcinómom rekta po restoratívnej miniinvazívnej resekcii a definovať rizikové faktory pooperačného nepriaznivého funkčného stavu.

METÓDY

Jedná sa o retrospektívnu unicentrickú štúdiu analyzujúcu prospektívne zbierané dáta pacientov s histologicky verifikovaným adenokarcinómom rekta. Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí v období od 1. 3. 2016 do 30. 6. 2018 podstúpili elektívnu miniinvazívnu (laparoskopickú alebo robotickú) restoratívnu resekciu rekta s totálnou či tumor-špecifickou mezorektálnou excíziou so založením protektívnej ileostómie.

Do štúdie boli zaradení len pacienti, ktorí podstúpili elektívny operačný výkon okrem abdominoperineálnej resekcie, Hartmannovej procedúry, otvoreného operačneho prístupu a konverzie. Vyradení boli pacienti s duplicitnou onkologickou malignitou, so vzdialenými metastázami predoperačne či s recidívou ochorenia v priebehu dispenzarizácie. Ďalšie exklúzne kritéria boli neochota pacientov participovať, inkompletné dáta, strata z dispenzarizácie alebo komplikácie hojenia anastomózy s ponechanou stómiou. Exklúzne kritéria zobrazuje Schema1.

Predliečebný staging ochorenia zahrňoval pankolonoskopiu s biopsiou nádorovej lézie, CT vyšetrenie hrudnej, brušnej dutiny a malej panvy. U všetkých pacientov bolo realizované MRI malej panvy a v indikovaných prípadoch i endoanálne ultrasonografické či PET-CT vyšetrenie. Výsledky vyšetrení boli prezentované na multidisciplinárnom stretnutí špecialistov danej problematiky. V prípade lokálne pokročilých karcinómov (T3−4 štádium, pozitivita lymfatických uzlín), bola indikovaná neoadjuvantná chemorádioterapia, a to v celkovej dávke 45−50 Gy s konkomitantne perorálne podávaným capecitabinom (Xeloda) po celú dobu rádioterapie. K primárnej resekcii boli indikovaní pacienti s včasným karcinómom (T1-2N0 štádium) a pacienti, ktorí vzhľadom na vek či závažné iné komorbidity neboli indikovaní k neoadjuvantnej liečbe.

98 pacientov vyplnilo kompletne dotazníky. Jednalo sa o 58 laparoskopicky, 34 roboticky a 6 otvorene operovaných pacientov. 69 z nich podstúpilo totálnu mezorektálnu excíziu s end-to-end mechanickou double-stapling anastomózou so založením protektívnej ileostómie, tumor- špecifickú mezorektálnu excíziu podstúpilo 21 pacientov. U 8 operovaných bola vykonaná transanálna totálna mezorektálna excízia s ručne šitou end-to-end anastomózou a protektívnou ileostómiou.

Základné epidemiologické údaje a klinické charakteristiky sú prezentované v Tab. 1. V oboch skupinách boli podobné, najmä čo sa týka veku (p=0,545), body mass indexu (p=0,435) a ASA skóre (p=0,367). Nebol žiaden štatisticky významný rozdiel vo vzdialenosti tumoru od anal verge (p=0,201). Neoadjuvantnú rádiochemoterapiu podstúpilo signifikantne viac pacientov v robotickej skupine (p=0,004), bez rozdielu v adjuvantnej chemoterapii (p=0,363). V skupinách nebol žiaden signifikantný rozdiel v patologickom TNM štádiu (p=0,710).

Chirurgická technika

Operačné zákroky boli realizované výlučne skúsenými kolorektálnymi chirurgami v miniinvazívnej operatíve, štandardizovanou technikou laparoskopicky alebo s využitím systému da Vinci® Xi (Intuitive Surgical, Sunnyvale, CA, USA), ktorý patrí do štvrtej a zatiaľ poslednej generácie robotických systémov.

