Indikace a výsledky ablace tumoru ledviny

Súhrn

Od zavedení radiofrekvenční ablace v roce 1997 se indikace pro tento výkon významně rozšířily. Zatímco zpočátku byl tento výkon vyhrazen pro starší pacienty s významnými komorbiditami, kteří nebyli vhodnými kandidáty pro operační léčbu, dnešní indikace mohou zahrnovat mimo jiné také pacienty se solitární ledvinou, transplantovanou ledvinou, karcinomem z renálních buněk anebo úplně zdravé pacienty. V tomto článku uvádíme důkazy podporující roli RFA při ablaci renálního tumoru v rámci celé řady klinických indikací.

Klíčová slova:
radiofrekvenční ablace, renální tumor, RCC

Incidence lokalizovaného karcinomu z re­nálních buněk (RCC) se vzhledem k stále častějšímu užívání zobrazovacích vyšet­ření neustále zvyšuje. V Severní Americe byla v roce 2006 incidence (přizpůsobená věku) RCC odhadována na 11,7/100 000 člověko-let, což představuje > 50% nárůst oproti roku 1988 [1]. Zvýšení incidence jde ruku v ruce se snížením stadia nově detekovaných tumorů, ve > 70 % případů se jedná o malé, na orgán ohraničené tumory (v klinickém stadiu 1) [2]. Guide­lines Americké urologické asociace (AUA) pro léčbu renálních tumorů v klinic­kém stadiu 1 doporučují jako standardní metodu léčby nefron šetřící operaci, jako alternativu pro starší pacienty nebo pa­cienty s významnými komorbiditami však uvádí i ablační techniky [3]. Zvyšující se počet neobvyklých klinických případů s incidentálně detekovanými malými re­nálními tumory vedl k rozšíření indikace ablační terapie, která v těchto případech dosahuje slibných výsledků. Tento článek uvádí přehled současných indikací a výsledků ablace renálních tumorů se zaměřením na radiofrekvenční ablaci (RFA).

ÚVOD A PRAVIDLA

Poprvé byla radiofrekvenční energie v medicíně využita ve formě Bovieho skalpelu (elektrokauteru) v roce 1928 [4]. První radiofrekvenční ablace tkáně ovšem byla popsána až v roce 1992, kdy dva lékaři nezávisle na sobě popsali užití Bovieho skalpelu jako radiofrekvenční sondy pro ablaci tumoru jater [4]. V urolo­gii se RFA poprvé užívá při ablaci benigní prostatické hyperplazie a karcinomu pros­taty [5,6], využití RFA ablace v rámci léčby renálního tumoru popsali poprvé Zlotta et al v roce 1977 [7].

Radiofrekvence (RF) je součástí elektro­magnetického spektra vázaná na frek­vence v rozmezí 3 Hz–300 GHz. Aplikace RF vln na tkáň savců vyvolává působením tepla koagulační nekrózu. RF elektroda fun­guje jako katoda, přičemž velké uzem­ňující podložky jako anody elektrického obvodu, který prochází pacientem. Při apli­kaci střídavého proudu molekuly vody na­lé­zající se nejblíže k sondě rychle vibrují v souladu s elektrickým proudem, a tak rozpohybují okolní molekuly vody. Tření vzni­kající mezi sousedními vibrujícími mo­le­kulami se šíří v podobě tepla – největší koncentrace energie se nalézá v okolí sondy a klesá exponenciálně spolu se zvětšující se vzdáleností od sondy [4]. Při 55 °C dochází k destrukci tkáně během 2 min, zatímco při 100 °C dochází k okamžitému vypařování tkáně. Úspěch ablace závisí na dobré elektrické a tepelné vodivosti tkáně: v případě příliš rychlého zvýšení teploty odpařování vede k uhelnatění tkáně, což způsobuje příškvary tkáně kolem sondy zamezující dalšímu přenosu elektrické a tepelné energie. Přiblížení sondy ke krevním cévám o průměru > 3 mm navíc způsobuje efekt poklesu tepla („heat sink“ effect), kdy průtok krve způsobuje ochlazení, a zabraňuje tak úspěšné tepelné ablaci. Vzhledem k těmto anatomickým překážkám je RF ablace nejúčinnější u lézí o velikosti < 3 cm, jak nasvědčují výsledky ablace tumorů jater [4].

