Metody hodnocení kostního věku

Súhrn

Přehledný článek se zabývá problematikou biologického, a zvláště kostního věku, vztahem mezi kostní a sexuální maturací a růstem a jejich klinickou aplikací. Při inspekční metodě neboli metodě atlasu srovnáváme celý radiogram pacienta s typickými reprezentativními snímky pro věk a pohlaví. Přesnější jsou metody skorovací, kde je každá kost hodnocena zvlášť a výsledný bodový součet udává skóre kostní maturace. Příkladem je metoda podle Tannera a Whitehouse, jejíž třetí modifikace (TW3) uvádí standardy současné akcelerované evropské populace. Na počátku puberty je mezi sexuální a kostní maturací poměrně slabá korelace, s postupem dospívání však dochází k synchronizaci procesů, především pod vlivem estrogenů.

Klíčová slova:
kostní věk – biologický věk – estrogeny – puberta

Úvod

Dětští gynekologové se s problematikou vývojových změn a jejich hormonálního řízení setkávají každý den. Na jejich počátku je embryo a na konci dospělý jedinec schopný reprodukce. Tyto procesy mají svou kvantitativní a kvalitativní stránku. Kvantitativním aspektem je růst. Můžeme ho hodnotit pomocí dobře definovaných základních antropometrických parametrů – tělesné výšky a hmotnosti. Problematika maturace, kvalitativní stránky procesů dospívání, je komplikovanější. Všichni intuitivně chápou, co se maturací rozumí, je však obtížné najít metodu, která by ji objektivně popsala. První problém lze spatřovat ve skutečnosti, že maturace neprobíhá z chronologického pohledu rovnoměrně. Metoda nemůže být univerzální, poněvadž rozdíly mezi pohlavími jsou významné. I v rámci téže populace a stejného pohlaví existuje velká variabilita. Dokonce i uvnitř jednoho organizmu probíhá maturace různých orgánů nerovnoměrně, rozdílným tempem. Situaci komplikuje skutečnost, že jde o spojitý proces, který ale zpravidla popisujeme pomocí nespojitých indikátorů maturace, dobře definovaných událostí, charakterizujících určité stadium zralosti [1,2].

Přesto potřebujeme z hlediska diagnostiky a léčby vědět, ve které etapě tohoto procesu se pacient nachází. Je to zvlášť důležité pro plánování léčby, pro určení typu hormonální substituce a doby, kdy ji máme zvolit, abychom se co nejvíce přiblížili fyziologickému průběhu puberty. V neposlední řadě nás zajímá i otázka, zda pacient ještě poroste a jak řídit léčbu, aby byla finální výška v mezích normy.

Proto úsilí najít, případně upřesnit metodu pro objektivně hodnotící maturaci nekončí a výzkumy stále pokračují.

Jak charakterizovat biologický věk?

Představujeme si ho jako věk, ve kterém průměrný jedinec zkoumané populace dosahuje daného stupně zralosti. U kvalitativních nespojitých znaků se jedná spíše o věk, v němž polovina zdravých jedinců dosahuje daného stupně zralosti.

Další otázkou je, které ukazatele vybrat jako nejvhodnější pro určení biologického věku.

Posloupnost v erupci zubů je tradičně využívána jako tzv. zubní věk, jde však o hodnocení málo přesné. S výjimkou těžkého opoždění (např. při panhypopituitarizmu) nám nepodává dostatečné informace o opoždění či urychlení v období puberty. Přesnější je metoda založená na mineralizaci zubů, kterou lze použít v každém věku. Toto určování zubního věku se ale využívá především u fosilního materiálu při paleoauxologických výzkumech [3].

Během vývoje se mění proporce a tělesné složení a i tyto změny je možné využít k hodnocení tzv. proporcionálního věku [4]. Takové hodnocení, založené na několika antropometrických parametrech, je sice neinvazivní, ale z klinického hlediska málo spolehlivé. Zkušenost ukazuje, že variabilita změn tělesného složení je příliš velká a ovlivnitelná faktory prostředí, jako je např. výživa a sport. V klinické praxi proto tzv. proporcionální věk nepoužíváme.

