Pooperační ileus a možnosti farmakologické intervence

Súhrn

Východiska: Pooperační ileus (pooperační dysfunkce) je závažná komplikace vyskytující se především u pacientů s rizikovými faktory a u pacientů po akutních, dlouhotrvajících operačních výkonech. Jeho etiologie je multifaktoriální, podílí se na ní jak zánětlivé, tak i neurogenní, hormonální a farmakologické faktory. V prevenci a léčbě se snažíme uplatnit především nefarmakologické postupy, ovlivnit reverzibilní etiologické faktory a v pooperačním období nejlépe implementovat a využít ERAS postupy. Další možností je snaha o ovlivnění tohoto stavu farmaky. V diferenciální diagnostice je třeba odlišit krátkodobé zhoršení střevní motility, která je běžná prakticky po každém nitrobřišním výkonu.

Cíl: Cílem práce je popsat možnosti farmakologické intervence u takto postižených pacientů. Na základě současné úrovně poznání práce analyzuje účinnost současně po­užívaných farmak především ze skupiny takzvaných prokinetik.

Závěr: Pooperační ileus stále představuje závažnou komplikaci. Možnosti farmakologické intervence jsou omezené, účinný se jeví být neostigmin a v prevenci v České republice nedostupný alvimopan. Nadějnými preparáty se také jeví 5-hydroxytryptamin 4 (5HT4) agonisté, zde je ale třeba dalších studií. Použití inhibitorů COX-2 je stále diskutabilní.

Klíčová slova:

neostigmin – pooperační ileus – PAMORA – serotoninoví agonisté

Úvod

Pooperační ileus, nazývaný v některé české literatuře některými autory jako pooperační dysfunkce, je stav, při kterém dochází ke střevní dysfunkci v důsledku narušení normální aktivity gastrointestinálního traktu (GIT). Do určité míry je takový stav fyziologickou odpovědí na operační výkon, pokud je ale prolongovaný, jedná se o patologický stav provázený zvýšenou morbiditou i mortalitou operovaných.

Incidence pooperačního ileu bývá v literatuře nejčastěji uváděna v rozmezí 3–20 % [1–4]. Toto širší rozmezí je dáno nejen typem operace, ale i závažností a akutností operačního výkonu. Další příčinou takovéhoto rozpětí je nejednotnost definice pooperačního ileu, a tím i často rozdílná kritéria v publikovaných pracích. Tomuto nedostatku se snažil čelit v roce 2013 panel autorů, který definoval pojmy jako po­operační ileus, prodloužený pooperační ileus a opakující se pooperační ileus [5].

Pooperační ileus byl definován jako „interval od chirurgického zákroku do průchodu větrů/stolice a tolerance orální stravy“. Prodloužený pooperační ileus jako „dvě nebo více ataky nevolnosti či zvracení, neschopnost tolerovat perorální dietu po dobu 24 hod, absence větrů po dobu 24 hod, distenze, radiologické potvrzení vyskytující se 4. den po operaci nebo po něm bez předchozího vymizení pooperačního ileu“. A poslední definici stanovil opakující se pooperační ileus jako „dvě nebo více nevolností/zvracení, neschopnost tolerovat perorální dietu po dobu 24 hod, nepřítomnost větrů po dobu 24 hod, distenze, radiologické potvrzení vyskytující se po zjevném vymizení pooperačního ileu“. Cílem sdělení je poukázat na problematiku pooperačního ileu se zaměřením na možnosti farmakologického přístupu v jeho prevenci a léčbě.

Etiologie a diagnostika

Etiologie pooperačního ileu je multifaktoriální, dochází ke změnám na úrovni neurogenní, hormonální, uplatňuje se i zánětová odpověď a farmakologické vlivy (tab. 1).

 

Zánět

Pooperační ileus je projevem zánětové reakce jako odpovědi na operační trauma, především na manipulaci se střevem. Úroveň manipulace se střevem je úměrná následné infiltraci leukocyty do tunica muscularis střeva a souvisí se závažností dysmotility celého střeva, nejen manipulovaného úseku. I mimobřišní přístupy mohou vést k pooperačnímu ileu na podkladě zánětové reakce vzniklé jako následek hypoperfuze splanchniku a translokace cytokinů z místa operačního traumatu [6–10].