INDIKACE A VÝBĚR PACIENTŮ

Indikace pro renální RF ablaci nebyly do­sud dostatečně definovány. Jedinou abso­lutní kontraindikaci představuje nekori­govaná koagulopatie. Vzhledem k absenci údajů týkajících se dlouhodobé účinnosti jsou ablační terapie z větší části vyhrazeny pro starší pacienty s kratší očekávanou délkou života a/nebo závažnými komorbiditami, díky nimž nejsou vhodnými kandidáty pro operační léčbu, pro pacienty s malými tumory a počáteční renální insuficiencí a pacienty s multifokálními tumory, které lze přičítat dědičné RCC [8]. V tomto článku hodnotíme publikace podporující tyto (a další) indikace se zamě­řením na hodnocení výsledků léčby.

Vyšší věk a vyšší riziko při operační léčbě

RCC je onemocnění, jež postihuje pře­vážně starší populaci, nejvyšší incidence se uvádí u pacientů ve věku 75–85 let [9]. Většina pacientů starších 75 let má ASA skóre (American Society of Anesthesiology score – běžně užívaný instrument pro hodnocení intraoperační morbidity) II–IV [10]. Přítomnost komorbidit, délka operace/ /ane­stezie, operační trauma a medikace významně přispívají k pooperačnímu deli­riu, jenž představuje běžnou intraoperační morbiditu u starších pacientů [11]. Ostatní intraoperační komplikace (vyjma deliria) se vyskytují s podobnou frekvencí u star­ších i mladších pacientů [12]. Minimálně invazivní chirurgické výkony spojené s menší bolestivostí, kratší hospitalizací, rychlejší rekonvalescencí a menší krevní ztrátou jsou výhodné zejména u starší po­pulace pacientů.

Levinson et al v nedávné době publikovali své výsledky RF renální ablace u 31 pacientů, kteří byli považováni za nevhodné kandidáty pro operační léčbu vzhledem k vyššímu věku nebo závažným komorbiditám [13]. Průměrný věk této skupiny pacientů činil 71,7 let a průměrná velikost tumoru 2,1 cm. Celková míra komplikací činila 20,6 %, závažné komplikace se vyskytly u jednoho (2,9 %) a méně zá­važné u šesti pacientů (17,7 %). Všechny méně závažné komplikace bylo možné vyřešit konzervativně bez nutnosti krevní transfuze a bez dlouhodobých komplikací. Během průměrné doby sledování 62,4 (41–80) měsíců byla zaznamenána 29% míra celkové mortality, žádné z úmrtí nesouviselo s RCC a všechna se vyskytla po střední době 30,3 (0–75) měsíců po ablaci. Ve skupině pacientů s histologicky prokázaným RCC byla po střední době sledování 57,4 měsíců zaznamenána 100% míra přežití specifická pro onemocnění, 79,9% míra přežití bez metastáz a 58,3% celková míra přežití. Autoři do­spěli k závěru, že v této populaci pacientů nabízí RF ablace přijatelnou dlouhodobou onkologickou kontrolu s minimální, ačkoli nikoli zanedbatelnou morbiditou [13]. McDougal et al uvádí srovnatelně příznivé dlouhodobé výsledky u starších pacientů se závažnými komorbiditami, s renálním tumorem o velikosti < 5 cm, kteří podstoupili RFA. Všech 16 pacientů v této skupině mělo histologicky prokázaný RCC a bylo sledováno po dobu minimálně čtyř let po RFA [14]. Průměrný věk pacientů činil 72 let, 10/16 (63 %) bylo v době léčby starších 70 let. 5/16 pacientů (31,3 %) zemřelo na související komorbidity před uply­nutím čtyř let, v době úmrtí však nebyly přítomny žádné známky recidivy ani morbidity související s léčbou. Ve skupině pa­cientů, kteří přežili čtyři roky, byla recidiva detekována (pomocí zobrazovacího vyšet­ření) pouze v jediném případě, doba přežití bez metastatického rozsevu činila 100 %, a 1/16 pacientů (6 %) zaznamenal mírné komplikace [14]. Tyto údaje nasvědčují tomu, že RFA představuje vhodnou alternativu pro léčbu malých renálních tumorů u pacientů se závažnými komorbiditami.