Klíčový význam má vývoj sekundárních pohlavních znaků a jeho hodnocení. Tyto znaky hodnotíme podle světově užívané Tannerovy pětistupňové škály [1,5,7,8]. U dívek jsou stadia poměrně dobře definována. U chlapců se stadia vývoje genitálu určují obtížněji, nicméně výhodou je, že můžeme použít měření testikulárního objemu pomocí orchidometru [9]. Cameron [1] však upozorňuje na to, že Tannerova škála (často v praxi dále zjednodušovaná) je poměrně hrubá, rozpoznání jednotlivých stadií není snadné a může být zatíženo značnou chybou.

Růst i maturace probíhají zároveň. Přesto z tělesné výšky nemůžeme (kromě nejobecnější roviny) odhadovat biologický věk pacienta, poněvadž variabilita tělesné výšky je relativně velká. Více informací získáme, pokud z růstových dat sestrojíme křivku růstových rychlostí.

Na této křivce jasně vidíme prepubertální zpomalení růstu, pubertální růstový výšvih i zpomalení růstu před dosažením finální výšky.

S růstem a sexuální maturací úzce souvisí kostní zrání. A právě kostní maturace se ukazuje jako nejvhodnější způsob hodnocení biologického věku.

Kostní věk a metody jeho hodnocení

Změny spojené s kostní maturací upoutaly radiology již v počátcích rozvoje tohoto oboru. V předškolním věku přibývají postupně osifikační centra zápěstních kůstek, zhruba v sedmi letech vidíme osifikační centrum epifýzy ulny, později os pisiforme a na počátku puberty se objevuje sezamská kůstka palce. Před ukončením růstu dochází k zániku růstových chrupavek a fúzi epifýz, a to nejprve na distálních falangách, nakonec pak na radiu a ulně.

Poland [10] uveřejnil jako první, v roce 1898, ve svém skiagrafickém atlasu vývoj kostí ruky a zápěstí několika dětí, většinou chlapců. Značného rozšíření se dočkal Toddův atlas skeletální maturace z roku 1937 [11]. Na něho navázali Greulich a Pyle [12]. Analyzovali vývoj jednotlivých kostí ruky a zápěstí a výsledkem byl atlas, v němž je pro každý věk (v ročních intervalech) a pohlaví vybrán reprezentativní snímek. S těmito standardy pak srovnává uživatel snímky svých pacientů a hledá nejpodobnější. Tento atlas je dosud jednou z nejpoužívanějších pomůcek ke stanovení kostního věku. Jedná se o poměrně rychlou metodu. Nevýhodou však je značná subjektivita hodnocení komplikovaná především tím, že všechny kosti nezrají stejným tempem.

Vypracovány byly i atlasy pro vývoj kolena [13], nártu a páteře [3]. Obdobnou, tzv. inspekční metodu, neboli metodu „atlasu“ (srovnávání s typickými radiogramy pro daný věk a pohlaví), zvolili i další autoři [14–16].

Jiný přístup – skórovací metodu – po­užil Acheson [17] v Oxfordu, který hodnotil maturaci každé kosti číslem, a jejich součet pak představoval celkové skóre kostní zralosti. Tento sys­tém měl ještě řadu nedostatků. Na Achesonovu myšlenku navázali Tanner et al [18] metodou TW1. Rozhodli se hodnotit 20 kostí zápěstí a ruky (distální konec radia a ulny, první, třetí a pátý paprsek). U každé kosti bylo definováno 8–9 stadií (A – H – I) na základě postupných změn tvaru a denzity. Ke každému stadiu byl přiřazen určitý počet bodů. Součet bodů pak udával skóre kostní zralosti, které se pohybovalo od 0 do 1 000.

V následujících letech byl systém zdokonalen a jako metoda TW2 publikován v roce 1975, v druhém doplněném vydání pak v roce 1983 [2]. Klasifikace jednotlivých stadií byla ponechána beze změny. Zdokonalení se týkalo především matematického zpracování bodového systému a konečného skóre, které vyjadřuje kostní zralost.

