Nežádoucí účinky antimuskarinik na centrální nervový systém

Súhrn

Hyperaktivní měchýř (OAB) charakterizovaný epizodami urgence, vysokou frekvencí močení, nykturiía u větší části pacientů i urgentní inkontinencí je chronické onemocnění zhoršující kvalitu života. Jeho prevalence narůstá s věkem. Postihuje 11–16 % dospělé populace a až 20–30 % seniorů nad 70 let. Ve farmakologické léčbě OAB jsou léky volby močová spasmolytika (antimuskarinika) působící antagonisticky na muskarinové (M) receptory v močovém měchýři. Vzhledem k tomu, že tkáňová selektivita k M receptorům močového měchýře je relativní, narůstá obava z možného nežádoucího působení antimuskarinik i na M receptory přítomné v mozku, které hrají významnou roli v poznávacích a paměťových procesech. Článek podává přehled současných poznatků o centrálních anticholinergních nežádoucích účincích (CNS NÚ) antimuskarinik, shrnuje informace o fyzikálně chemických a farmakokinetických vlastnostech, které ovlivňují jejich průnik do CNS a odpovídají za potenciál CNS NÚ. Bezpečným antimuskarinikem je trospium chlorid, který neproniká do CNS, a i výskyt CNS NÚ, jako jsou zmatenost, závratě, poruchy paměti a poruchy spánkové architektury, je klinicky nevýznamný. Metaanalýzy klinických studií potvrzují celkově velmi nízký výskyt CNS NÚ, avšak upozorňují na skutečnost, že standardní protokoly klinických studií nesledují konzistentně výskyt těchto NÚ ani podrobněji nehodnotí efekt antimuskarinik na kognitivní funkce. Do budoucna však je nutné používat standardní baterii neuropsychologických testů v klinických studiích, které umožní odhalit kognitivní NÚ antimuskarinik při krátko- i dlouhodobé léčbě. Pro klinickou praxi se doporučuje před zahájením léčby antimuskariniky provést zhodnocení kognitivních funkcí a identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem CNS NÚ (nemocní užívající další léčiva s anticholinergním účinkem a nemocní s pre­existující strukturální patologií mozku), pro které volíme antimuskarinika s nízkým potenciálem CNS NÚ (trospium, darifenacin, fesoterodin).

Klíčová slova:
hyperaktivní měchýř, antimuskarinika, nežádoucí účinky, centrální anticholinergní efekt, kognitivní funkce

Hyperaktivní měchýř (overactive bladder, OAB) je častou klinickou diagnózou a po­stihuje 11,8 % obyvatel v evropských zemích. Jeho výskyt stoupá s věkem a ve skupině nad 60 let trpí symptomy OAB 19,1 % mužů a 18,3 % žen [1,2]. Typickými symptomy OAB jsou imperativní/urgentní močení, vysoká frekvence močení (nej­méně 8 nebo více mikcí během dne, nykturie ≥ 2 epizody) a u části pacientů též urgentní inkontinence [3]. U pacientů vedou symptomy OAB ke snížení kvality života a jsou indikací k podrobnému vyšetření a léčbě. U starších pacientů nad 65 let byla popsána též příčinná souvislost OAB s vyšším výskytem pádů a fraktur. Pro léčbu symptomů OAB jsou primárně indi­kována antimuskarinika, která mohou být u motivovaných pacientů doplněna beha­vio­rální léčbou (trénink močového mě­chýře, ale i cvičením zaměřeným na posílení svalů pánevního dna).

V posledních letech se významně roz­šířilo spektrum farmak určených k léčbě OAB. Jde o léčiva s anticholinergním účinkem, která mají různou afinitu k jednotlivým subtypům muskarinových receptorů, ale mohou méně výrazně ovlivňovat i nikotinové receptory. Jsou označována jako antimuskarinika nebo též jako mo­čová spasmolytika. Léčiva této skupiny tlumí hyperaktivitu m. detruzor, a tím snižují frekvenci močení i pocit urgentního nucení na moč (urgencí), snižují také počet epizod urgentní inkontinence a zvy­šují celkovou kapacitu močového měchýře [4,5]. V tab. 1 uvádíme přehled primárních a sekundárních parametrů, které jsou nejčastěji používány pro hodnocení účinnosti antimuskarinik v klinických studiích. Provedené metaanalýzy potvrzují konzistentně dobrou účinnost antimuskarinik na symptomy OAB u mužů i u žen a také u pacientů vyššího věku, i když senioři nad 75 jsou do klinických studií zařazováni pouze omezeně.