Každý výkon začal v Trendelenburgovej polohe, s exploráciou dutiny brušnej a intraoperačnou ultrasonografiou pečene. Chirurgická technika zahrňovala mediolaterálnu disekciu s vysokou ligáciou dolnej mezenterickej artérie a dolnej mezenterickej vény v úrovni dolnej hrany pankreasu, kompletnú mobilizáciu lienálnej flexúry a ľavého kolon. Totálna excízia mezorekta začala disekciou v úrovni promontória v zadnej avaskulárnej vrstve s identifikáciou a prezerváciou ľavého a pravého hypogastrického nervu a pokračovala až na úroveň endopelvickej fascie, ďalej po laterálnych stranách, vrátane transsekcie anokokcygeálneho ligamenta, pre lepšiu mobilizáciu rekta. Po skompletizovaní TME, bolo rektum prerušené v úrovni vstupu do levátorového kanálu, a to laparoskopickým alebo robotickým staplerovým zariadením. Následne bol robot uvoľnený a koloanálna anastomóza bola konštruvaná pod laparoskopickou kontrolou double stapling technikou a pertubovaná NoCoil drénom. U pacientov, ktorý podstúpili totálnu excíziu mezorekta bola založená protektívna ileostómia.

Funkčné hodnotenie

Funkčné dotazníky boli vyplnené samotnými pacientami alebo s asistenciou lekára, a to pred liečbou (onkologickou alebo chirurgickou) a 6, 12, a 24 mesiacov po resekcii ileostómie. Zahrňovali urogenitálne a črevné funkcie, pričom len LARS skóre bolo analyzované v tejto práci.

LARS skóre

LARS skóre je dotazník hodnotiaci závažnosť črevnej dysfunkcie po restoratívnej resekcii rekta na základe piatich otázok: inkontinencia plynov a riedkej stolice, frekvencie stolíc, clustering a urgencie. Každá otázka má tri možností odpovedí s preddefinovanou hodnotou skóre. Na základe súčtu získaných bodov pacienti zapadajú do troch kategórií – žiaden LARS (0–20 bodov), mierny LARS (21–29 bodov) a závažný (30–42 bodov). Od roku 2012, kedy bol tento dotazník navrhnutý skupinou dánských autorov, nebol publikovaný žiaden iný nástroj hodnotiaci fekálnu inkontinenciu a kvalitu života [10,13].

Štatistická metóda

Údaje sme zapísali do tabuľkového procesoru MS Excel (2019), v ktorom sme vyrátali sumárne skóre respondentov za jednotlivé dimenzie, ich celkové sumárne skóre, rozdiel pretestu a posttestu. Zároveň, sme všetky hodnoty previedli aj do percentuálnej podoby. Následne sme údaje analyzovali štatistickým softwarom Statistica v12 (StatSoft. Inc.). Na určenie normality údajov sme použili Kolmogorov-Smirnov test, keďže N>50. Na štatistický opis výskumnej vzorky sme využili deskriptívnu štatistiku, z parametrickej štatistiky sme na stanovenie rozdielov medzi údajmi s normálnym rozdelením použili t-test s nezávislým výberom a z neparametrickej štatistiky sme použili chí kvadrát, Fisherov exaktný test a Mann-Whitney U-test.

VÝSLEDKY

Odhadovaná peroperačná krvná strata a dĺžka hospitalizácie sa v skupinách nelíšili. Protektívna ileostómia bola založená u všetkých pacientov, ktorí podstúpili totálnu excíziu mezorekta, pričom priemerný čas resekcie stómie od primárneho výkonu bol porovnateľný v oboch skupinách (p=0,765). Operačný čas bol signifikantne dlhší v robotickej skupine (p≤0,001). Tab. 2 sumarizuje operačné a krátke pooperačné výsledky.