Dědičný RCC

U pacientů s dědičným RCC dojde v prů­běhu jejich života ke vzniku mnohačetných renálních tumorů vedoucích ke ztrátě funkce ledviny vyžadující dialýzu a/nebo transplantaci, často po mnohačetných operacích ledviny. RFA jako alternativu pro léčbu malých renálních tumorů v této popu­laci pacientů poprvé popsali Pavlovich et al [15]. Při prvních pokusech dosáhli autoři úspěšné ablace (definováno jako absence kontrastního zvýraznění na CT scanu) během dvou měsíců sledování u 79 % tumorů s minimální morbiditou a minimálním poškozením celkové funkce ledviny. Při ablaci autoři užívali 50W RF generátor. Později autoři tuto techniku mo­difikovali užitím 200W generátoru a sondy s chladicím hrotem, díky čemuž zvýšili míru úspěšnosti ablace na 96 % – po střed­ní době sledování 12,8 (11,4–23,0) měsíců [16]. Park et al publikovali v nedávné době své zkušenosti s RFA 48 renálních tumorů u 11 pacientů trpí­cích syndromem Hippel-Lindau (VHL) po uplynutí čtyř let [17]. Úspěšné ablace (po první léčbě) bylo dosaženo u 41/48 tu­morů (85 %). Opakovaná ablace z důvodu přítomnosti reziduálního tumoru byla nutná u 5/7 tumorů a u 2/7 tumorů byla velikost < 1 cm. Opakovaná ablace byla kompletní u dvou tumorů, u zbývajících tří tumorů byla ablace neúplná v důsledku rychlého růstu tumoru a anatomických překážek. V těchto třech případech bylo nutné provedení nefrektomie nebo chemo­terapie. Jeden z tumorů po úspěšné opakované ablaci po 18 měsících recidivoval. Celkové úspěšnosti léčby (bez recidivy) bylo dosaženo u 42/48 tumorů (88 %) bě­hem průměrné doby sledování 23 (6–40) měsíců. Průměrný pokles rychlosti glome­rulární filtrace (eGFR) činil -9 % (-1,5 až -23 %). Během celkem 29 ablačních výkonů však byla zaznamenána 72,4% cel­ková míra výskytu komplikací. Závažné komplikace se vyskytly u 6,9 % pacientů. Většina těchto komplikací se vyskytla během prvních zkušeností autorů s ablač­ními výkony [17]. Tyto údaje podporují užívání RFA při léčbě recidivujících renálních tumorů u pečlivě vybraných pacientů zejména v případě, že další operace může ohrozit funkci ledviny. Onkologická účinnost ve střednědobém horizontu je přija­telná. Pro minimalizaci morbidity spojené s léčbou by měl ablaci provádět zkušený operatér.

Solitární ledvina

Řada autorů popisuje u pacientů se solitární ledvinou bezpečnost a přijatelnou onkologickou účinnost RFA v krátkodobém a střednědobém horizontu při současném zachování renální funkce při výkonu s vy­ni­kajícími výsledky [18–23]. Na základě kumulativních údajů těchto studií se celková míra účinnosti (absence zvýraz­nění na CT) po úplné ablaci pohybuje v rozmezí 85,7–100,0 %. Míra recidivy po úplné ablaci se při průměrné době sledování 3–30,7 měsíců pohybuje v rozmezí 11–25 %, míra komplikací v rozmezí 0–31 %. Průměrný pokles rychlosti eGFR po ablaci se uvádí v rozmezí -7 až -11 %, což je významně menší pokles než po nefron šetřící operaci [21]. U několika pacientů byla provedena mnohonásobná ablace v rámci jediné ledviny. Tyto kombinované údaje podporují indikaci RFA pro ablaci tumorů v solitární ledvině u pečlivě vybraných pacientů, u nichž jsou možnosti operační léčby omezené z důvodu naru­šené renální funkce. Před zavedením tohoto výkonu do běžné praxe je však nutné posoudit výsledky týkající se jeho dlouhodobé onkologické účinnosti.