Druhou stranou mince je otázka bez­pečnosti a snášenlivosti antimuskarinik. Snášenlivost léčiva, jeho správné užívání (adherence) a perzistence při dlouhodobé léčbě jsou determinovány nejen jeho účinností, ale především jeho nežádoucími účinky (NÚ) a jejich medicínskou významností a klinickými projevy. Antimuskarinika I. generace oxybutynin, propiverin a tro­spium nemají vyjádřenou vazebnou specifitu k jednotlivým subtypům muskarinových receptorů. Proto lze předpokládat vyšší výskyt anticholinergních nežádou­cích účinků ve srovnání s antimuskariniky více tkáňově selektivními, zejména při použití neretardovaných lékových forem IR (Immediate Release) a při vyšších dáv­kách. Druhá generace antimuskarinik (tolterodin, solifenacin, darifenacin, feso­te­rodin) vykazuje větší tkáňovou selektivitu vůči muskarinovým receptorům typu M3, event. i M2, ve stěně močového měchýře a v buňkách urotelu, a proto lze očekávat nižší výskyt periferních anticholinergních NÚ. Jde především o nižší výskyt pocitu sucha v ústech a nižší výskyt zácpy. V kli­nické praxi i v klinických studiích byla pozornost tradičně věnována především peri­ferním anticholinergním nežádoucím účin­kům, které jsou relativně časté a ob­tě­žující: sucho v ústech, zácpa, retence moči a rozostřené vidění (tab. 2, graf 1). Proto jsou tyto NÚ standardně hodnoceny v na­prosté většině klinických studií i v postmarketingovém sledování a dnes již běžně i v klinické praxi. Centrálním anticholi­nerg­ním NÚ bylo věnováno méně pozornosti a do zvýšeného zájmu se dostávají s na­růstajícím počtem pacientů vyššího věku léčených pro OAB antimuskarinika, u nichž mohou být přítomny strukturální změny CNS, jako např. vaskulární, neurodegene­rativní či poúrazové encefalopatie, a je obava z vyššího výskytu centrálních anticholinergních NÚ [6–8].

ANTICHOLINERGNÍ LÉČIVA A NEŽÁDOUCÍ KOGNITIVNÍ ÚČINKY

V důsledku stárnutí populace narůstají i počty seniorů užívajících léčiva s anticholinergní aktivitou včetně skupiny anti­muskarinik. Zejména u starších pacientů se diskutuje o možných nežádoucích účincích antimuskarinik na CNS a jejich potenciálně negativním efektu na kognitivní funkce.

CNS u seniorů je zvýšeně citlivý na anticholinergní léčiva. Důvodem jsou věkem podmíněné změny v CNS, které se týkají produkce neuromediátorů (snížení produkce acetylcholinu při postupujícím úbytku cholinergních neuronů), zvýšené permeability hematoencefalické bariéry i obecně klesajících adaptačních schopností CNS a mozkové plasticity. Latentní centrální cholinergní deficit je součástí věkově podmíněných změn v CNS. Také u Alzheimerovy nemoci je časnou změnou porucha cholinergní transmise a neuro­degenerace cholinergních neuronů v ob­lasti hippokampu, mediotemporálního laloku a později i dalších oblastí kortexu.

Proto se otázkou negativních dopadů léčiv s anticholinergním účinkem zabývaly především práce z oblasti geriatrické farmakologie. Silné anticholinergní účinky vykazuje totiž řada běžně užívaných léčiv, např. tricyklických antidepresiv, antipsycho­tik, spasmolytik, antihistaminik I. gene­race, antiastmatik i močová spasmolytika (antimuskarinika). Podle síly anticholi­nergní aktivity léčiva, kterou můžeme měřit nejčastěji jako anticholinergní aktivitu séra (Serum Anticholinergic Activity, SAA), lze vyčlenit skupinu léčiv se silným anticholinergním efektem a vyšším rizikem centrálních NÚ. Avšak i mnohá další často podávaná léčiva (například furosemid, lo­pe­ramid, isosorbid, theophyllin, morfin, pred­nison, ranitidin, atenolol, kodein, digo­xin ad.) vykazují mírnou, avšak prokazatelnou anticholinergní aktivitu. Proto u se­niorů představuje potenciální riziko především současné podávání většího počtu anticholinergně působících léčiv. Toto riziko se označuje termínem „celková anticholinergní léková zátěž“ (Total Drug Anticholinergic Burden) [9–11]. Pro kli­nickou praxi jsou dostupné seznamy léčiv s potenciálem klinicky významného anticholinergního působení [12].