LARS skóre

6 mesiacov od operácie malo 59,8 % pacientov závažný LARS a u 29,3 % operovaných nebol prítomný. O 12 mesiacov, podiel pacientov so závažným LARS poklesol na 39,1 % a podiel pacientov bez LARS sa zvýšil na 20,7 %. Tento trend ďalej pokračoval i 24 mesiacov od operácie. Graf1, Tab. 3.

LARS skóre 1 (6 mesiacov od operácie či resekcie protektívnej ileostómie) a rizikové faktory

Korelačná analýza preukázala, že s narastajúcim vekom pacienta sa zvyšuje riziko závažného LARS (p<0,05), Graf 2. Podobný výsledok bol aj v prípade dĺžky času resekcie PIS od primárnej operácie. Čím dlhšie bola ileostómia ponechaná, tým stúpalo riziko závažného LARS (p<0,05), Graf 3. Čo sa týka vzdialenosti tumoru od anal verge (AV), korelačná analýza preukázala, že čím je tumor lokalizovaný orálnejšie, tým má pacient pooperačne menšie riziko závažného LARS (p<0,001), Graf 4.

Pri analýze rozloženia LARS skóre 1 v závislosti od pohlavia sa nepotvrdil štatisticky významný rozdiel u mužov a žien (p>0,05). V prípade neoadjuvantnej rádiochemoterapie a adjuvantnej chemoterapie bol zaznamenaný signifikantný rozdiel. Pacienti, ktorí podstúpili onkologickú liečbu mali signifikantne vyššie zastúpenie závažného LARS skóre (p<0,05).

DISKUSIA

Funkčné poruchy po resekcii rekta sú závažným problémom. Z dlhodobých štúdií vyplýva, že sa jedná skôr o výsledok permanentných zmien ako o krátkodobú iritabilitu neorekta vo včasnom pooperačnom období [14). V multicentrickej dánsko-švédskej štúdií Pieniowski a kol. uvádzajú, že prevalencia závažného LARS sa časom nemení a 7−16 rokov od operácie perzistuje takmer u 50 % pacientov [15].

Definovať rizikové faktory LARS umožňuje následne predikovať stupeň pooperačnej črevnej dysfunkcie, čo môže zohrávať dôležitú úlohu pri rozhodovaní o zachovaní sfinkteru [16]. V etiopatogenéze LARS má dôležitú úlohu rádioterapia, ktorá spôsobuje fibróznu prestavbu tkanív a to s rôznou dobou latencie. Dochádza k strate funkcii rekta ako rezervoára stolice, fibrotizácia postihuje zvierač a poškodzuje nervové a cievne štruktúry. Autori zdôrazňujú potrebu personalizovaného prístupu a opatrnú selekciu pacientov k neoadjuvatnej či adjuvantnej rádioterapii [16]. Rádioterapia, hoci má centrálnu úlohu v liečbe lokálne pokročilých karcinómov rekta, zásadne ovplyvňuje anorektálne funkcie a toto bolo potvrdené mnohými štúdiami [17,18,19]. Chen a kol. vo svojej práci uvádzajú, že dokonca i po short-course rádioterapii s mediánom času od operácie 14,6 rokov, má až 46 % pacientov závažný LARS [20]. I v našej analýze bol ťažký LARS 6 mesiacov od resekcie PIS zastúpený signifikantne viac v skupine pacientov po absolvovanej rádioterapii (p<0,001).