Transplantovaná ledvina

Vznik tumoru v transplantované ledvině je poměrně vzácný a může k němu dojít až po 21 letech od transplantace [24]. Úplné odstranění tumoru má v tomto případě nesmírný význam, neboť imunosuprese může zrychlovat progresi onemocnění. Ačkoli nefron šetřící operace je v tomto případě jednou z možností, jedná se vzhledem k nutnosti preparace v předchozím operačním poli o technicky velmi náročný výkon, adheze velmi znesnadňují mobili­zaci hilu a resekci parenchymu [25]. Ve světle těchto okolností se RFA doporučuje jako modalita pro léčbu renálních tumorů v transplantované ledvině, které jsou vzhle­dem k častému a rutinnímu prová­dění ultra­zvukového vyšetření alograftu po transplantaci detekovány v časném stadiu [25]. Doposud kazuistiky popisují provedení perkutánní RFA v alograftu u celkem devíti pacientů [24–30]. Ve všech případech byl výkon úspěšný a byl spojen s minimální morbiditou. Na základě zobrazovacích vyšetření během sledování byla zaznamenána vynikající účinnost léčby a vynikající zachování funkce ledviny během středně­dobého sledování. Ve většině případů však vzhledem k technické náročnosti a s cílem minimalizovat morbiditu nebyla provedena biopsie léze pro potvrzení diagnózy maligního onemocnění. Někteří autoři jsou však zastánci rutinního provádění biopsie v místě ablace, která by umožnila potvrdit kompletní odstranění tumoru, neboť pře­hlédnutí reziduálního tumoru může v případě imunosuprese vést k rychlé recidivě onemocnění [26].

Metastazující RCC

Metastazující RCC je spojen s horší dobou přežití. Důkazy podporují primární léčbu pomocí cytoredukční nefrektomie s ná­slednou systémovou imunoterapií [31,32]. V současné době (užívání cílených terapií) probíhají studie hodnotící roli cytoredukční nefrektomie [33]. Někteří kliničtí lékaři se však domnívají, že radikální operace může u této populace pacientů vyvolávat signi­fi­kantní morbiditu a mortalitu a potenciálně oddálit systémovou terapii [34]. U této populace pacientů byla rovněž zkoumána role nefron šetřící operace, která dosahuje srovnatelné doby přežití specifické pro karcinom (CSS) jako radikální nefrektomie, kontroverzní otázkou však zůstává ope­rační morbidita [35]. Karam et al v ne­dávné době publikovali studii popisující účinek RFA v rámci destrukce primárního tumoru u pacientů s metastazujícím onemocněním [34]. U 15 pacientů s metastazujícím RCC byla zaznamenána následující míra CSS: 73,3 % po jednom roce, 57,1 % po třech letech, a 38,1 % po pěti letech. Tyto výsledky jsou srovnatelné s parciální resekcí ledviny. eGFR byla po RFA zachována, 4/15 pacientů (27 %) za­znamenali výskyt závažných komplikací a 3/15 pacientů (20 %) zaznamenali výskyt méně závažných komplikací. Bě­­hem sledování nebyl zaznamenán žádný případ neúplné ablace. Po střední době sledování 25,5 (19–88) měsíců došlo u 27 % pacientů po dodatečné metastektomii bez adjuvantní terapie k úplné remisi onemocnění, u 27 % pacientů byly přítomny vzdá­lené metastázy vyžadující systémovou terapii a 46 % pacientů na toto onemocnění zemřelo. Autoři dospěli k závěru, že RFA v rámci léčby primárního tumoru u pacientů s metastazujícím onemocněním je proveditelná a bezpečná alternativa (pro pacienty s malými primárními tumory) [34].