Je prokázáno, že podávání léčiv s centrálním anticholinergním účinkem může mít klinicky významné negativní dopady na funkce CNS, a to jak při krátkodobém podávání, tak při dlouhodobé léčbě. Campbell et al publikovali shrnutí výsledků 27 studií, z nichž 25 studií prokázalo souvislost nežádoucích kognitivních příhod – delirantních stavů, poklesu kognitivních funkcí a demence – s užíváním léčiv s anticholinergní aktivitou a výší anticholinergní aktivity séra [8]. Riziko bylo zvýšeno ze­jména u osob s preexistujícím onemocněním CNS, např. u nemocných po cévní mozkové příhodě, s Parkinsonovou choro­bou a u pacientů se syndromem demence jakékoli etiologie a s mírnou kognitivní poruchou [13].

Akutní efekt anticholinergik na kogni­tivní funkce se může manifestovat jako delirantní stav (delirium). Jde o klinicky závažnou situaci, obvykle u pacientů vyššího věku, kdy akutní podání spasmolytik, antihistaminik či psychofarmak při akutním somatickém onemocnění nebo v pooperačním období může vyvolat delirium (farmakogenní delirium). Delirium se projevuje akutním často bouřlivým ná­stupem psychických změn charakterizova­ných poruchami pozornosti, roztříště­ným inkoherentním myšlením, kvalitativními poruchami vědomí. Častý je psychomoto­rický neklid, agitované a zmatené chování. Přítomné mohou být i nekompletní klinické projevy (tzv. subsyndromální delirium). Klinické projevy se rychle mění, často během hodin. Chronické podávání anticho­linergik pak může vést k chronickým poruchám poznávacích funkcí ve smyslu mírné kognitivní poruchy (MCI – Mild Cog­nitive Impairment) u dříve kognitivně intaktní osoby nebo horšení již přítomné demence [14–17].

VLIV ANTIMUSKARINIK NA CENTRÁLNÍ NERVOVÝ SYSTÉM

Schopnost léčiva navozovat centrální ­toxické efekty závisí na průniku léčiva do CNS a na míře interference s procesem neurotransmise na úrovni vazby na mozkové muskarinové receptory.

Průnik léčiva do CNS přes hemato­encefalickou (HE) bariéru je ovlivňován jeho fyzikálně chemickými vlastnostmi, ale i dalšími faktory, jako např. vyšší věk nad 70 let, trauma, stres, některá onemocnění a léky. Tyto vlivy mohou zvyšovat prostupnost léčiva přes HE bariéru. Antimuska­rinika se liší ve schopnosti přecházet přes HE bariéru a být aktivně odstraňována z CNS. Pasivní přechod přes HE bariéru do CNS usnadňuje menší molekulová hmotnost léčiva, lipofilní struktura a iontový náboj při fyziologickém pH. Pro antimus­ka­rinika trospium chlorid, darifenacin a fe­soterodin existuje i aktivní transport přes HE bariéru mediovaný transportním systémem P-glykoproteinu (permeability-glycoprotein, P-gp), který zajišťuje odstra­ňování (eflux) těchto léčiv z CNS. Léčiva trospium chlorid, darifenacin a fesoterodin slouží jako P-gp substráty [18]. Avšak existující genetický polymorfizmus P-gp a skutečnost, že jako substráty P-gp slouží též mnoho běžně užívaných léčiv a po­travin, může ovlivňovat schopnost P-gp transportu a snižovat množství odstra­něného antimuskarinika. Proto je třeba zvažovat možné CNS NÚ i u těchto léčiv. Naproti tomu antimuskarinika, která n­e­jsou odstraňována aktivním transportem z CNS – oxybutynin, solifenacin a toltero­din – dosahují prokazatelně vyšších koncentrací v CNS i v mozkomíšním moku jak v experimentu, tak i v klinických studiích. Nejbezpečnější z tohoto pohledu je tro­spium chlorid, který po perorálním podání není deteko­ván v mozkomíšním moku a nemá vý­znamnější penetraci do CNS [19–21].