 

Inhibiční nervové reflexy

Působí hyperaktivitu sympatického nervového systému, která v důsledku alfa2 presynaptického potlačení přenosu vede k inhibici okruhů střevního nervového systému (ENS) i k přímé postsynaptické inhibici ENS [11].

Neurohumorální peptidy

Uplatňuje se hlavně oxid dusnatý, který jako vazoaktivní střevní polypeptid působí ve střevě jako inhibiční neurotransmiter, který zpomaluje střevní motilitu. Dalším faktorem je možný pokles koncentrace motilinu.

 

Farmakologické prostředky

Negativní vliv mají zejména opiáty, běžně používané během anestezie a pooperační analgezie, vykazující inhibiční účinky na GIT. Snižují motilitu a vyprazdňování žaludku a propulzivní pohyby tlustého střeva.

Na vzniku pooperačního ileu se podílí četné rizikové faktory. Mezi ně patří především délka operačního výkonu v dutině břišní, operace na dolní části zažívacího traktu, laparotomická operace, pozdní zahájení výživy, přítomnost peritonitidy, krvácení, agresivní podávání tekutin, používání opiátů a obezita [10,12–16].

V rámci diferenciální diagnostiky je nutno potvrdit, že se nejedná pouze o krátkodobé zhoršení střevní motility, které je běžná prakticky po každém břišním výkonu, s rychlou spontánní úpravou [17]. Většinou se aktivita žaludku a tenkého střeva vrací do normy během několika hodin po operaci, aktivita tlustého střeva do 2. nebo 3. pooperačního dne [18]. Možným postižením, které je dále v diferenciální diagnostice nutné vyloučit, je mechanický ileus. Mezi dalšími onemocněními, které se v pooperačním období mohou vyskytnout a je možné za ně pooperační ileus zaměnit, je pseudoobstrukce střeva (Ogilvieho syndrom).

 

Léčba

Základem by měla být účinná prevence vzniku tohoto stavu (používání ERAS protokolu, časný per os příjem, multimodální analgezie, uvážlivá aplikace tekutin, časná mobilizace).

Do algoritmu péče o pacienta s rozvinutým pooperačním ileem zahrnujeme jak nefarmakologické, tak i farmakologické postupy s možným ovlivněním receptorů v GIT (obr. 1).

 

Nefarmakologická intervence

V rámci nefarmakologických postupů je třeba u pacienta identifikovat faktory, které se podílejí na zhoršení hybnosti střeva v pooperačním období, a snažit se je eliminovat (negativní působení farmak, zbytečná snaha o bowel rest) nebo terapeuticky ovlivnit (optimalizace glykemie u diabetu, minerálové dysbalance, hyperhydratace) [19].

Nutné je také vyloučit sekundární příčiny, jako je krvácení nebo závažné zánětlivé komplikace. V případě nutnosti pak může být využita dekomprese střeva. Pokud se pooperační ileus rozvine a zatížení GIT není možné, je nutné indikovat parenterální výživu [20].

 

Farmakologická intervence

Metoklopramid

Metoklopramid je lék, který působí jako antagonista na dopaminergních receptorech. Jeho indikace je krátkodobá prevence pooperační nauzey a zvracení, symptomatická léčba nauzey a zvracení, vč. nauzey a zvracení vyvolaných akutní migrénou, prevence nauzey a zvracení vyvolaných radioterapií. Neměl by být používán dlouhodobě v injekční formě. Nevýhodou je jeho kumulace u ledvinného selhání a mezi významné nežádoucí účinky patří extrapyramidové příznaky a možnost vyvolání pooperačního deliria. Mezi jeho kontraindikace patří krvácení, mechanická obstrukce GIT a jeho perforace. Dalšími kontraindikacemi jsou potvrzený feochromocytom nebo podezření na něj, neuroleptiky nebo metoklopramidem vyvolaná tardivní dyskinéza v anamnéze, epilepsie, Parkinsonova choroba a nesmí se používat v kombinaci s levodopou nebo dopaminergními agonisty. V provedených studiích však nemá efekt na průběh ileózního stavu ve srovnání s placebem [21–23]. Proto se má jeho využití v pooperačním období omezit jen na prevenci/léčbu pooperačního zvracení v dávce 30 mg/den rozdělených nejčastěji do tří dávek (obr. 1).