Protektívna ileostómia vedie k štrukturálnym a funkčným zmenám v kolon a v ponechanom pahýle rekta. Jedná sa o atrofiu črevnej steny a svaloviny análneho zvierača, zmenu mikrobiálneho zloženia a zápal sliznice ústiaci do kolitídy. Predpokladá sa, že tieto zmeny môžu prispieť k prejavom LARS po obnovení kontinuity gastrointestinálneho traktu [20]. Avšak v dostupnej literatúre nie je jasná zhoda, a to z niekoľkých dôvodov. Ileostómia sa častejšie zakladá pri ultranízkych anastomózach a takýto pacienti častejšie absolvujú neoadjuvantnú rádioterapiu, teda pri oboch sa jedná o akceptované rizikové faktory. Vogel a kol. v nedávnom zverejnenom review referuje výsledky 11 štúdií (viac ako 1400 pacientov) publikovaných v svetovej literatúre s minimálnym follow-up 1 rok, pričom v siedmych prácach je ťažký LARS asociovaný s narastajúcou dĺžkou času ponechanej protektívnej ileostómie [21]. I v našej analýze je protektívna ileostómia rizikový faktor horších funkčných výsledkoch.

Medzi ďalšie popisované potencionálne rizikové faktory patrí pohlavie, a to ženské [19, 22]. Špecifické mechanizmy tejto asociácie nie sú jasné. Do úvahy pripadá vyššia prevalencia konkomitantných rizikových faktorov ako pôrodné trauma a panvová dysfunkcia. V našej analýze sme nezaznamenali rozdielnu distribúciu ťažkého LARS v závislosti od pohlavia.

Čo sa týka veku, je popisovaná asociácia vplyvu veku na ťažký LARS [19,23]. S narastajúcim vekom sa zvyšuje podiel pooperačných črevných dysfunkcií. Bolo publikovaných i niekoľko štúdií, ktoré toto vyvracajú, a dokonca Bregendahl a kol. uvádza, že pacienti mladší ako 64 rokov majú horšie pooperačné výsledky [19]. Vysvetlením môže byť, že vyšší podiel starších pacientov podstupuje nonrestoratívny výkon a v štúdiách chýba hodnotenie črevných funkcií predoperačne. V našom súbore sa s narastajúcim vekom zvyšuje prevalencia ťažkého LARS.

Z nášho súboru podstúpilo 21 pacientov (21,4 %) s karcinómom horného rekta tumor-špecifickú mezorektálnu excíziu. Vzdialenosť tumoru od AV a TME sú vzhľadom na etiológiu LARS ďalšie rizikové faktory, čo potvrdzujú mnohé ďalšie štúdie [24,25].

Z našej analýzy vyplýva, že 2 roky od resekcie PIS má 29,3 % pacientov závažný LARS. Dĺžku tohto follow-up sme si vybrali preto, že je známe, že niektoré funkcie sa môžu zlepšiť počas tejto periódy. Možné rizikové faktory ťažkého LARS v našom súbore sú vek, vzdialenosť tumoru od AV, dĺžka času resekcie PIS od primárnej operácie, neoadjuvatná a adjuvantná onkologická liečba. Pacientom so závažným LARS bola upravená medikamentózna liečba a doporučená rehabilitácia panvového dna v rámci nášho zariadenia, vrátane fyzioterapie na princípe biologickej spätnej väzby. Celkovo dvaja pacienti podstúpili založenie stómie pre závažný LARS.

ZÁVER

Prevalencia ťažkého LARS syndrómu je u pacientov po resekcii rekta s totálnou excíziou mezorekta vysoká a predstavuje závažný, no často skrytý a opomínaný problém. Vzhľadom k etiológii vzniku LARS sa týmto zmenám nedá vyhnúť, no do určitej miery im môžeme predchádzať. Na prvom mieste je presná diagnostika a z nej vyplývajúca indikácia k rádioterapii a šetrná, nervy šetriaca, operačná technika. V neposlednom rade stojí rozhodnutie o zachovaní sfinkteru.

Konflikt záujmov

Autori článku vyhlasujú, že nie sú v súvislosti so vznikom tohto článku v konflikte záujmov a že tento článok nebol publikovaný v žiadnom inom časopise, s výnimkou kongresových abstrakt a klinických odporúčaných postupov.

MUDr. Mária Macháčková

Husova 24

741 01 Nový Jičín

e-mail: mariamachackova@gmail.com

ORCID: 0000-0003-0280-2851