Dalším faktorem ovlivňujícím potenciál CNS NÚ je vazba antimuskarinika na jednotlivé subtypy muskarinových receptorů v CNS a možná interference s cholinergní transmisí [22]. V CNS jsou exprimovány všechny subtypy muskarinových receptorů a předpokládá se, že subtypy M1 a prav­dě­podobně i M2 a M4 jsou účastny kognitivních procesů. Nejvýznamnější pro výskyt CNS NÚ je vazba na M1 receptory. Proto antimuskarinika vysoce selektivní pro M3 receptory, jako např. solifenacin a darifenacin, by mohla působit méně CNS NÚ [23,24]. Podobně například trospium chlorid, který jen minimálně prostupuje HE bariérou, má podle očekávání méně centrálních NÚ [25–27] ve srovnání s vysoce penetrujícím oxybutyninem. Pro oxybutynin IR potvrzují experimentální studie pokles v některých kognitivních funkcích [24,28,29], i když ve velkých klinických stu­diích zahrnujících pacienty s OAB nebylo riziko klinicky významné.

Jedním z důvodů diskrepance mezi potenciálním rizikem a nízkým výskytem hlášených CNS NÚ v klinických studiích může být i skutečnost, že až dosud nebyly klinické studie s antimuskariniky navrženy tak, aby potenciální riziko kognitivního poklesu mohlo být rozpoznáno a/nebo statisticky prokázáno. Pro rozpoznání efektu testovaného léčiva na kognitivní funkce by mělo být prováděno podrobné zhodnocení mentálních funkcí zahrnujících nejen pa­měťové funkce, ale i po­zor­nost, orientaci, jazykové schopnosti, vizuospaciální funkce a další kognitivní funkce, a to u všech nemocných před zahájením léčby a po podání léčiva. Navíc by vyšetření mělo být standardizováno používáním jednotné a dostatečně pro­věřené baterie neuropsychologických testů s odpovídajícími psychometrickými charakteristikami. Takový postup však dosud nebyl při klinickém hod­nocení účinnosti a bezpečnosti anti­mus­karinik až na vyjímky uplatňován.

Současné poznatky o možných nežádoucích kognitivních účincích anti­mus­ka­rinik proto vychází z výsledků klinických hodnocení, která sledovala výskyt veške­rých NÚ a v tomto rámci zahrnovala také některé CNS NÚ, např. zmatenost, somnolenci, nespavost, závrať (vertigo a dizziness v anglosaském písemnictví) nebo se­dace [30]. Avšak ani zaznamenávání ­těchto NÚ nebylo ve všech studiích jed­notné. V některých studiích byly aktivně sledovány/vyhledávány centrální NÚ v sou­ladu s protokolem, v jiných studiích byly zaznamenány pouze tehdy, pokud pacienti tyto problémy spontánně udávali. Proto je jejich výpověďní hodnota a srovnatelnost diskutabilní. Poruchy paměti nebyly ve většině studií aktivně sledovány. Za tohoto stavu je obtížné interpretovat současné dostupné nálezy – zda je kognitivní efekt antimuskarinik skutečně vzácný (a klinicky zanedbatelný) nebo zda jejich nesystematické sledování výskyt těchto NÚ podhodnocuje. Z tohoto pohledu je třeba interpretovat údaje o výskytu CNS NÚ u jednotlivých antimuskarinik.

V roce 2011 publikovali Paquette et al [31] systematický přehled a meta­analýzu originálních klinických studií s jednotlivými antimuskariniky k hodnocení jejich možných nežádoucích efektů na CNS. Celkem bylo identifikováno 314 stu­dií, z nichž 77 % (242) vůbec neměřilo ani nepublikovalo jakékoli účinky na CNS. 77 studií, které identifikovaly dopady na CNS s celkovým počtem 32 009 pacientů, bylo zahrnuto do kvalitativní analýzy. Bohužel ani v těchto studiích nebyla standardizována terminologie CNS symptomů. Nejčastějšími CNS NÚ byly nerotační závrať (dizziness), somnolence, nespavost a zmatenost (tab. 3). Závrať byla přítomna u 3 % pacientů léčených oxybutyninem, 3,2 % propiverinem a 1,8 % tolterodinem ve srovnání s 1,6 % u pacientů užívajících placebo. Somnolence byla čtyřikrát častější po oxybutyninu (1,5 %) ve srovnání s placebem. Zmatenost se vyskytla v méně než 1 % (oxybutynin, propiverin, darifenacin). Nejméně NÚ CNS bylo po­psáno u trospium chloridu. Pouze jedna jediná studie použila standardizovaný test kognitivních funkcí „Mini Mental State Examination“ k posouzení jejich změn v průběhu léčby [32].