 

Erytromycin

Erytromycin je antibiotikum, které je známo od roku 1952. V roce 1984 byly popsány jeho prokintetické účinky, a to v dávce 3 mg/kg po 8 hod [24]. Účinnost erytromycinu po 4 měsících klesá. Jeho prokinetické účinky jsou dány agonistickým působením na motilinový receptor, případně přímým působením na neuromuskulární přenos a buněčnou elektrickou aktivitu. Na žaludek působí i zvýšením frekvence amplitud kontrakcí, a tím urychlením jeho evakuace. Vykazuje stimulační efekt na střevní peristaltiku [25]. Nevýhodou jsou četné lékové interakce a prodloužení QT intervalu. Dalším nepříjemným důsledkem jeho aplikace jako prokinetika je možnost selekce rezistentních bakteriálních kmenů [26]. Tento lék v současné době není v České republice registrován a je nutné ho dodávat jako zvláštní dovoz s následným vykázáním jeho podání na SÚKL. Bohužel přes jeho prokinetické účinky jak na žaludek, tak i tenké střevo ve studiích nebyl prokázán jeho vliv na pooperační ileus ve srovnání s placebem [20,27–29].

 

Neostigmin

Neostigmin je látka, která působí jako reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy. Mezi indikace k jeho podání na ovlivnění GIT patří útlum střevní peristaltiky až paralytický ileus. Kontraindikacemi naopak jsou mechanická obstrukce trávicího ústrojí, močového ústrojí nebo retence moči. ­Během jeho aplikace je nutno dbát obezřetnosti u pacientů se závažnou bradykardií nebo AV-blokádou (možná progrese v asystolii), u nemocných s nedávno prodělaným infarktem myokardu, u pacientů s bronchiálním astmatem nebo pneu­monií, u nichž díky zvýšení aktivity parasympatiku může dojít ke zvýšení bronchiální sekrece, bronchokonstrikci a bronchospazmu. Opatrnost je také nutná u nemocných s epilepsií, vagotonií, hyperthyreózou a peptickým vředem nebo s Parkinsonovou chorobou.

Tento lék byl široce studován v rámci dysfunkce GIT jak v pooperačním období u pacientů s pooperačním ileem, tak i u nechirurgických pacientů v intenzivní péči. Prováděné studie ukazují dobrý efekt tohoto léku. Dvojitě zaslepená prospektivní studie z roku 2001 u pacientů na JIP ukázala, že kontinuální infuze 0,4–0,8 mg/hod neostigminu podporuje defekaci u pacientů s ileem tlustého střeva bez závažných nežádoucích reakcí [30]. Další studie z roku 2018 ukazuje, že neostigmin může být vhodný pro léčbu ileu, akutní kolonické pseudoobstrukce (ACPO) nebo refrakterní zácpy [31]. Stejně tak robustní metaanalýza z roku 2021 zahrnující 17 studií a sledující nástup peristaltiky a první odchod větrů a stolice hodnotí neostigmin jako účinný a bezpečný pro urychlení obnovení funkce trávicího traktu po operacích. Pozitivně je hodnoceno jeho působení v rámci prevence a zmírnění příznaků pooperačního ileu [32]. Existují i další četné studie, které jeho účinnost u pacientů s pooperačním ileem potvrzují [33]. Diskutován je režim podávání. Jsou možné dvě formy, jednak podání v jednotlivých bolusech, jednak ve formě kontinuální infuze. Podle nečetných studií se efektivnější jeví aplikace neostigminu kontinuálně. Mechanizmus lepší odpovědi pacientů na kontinuální infuzi pravděpodobně souvisí s krátkým středním poločasem neostigminu (1 hod) [34–36]. Jednotlivé studie se v podávané dávce neostigminu liší, ale dávka dle SPC by neměla překročit 15 mg/den, pouze pro diagnózu myastenia gravis je přípustných až 20 mg/den.