Uživatel mohl vypočítat celkové skóre pro 20 hodnocených kostí, ale i jednotlivé skóre pro karpální kůstky a RUS (radius, ulna a krátké kosti – metakarpy a falangy). Na percentilových grafech odečetl, zda se pacient významně liší od normy. Z grafu i z tabulky pak zjistil, pro který věk představuje dané skóre střední hodnotu, jaký je tedy kostní věk pacienta. Na základě aktuální tělesné výšky, chronologického a kostního věku vypočítal predikci dospělé výšky. Tato metoda je ve srovnání s inspekční metodou pracnější, je však objektivnější a zatížená menší chybou. A jak ukážeme dále, je i univerzálnější.

Standardy kostního věku metody TW2 byly vypočteny na podkladě rentgenových snímků z 50.–70. let minulého století. V Evropě však probíhal sekulární trend, jehož součástí je akcelerace vývoje, časnější nástup puberty i růstového spurtu. V 90. letech minulého století již bylo patrné, že standardy TW2 jsou zastaralé a současná dětská populace je (zejména v kompartmentu RUS) akcelerovanější. K urychlení dochází od šesti let u dívek a od deseti let u chlapců, v pubertě činí rozdíl zhruba jeden rok. Nové vydání označené TW3 [19] proto již reflektuje sekulární trend. Klasifikace stadií i jejich bodové hodnocení se nezměnilo. Tabulky a percentilové grafy jsou aktualizovány s ohledem na fakt, že současné děti dosahují určitého skóre zralosti v nižším věku. V novém vydání se již neužívá hodnocení pomocí 20 kostí, ale pouze karpální kosti a RUS, k predikci dospělé výšky se pak používá skóre RUS.

Podobně je na skórovacím systému založena americká metoda FELS [20]. Roche et al se snažili vyhledat indikátory, které splňují požadavky univerzálnosti, schopnosti diskriminovat, spolehlivosti, validity a kompletnosti. Objektivnost této metody je srovnatelná s metodou TW, vyžaduje však speciální software.

Na Achesona navázali ve Francii Sempé et al [21], jejich metoda se však v konkurenci s Tannerovým systémem i pro svou přílišnou složitost neprosadila.

Kterou metodu tedy máme používat?

Pokud budeme kostní věk hodnotit za účelem výzkumu, jednoznačně doporučujeme metodu TW3 [19,22], která je poměrně objektivní, univerzální a má aktualizované standardy. Odborníci pracují i na programech, které by samy vyhodnocovaly kostní maturaci na základě tvarové analýzy. Ty však zatím nejsou rozšířené ani dostatečně vyzkoušené.

Pokud v klinické praxi vystačíme s menší přesností, je možné použít i metodu Greulich et al [12]. Tyto standardy překvapivě odpovídají dnešní akcelerované evropské populaci [22], přestože byly vytvořeny převážně na materiálu z předválečného období. Jednalo se však o vyšší socioekonomické vrstvy tehdejší Ameriky. Evropská populace byla donedávna proti těmto standardům opožděna. Pro orientační hodnocení můžeme použít i jiné recentní atlasy kostního věku [16]. To, co naopak nedoporučujeme, jsou Kapalínovy standardy nebo metoda TW2, protože v období puberty již současné evropské populaci neodpovídají.

Rentgenování kolene považujeme za obsoletní. Osifikace falang, metakarpů a distálního konce radiu a ulny nám přináší dostatečně reprezentativní informace o osifikaci skeletu při menší radiační zátěži.

Vztahy mezi kostní a sexuální maturací a růstem a jejich klinické aplikace

Jaký je vztah kostního věku k hormonálním změnám v pubertě, k vývoji sekundárních pohlavních znaků a růstu? Jak nám informace o kostním zrání může pomoci při diagnostice a léčbě?

Růst, sexuální maturace i kostní zrání má interindividuálně velmi variabilní průběh [1]. Jednotlivé fáze nastupují se značným časovým rozptylem, trvání a intenzita jednotlivých fází také vykazují jistou variabilitu. Na druhé straně je sekvence jednotlivých vývojových milníků pevně fixována [23]. Korelace mezi sexuální maturací, kostním zráním a růstem je významná, není však tak úzká, aby umožnila přesně odvozovat kostní zrání z vývoje sekundárních pohlavních znaků a naopak. S postupem puberty však dochází k synchronizaci procesů.