Pro konečné metaanalytické hodnocení bylo zahrnuto celkem 33 studií. Jednotlivá léčiva byla hodnocena pro oxybutynin v 10 studiích, propiverin 2 studie, trospium 3 studie, tolterodin 12 studií, solifenacin, darifenacin a fesoterodin každý po 3 studiích. Sumární výsledky této metaanalýzy uvádí tab. 4. Ani pro jedno ze sledovaných antimuskarinik nebylo proká­záno statisticky významné riziko CNS NÚ, a to jak pro všechny CNS symptomy, tak pro nejčastější hlášené CNS symptomy závratě a somnolenci.

U pacientů s onemocněním CNS (např. cévní mozkové příhody, Parkinsonova choroba, demence) jsou doporučena antimuskarinika nepřestupující HE barié­rou (trospium chlorid) či s vysoce selektivní (darifenacin, solifenacin, fesoterodin). Z tohoto pohledu je nejrizikovějším oxy­butynin, méně i propiverin a tolterodin, u nichž byl popsán vyšší výskyt NÚ CNS (bolest hlavy, zmatenost, poruchy spán­kové architektury).

U starších pacientů s polyfarmakote­rapií je při nasazení antimuskarinik nutno zvažovat možnou potenciaci anticholi­nergního efektu při současném užívání dalších farmak s anticholinergním efektem (například tricyklická antidepresiva, antipsychotika, GIT spasmolytika, antihis­ta­minika, ale i další léčiva, u nichž byl prokázán mírný anticholinergní potenciál, např. amantadin, thiazidová diuretika, cimetidin, ranitidin, prednisolon, theophyllin, furosemid, digoxin ad). V kombinaci s těmito léky nasazení antimuskarinik zvyšuje celkovou léky indukovanou „anticholinergní zátěž“ a riziko anticholi­nergních NÚ.

Trospium chlorid má příznivý farmakologický profil a svými chemickými vlastnostmi se liší od ostatních antimuskarinik. Jde o kvarterní amoniovou sůl s minimální penetrací do CNS. Vykazuje dobrou účinnost na symptomy OAB: snižuje počet mikcí, počet epizod urgence i inkontinence, zvyšuje maximální kapacitu močo­vého měchýře a zlepšuje kvalitu života. Je uvolněn i pro preskripci v primární péči. Z periferních anticholinergních NÚ se nej­­častěji objevuje sucho v ústech (v 8,7–12,9 %) a zácpa (7,5–9,4 %) [25,33]. Výskyt centrálních NÚ je velmi nízký – zá­vrať a somnolence se vyskytly s frekvencí méně než 1 %, nespavost ani zmatenost nebyly hlášeny [31]. Ve studii sledujícící vigilitu pomocí Stanfordské škály spavosti (Stanford Sleepiness Scale) bylo ve skupině 127 pacientů nad 65 let léčených trospium chloridem IR formou dosaženo srovnatelných skórů s placebem [26]. Trospium chlorid nenarušoval spánkovou architekturu u mladých dobrovolníků [34]. Ještě vhodnější pro redukci periferních anticholinergních NÚ je nová forma tros­pium chloridu ER (Extended Release) s prodlouženým uvolňováním, která je zatím dostupná pouze v klinických stu­diích. Vzhledem k minimálnímu průchodu hematoencefalickou bariérou je trospium chlorid vhodný i u pacientů s OAB s vyšším rizikem anticholinergních centrálních NÚ.

OAB je chronické onemocnění vyžadující dlouhodobou léčbu. K dosažení dobré adherence a perzistence při léčbě je třeba individualizovat léčbu. Před zahájením léčby je vhodné provést zhodnocení rizika pacienta s ohledem na možné centrální NÚ antimuskarinik (tab. 5). Pokud je ně­který z rizikových faktorů přítomen, proveďte orientační zhodnocení kognitivních funkcí (například standardizovaným testem mentálních funkcí, Mini Mental State Examination) nebo odešlete pa­cienta ke specialistovi (neurolog, geriatr). Pokud je potvrzena přítomnost kognitivní poruchy, zvažujte nefarmakologickou léčbu nebo antimuskarinikum s nízkým potenciálem CNS NÚ.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NS/10029-4.

prof. MUDr. Eva Topinková, CSc.

Geriatrická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Londýnská 15, 120 00 Praha 2

Topinkova.eva@vfn.cz