I když v současné době řada studií a metaanalýz ukazuje na pozitivní působení neostigminu na pooperační ileus, jeho rutinní využití je značně omezeno jeho nežádoucími účinky a z nich plynoucími kontraindikacemi. Z hlediska kontraindikací se jedná především o možný mechanický ileus, ale vyskytuje se celá řada kardiovaskulárních a plicních stavů, u nichž lék podat nemůžeme a které se u pacientů s pooperačním ileem objevují.

 

Periferně působící antagonisté μ-opioidních receptorů

Alvimopan je lék ze skupiny PAMORA (periferně působící antagonisté μ-opioidních receptorů), který je dostupný v USA a je jako jediný schválen pro prevenci pooperačního ileu [29,37,38]. Proto jsou studovány i ostatní medikamenty z této skupiny. V České republice dostupné léky metylnatrexon v injekční formě, naloxegon v tabletové formě jsou schválené pro použití u pacientů s opiáty indukovanou obstipací. Zvláště metylnatrexon by se s ohledem na formu podání mohl jevit potenciálně prospěšným. Bohužel opakované studie s tímto lékem ve srovnání s placebem neukázaly jeho prospěšnost při použití v indikaci pooperačního ileu [39–41].

 

5-hydroxytryptamin 4 (5HT4) agonisté

Použití agonistů serotoninového receptoru se může jevit prospěšné v použití prevence pooperačního ileu. Z dostupných léků v České republice je nadějný prucaloprid. Tento lék je schválen pro použití u pacientů s chronickou obstipací, kdy laxativa neposkytují adekvátní úlevu. Některé studie naznačují jeho prospěšnost při prevenci pooperačního ileu. Zatím však neexistuje dostatek kvalitních studií, které by tento předpoklad a výsledky prvních studií podpořily [42–44].

 

Nesteroidní protizánětlivé léky, inhibitory cyklooxygenázy 2 (COX-2 inhibitory)

V závislosti na etiologii vzniku pooperačního ileu se studuje význam nesteroidních protizánětlivých léků (non-steroidal anti-inflammatory drugs – NSAID), především selektivních inhibitorů COX-2. Výsledky jednotlivých studií zatím nejsou jednoznačně konzistentní, mezi nežádoucími účinky u těchto léků je navíc zvýšené riziko dehiscence anastomózy. S ohledem na možné nežádoucí účinky není rutinní použití doporučováno [45–48].

Studium dalších léků a nefarmakologických postupů zvažovaných při prevenci a léčbě pooperačního ileu jejich jednoznačný efekt neukázalo. Můžeme mezi ně zařadit akupunkturu, žvýkání žvýkačky, které je účinné na prevenci pooperační nauzey, ale ne ileu, venózní aplikace lidokainu [49], použití agonistů receptoru grelinu [44] nebo laktulózy.

 

Závěr

Pooperační ileus stále představuje závažnou komplikaci, která může významně prodloužit hospitalizaci a zvyšuje jak morbiditu, tak i mortalitu nemocných. Jeho vznik je multifaktoriální, popsány jsou četné rizikové faktory. V rámci prevence a léčby by měly být využity možné nefarmakologické přístupy. V článku jsme se snažili především zaměřit na možnosti medikamentózní intervence u takto postižených nemocných. Možnosti farmakologické léčby jsou stále velmi limitované. Většina používaných léků ze skupiny prokinetik bohužel na tuto pooperační komplikaci nevykazuje účinnost a neostigmin má kvůli závažným kontraindikacím a nežádoucím účinkům omezené využití. Přípravek s účinnou látkou alvimopan s preventivním působením na rozvoj pooperačního ileu není v České republice dostupný.

 

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.