Vrátíme-li se ke koncepci biologických hodin, pak si v rámci jednoho organizmu představme množství „budíků“, z nichž si každý „tiká“ svým způsobem, a teprve postupně dochází k jejich synchronizaci tak, aby organizmus jako celek fungoval a byl schopen rozmnožování. Jedním z důležitých činitelů podílejících se na synchronizaci procesů maturace jsou právě estrogeny.

S výjimkou předčasné puberty, při níž je kostní věk urychlen, a naopak významného konstitučního opoždění puberty nebo těžkého opoždění při panhypopituitarizmu, je vazba mezi vývojem sekundárních pohlavních znaků a kostní maturací na počátku puberty relativně volná. Přesněji řečeno, korelace mezi výskytem prvních známek puberty a kostním věkem není větší než korelace s věkem kalendářním.

V Tannerově longitudinálním výzkumu [5,7] se první známky puberty – vývoj prsů (M2) – objevily ve věku 11 let ± 1,07 roku. Vzhledem ke kostnímu věku se variabilita nemění: 11,1 roku ± 1,05 roku.

Pod vlivem gonadotropinů začíná postupně stoupat hladina estradiolu v séru, a to již před objevením prvních známek puberty. Pod vlivem estrogenů dochází k vývoji prsů, děloha se zvětšuje a přestavuje, proliferuje endometrium. Děloha se připravuje k menarche. Zároveň však estrogeny působí i na skelet. Růst se zpočátku urychluje. Podle současných výzkumů mají buňky růstové ploténky konečnou proliferativní kapacitu, která se postupně vyčerpává. Estrogeny urychlují proliferaci i vyčerpání chondrocytů. Růst se zpomaluje a růstovou chrupavku nahrazuje kost [24].

Synchronizaci a provázanost jednotlivých procesů v průběhu puberty u dívek ukazuje obr. 1 [8,25]. Poslední výzkumy [27] dokládají, že v současné době je patrný posun růstového výšvihu k nižšímu věku, ale v zásadě se vztahy mezi jednotlivými procesy nemění. Jak bylo již uvedeno dříve, podle kostního věku nemůžeme přesně predikovat počátek puberty. Obecně však lze říci, že růstové štěrbiny jsou otevřené a epifýzy metakarpů a falang mají nejčastěji tvar uvedený na obr. 2. Jakmile se první známky puberty objeví, můžeme u dívek v brzké době očekávat zvýšení růstové rychlosti. Pokud byl kostní věk opožděn, dochází k jeho akceleraci a postupné synchronizaci sledovaných procesů maturace. Vývoj prsů zpravidla poněkud předchází vývoji pubického ochlupení, nebo se objevují společně. Pokud však vývoj pubického ochlupení předchází vývoji prsů o více než 1 stadium, je na místě uvažovat o nadměrné sekreci androgenů. Vrcholu růstové rychlosti bývá dosaženo nejčastěji na úrovni 3. stadia vývoje prsů, vysoká růstová rychlost se však může pojit již s 2. stadiem nebo přetrvávat do stadia 4. V době nejvyšší růstové rychlosti získávají epifýzy na rentgenovém snímku tvar mističky, nebo můžeme říci, že čepičkovitě překrývají metafýzu. Pokud je tedy pacientka v tomto stadiu kostního zrání a vývoje sekundárních pohlavních znaků a její růstová rychlost přitom nedosahuje hodnot spurtu, je nutné uvažovat o patologii. K tomuto jevu dochází např. u izolovaného deficitu růstového hormonu, po onkologické léčbě a při kortikoterapii. Stejný efekt může mít i závažné chronické onemocnění. Pomalý růst a zaostávání vývoje sekundárních pohlavních znaků při mírně progredující kostní maturaci může být projevem hypergonadotropního hypogonadizmu, s nímž se setkáváme po onkologické léčbě. Menarche nastupuje zpravidla zhruba rok po dosažení vrcholu růstového výšvihu a nejčastěji bývá spojena se stadiem M4. Zřídka se setkáme s menarche již ve stadiu M3, nebo naopak později. Tanner uvádí ze svého výzkumu i případy menarche při M2, z klinické zkušenosti se však domníváme, že se spíše jednalo o chybnou klasifikaci z fotografií a taková dívka si zasluhuje gynekologické a endo­krinologické vyšetření s podezřením na zánět nebo cystu na vaječníku. Kostní věk při menarche uvádí Tanner v rozpětí 12,5–14 roků, Kapalín 12–13,5 roku. Nejčastější nálezem na rentgenovém snímku je v perimenarcheálním období fúze epifýz na distálních falangách. V době menarche dosahují dívky většinou 95% své finální výšky. To však neplatí pro patologické případy. Menarche při kostním věku nad 14 let vídáme zpravidla u nedostatečně kompenzovaných pacientek s kongenitální adrenální hyperplazií. Primární amenorea spojená s časnou růstovou akcelerací a následným zpomalením růstu a urychlením kostního věku by nás vždy měla upozornit na možnost zvýšené sekrece androgenů, např. při tumoru nadledvin.