Jinak zdraví pacienti s tumory T1a

Jednou z prvních indikací RFA v rámci léčby renálních tumorů bylo onemocnění u starších pacientů se závažnými komorbiditami, kteří nebyli vhodnými kandidáty pro operační léčbu, důvodem pro tuto stra­tegii byla absence dlouhodobých výsledků týkajících se onkologické účinnosti [8]. Stern et al se ovšem v nedávné době zaměřili na roli RFA u vybrané populace jinak zdravých pacientů (ASA I nebo II) s renálními tumory T1a [36]. Autoři popi­sují výsledky u 63 jinak zdravých pacientů, kteří si zvolili podstoupit RFA. Střední věk pacientů byl 58 (20–85) let. V této sku­pině pacientů nebyl zaznamenán žádný případ neúplné ablace. Zaznamenána byla následující míra přežití bez recidivy: 100 % po třech letech, 100 % po čtyřech letech a 93 % po pěti letech. V jediném případě selhání léčby (1/63; 1,6 %), pa­cient, u nějž CT vyšetření po 55 měsících prokázalo kontrastní nález, podstoupil radikální nefrektomii. Ve vzorku odebra­ném při nefrektomii byla prokázána přítomnost RCC z jasných buněk. Nefrek­to­mie byla indikována rovněž u dalšího pacienta z důvodu podezření na recidivu onemocnění na základě kontrastního zvýraznění na CT po 24 měsících, u tohoto pacienta však histologické vyšetření prokázalo pouze zánět s reakcí obřích bu­něk. U tohoto pacienta nejsou k dispozici žádné údaje biopsie před ablací. Tento zákrok byl vyhodnocen jako neadekvátní interpretace radiologického vyšetření po RFA. Střední pokles eGFR po střední době sledování 35 (1–69) měsíců byl -2,6 %, včetně (eGFR) údajů u pacientů, kteří podstoupili radikální nefrektomii. Míra výskytu závažných komplikací činila 1,6 % (u pa­cienta, který podstoupil nefrektomii v dů­sledku mylně diagnostikované recidivy). Autoři dospěli k závěru, že RFA představuje adekvátní léčebnou modalitu u jinak zdra­vých pacientů s ohledem na střednědobou onkologickou účinnost, zachování renální funkce i technickou proveditelnost [36].

Ostatní

Spolu s rozšiřujícími se zkušenostmi s RFA a vyzráváním údajů týkajících se účinnosti léčby a zachování renální funkce se indikace této modality rozšiřuje a zahrnuje rovněž definitivní fokální terapii pro léčbu řady patologických renálních lézí. Kirkham et al popisují účinnou RFA ablaci reninomu, vzácné, ovšem chirurgicky odstranitelné pří­činy hypertenze u mladého pacienta [37]. Po čtrnáctidenním sledování byl krevní tlak v normálu (bez aplikace antihypertenziv), rovněž hladina elektrolytů v séru, kreatininu a aldosteronu byly v normálním rozmezí. RFA byla užita pro léčbu Wilm­sova tumoru u dětské populace a v rámci paliativní léčby symptomů u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem z renálních buněk [38,39]. Roli RFA v těchto a dalších vzácných indikacích bude možné lépe posoudit až na základě dlouhodobých údajů.

ZÁVĚR

Od zavedení radiofrekvenční ablace před 13 lety se indikace pro tento výkon vý­znamně rozšířily. Dostupné údaje uvádějí účinnost této modality, nízkou míru morbidity a vynikající zachování renální funkce v nejrůznějších klinických scénářích. Před rozšířením této techniky je však nutné zhodnotit dlouhodobé výsledky, zejména s ohledem na onkologickou účinnost. Zdokonalení a standardizace radiologic­kých kritérií pro účinnou ablaci a lepší diagnostika histologického vyšetření lézí před ablací umožní dále optimalizovat výběr pacientů a hodnocení účinnosti léčby. V současné době je třeba vyčkat údajů týkajících se dlouhodobého onko­lo­gického účinku.

Jeffrey A. Cadeddu, MD

Department of Urology

UT Southwestern Medical Center

5323 Harry Hines Blvd, J8.106

Dallas, TX 75390-9110

Jeffrey.Cadeddu@utsouthwestern.edu