U chlapců puberta nastupuje v průměru o rok později než u dívek a projevuje se nejprve zvětšením testikulárního objemu nad 4ml. K urychlení růstu však dochází později, křivka růstových rychlostí je oproti dívkám posunuta zhruba o dva roky a totéž platí i pro kostní zrání [7,26,27]. Růst se začíná urychlovat nejčastěji poté, co objem varlat dosáhne 7ml, a nejvyšší růstové rychlosti chlapci dosahují při objemu 12 ml [28]. Vývoj genitálu se v té době nejčastěji blíží 4. stadiu [6]. Zvětšování varlat u chlapců předchází ještě výrazněji vývoji ochlupení než vývoj prsů u dívek. U zdravých chlapců se můžeme setkat i s pokročilým vývojem genitálu bez ochlupení. Pokud naopak zvětšování testikulárního objemu a vývoj genitálu zaostává za vývojem ochlupení a zpravidla i za kostní maturací, vzbuzuje to podezření na hypergonadotropní hypogonadizmus, např. u Klinefelterova syndromu nebo po onkologické léčbě. Vývojovým milníkem, který signalizuje konec růstového spurtu (podobně jako menarche u dívek), je mutace hlasu.

Dlouho se soudilo, že u chlapců přebírají roli estrogenů androgeny, současné výzkumy však ukazují něco jiného. U jedinců s genotypem XY a syndromem kompletní androgenní insenzitivity je jediným funkčním receptorem pro sexuální steroidy receptor pro estrogeny. Podle literárních údajů mají postižení jedinci XY s ženským fenotypem normální pubertální spurt odpovídající ženskému pohlaví, po němž dochází k zániku růstových plotének – k epifyzární fúzi. Mají jen nevýznamně sníženou kostní denzitu.

Naproti tomu u mužů s rezistencí vůči estrogenům nebo s deficiencí aromatázy, a tedy neschopností si estradiol vytvářet, chybí růstový spurt, kostní zrání je narušeno, k fúzi epifýz nedochází, růst pomalu pokračuje a výsledkem je vysoká, poněkud disproporční postava a osteoporóza [29]. Zdá se tedy, že estrogeny svou regulační roli při růstu a zrání skeletu hrají i u mužského pohlaví.

Závěr

Sexuální maturace je v těsné klinické souvislosti s kostní maturací. Význam estrogenní produkce je patrný u dívek i chlapců. U dívek je sledování kostního věku nedílnou součástí diagnostiky a léčby poruch při nástupu puberty. V hodnocení kostního věku je metoda volby směrovací metoda podle Tannera a Whitehouse, nejlépe v její třetí modifikaci (TW3), která užívá standardy současné akcelerované evropské populace.

RNDr. Daniela Zemková, CSc.
Dětská klinika
2. LF UK a FN v Motole, Praha
dezem@email.cz