Radiofrekvenční ablace nádorů ledvin

Súhrn

Vzrůstající počet lokalizovaných nádorových onemocnění ledvin v posledních třech dekádách a úmrtnost na toto onemocnění vede k hodnocení současných léčebných postupů. Standardní metodou léčby malých ložiskových lézí je chirurgické odstranění nádoru se snahou o postup šetřící ledvinný parenchym. Urologové stále hledají alternativní metody ke klasické chirurgické léčbě. Hledají takové postupy, které by byly méně agresivní, méně zatěžující pacienta, nebo metody, které lze využít u stavů, kdy klasické či laparoskopické metody jsou neúměrnou zátěží. Alternativami k chirurgické léčbě malých ledvinných nádorů („small renal masses“) jsou metody, které využívají různých fyzikálních principů k destrukci nádorové tkáně. Tyto metody se aplikují laparoskopicky nebo perkutánně. Nejužívanější metodiky používané v klinické praxi jsou radiofrekvenční ablace a kryoablace. Zkouší se i fokusovaný ultrazvuk vysoké intenzity, mikrovlnná termoterapie, intersticiální fotonová iradiace nebo laserová intersticiální ablace. Tyto nové metody by současně měly být svou účinností srovnatelné s klasickou chirurgií. S postupujícím časem a zdokonalováním technik se hodnotí dlouhodobé výsledky, výhody i nevýhody a jasněji se definují důkazy, kdy a jaký postup přináší efektivitu. Alternativní, méně invazivní metody jsou možným řešením u vybraných skupin vysoce rizikových pacientů se záměrem snížit jejich morbiditu.

Klíčová slova:
renální karcinom, malé nádorové ložisko ledviny, radiofrekvenční ablace, miniinvazivní léčba, nefron šetřící operace, kryoterapie, biopsie

Nádory ledvin jsou třetím nejčastějším uroonkologickým onemocněním v ČR s nejvyšší incidencí na světě. I přes nárůst detekce malých incidentálních nádorů je v současné době stále patrný poměrně vysoký záchyt také objemných nádorů. To je dáno dlouhým asymptomatickým průbě­hem onemocnění. Právě tyto objemné nádory udržují téměř stabilní úroveň mortality nádorů ledvin za poslední desetiletí. Mortalita nádorů ledvin narůstala strměji v rámci celé Evropy až do přelomu 80. a 90. let 20. století, od tohoto období se udržuje téměř na stejné úrovni. Standar­di­zovaná úmrtnost na nádory ledvin u mužů byla v letech 1990–1994 4,8/100 000 obyvatel, o 10 let později 4,1/100 000 obyvatel. U žen úroveň mortality v odpovída­jícím období poklesla o 17 % z 2,1/100 000 obyvatel na 1,8/100 000 obyvatel. K nej­většímu poklesu mortality došlo ve skan­di­­návských zemích a částečně v zemích zá­padní Evropy, v zemích východní Evropy se jednalo spíše jen o stabilizaci úrovně morta­lity. V ČR se mortalita v období 2000–2004 pohybovala na úrovni 11,4/100 000 obyva­tel při incidenci 27,2/100 000 obyvatel [1]. V roce 2008 byla v ČR mortalita na toto onemocnění 11,1/100 000 a incidence 27,1/100 000 obyvatel [32].

Vzrůstající počet detekovaných malých ledvinných lézí (SRM – Small Renal Masses) s různou histologickou skladbou a s růz­ným biologickým chováním je trend pozo­rovaný již několik let. Ložiskové léze jsou detekovány různými metodami. S vývojem modernějších a přesnějších zobrazovacích metod je detekováno stále více SRM.

Základní metodou léčby karcinomu ledviny, a to jak u lokalizovaného, tak i u metastatického karcinomu ledviny je léčba chirurgická. Nádory ledvin vykazují radiorezistenci i chemorezistenci. Proto chi­rurgická resekce zůstává nadále standardní léčbou i pro malé nádory ledviny (T1a). Nelze ji však provést u starších ne­­mocných s četnými komorbiditami, jejichž celkový stav nedovoluje chirurgický výkon. Resekční výkon rovněž nedovoluje ne­vhodné umístění nádoru [2]. Proto byly hledány miniinvazivní metody, které ničí nádorovou tkáň a šetří parenchym. To je důležité především u nádorů v ledvinách s chronickou renální insuficiencí (CHRI).

ALTERNATIVNÍ CHIRURGICKÉ METODY

Ačkoli chirurgické odstranění SRM je stále standardní metodou volby na prvním místě, u vybraných pacientů s krátkou oče­kávanou dobou života je možné použít alternativní metody.

Méně invazivní alternativou k chirurgické léčbě jsou radiologicky naváděné perkutánní nebo laparoskopické ablační techniky. V současné době se používá radio­frekvenční ablace (RFA), kryoablace (CA), mikrovlnná ablace, laserová ablace, radiochirurgická ablace („Cyber Knife“) a high-intensity foccused ultrasound (HIFU) ablace.

Cílem a snahou alternativních metod je léčba parenchymových ložiskových lézí ledviny u vysoce rizikových pacientů se záměrem snížit jejich morbiditu. Metody lze provést v některých případech i ambulantně bez použití celkové anestezie (perkutánní, radiologicky naváděné). Vhod­nými kandidáty jsou starší pacienti s váž­nými komorbiditami, pro které je chirurgický postup vysokým rizikem, ale kteří se chtějí aktivně podrobit léčbě. Další sku­pi­nou, která může profitovat z alternativních metod, jsou pacienti s nádorem v solitární ledvině s hraniční ledvinnou funkcí a pa­cienti s vysokým rizikem úplné ztráty ledvinné funkce po chirurgické resekci [3]. Tito pacienti musí být poučeni o efektivitě a rizicích alternativních metod. Musí být poučeni o hodnocení výsledků a musí souhlasit s trvalým sledováním a opakovaným prováděním zobrazovacích vyšet­ření [4]. U zdravých, mladších pacientů (< 75 let) se metoda nedoporučuje, pro­vádí se chirurgické řešení.

Kontraindikací použití alternativních metod jsou nádory s předpokládanou ní­z­kou úspěšností této léčby (nejčastěji z důvodu velikosti nádoru – obvykle větší než 3 cm) a z důvodu nevhodné lokalizace nádoru. Dále nejsou vhodní pacienti s detekovaným vícečetným metastatickým postižením a pacienti s ireverzibilní koagulopatií. Obecně větší tumory (> 3 cm), hi­lové tumory, tumory v blízkosti proximálního močovodu či centrálního kalichopánvičkového systému nebo nádory nepra­videlného tvaru a infiltrativního vzhledu nejsou z důvodu vysokého rizika recidivy vhodné pro alternativní metody [5].

Data střednědobého sledování jsou k dispozici pouze u RFA, kryoablace a HIFU. Ostatní metody zůstávají zatím stále v experimentálním stadiu.

Nevýhodou těchto alternativních me­tod je, že destrukce nádoru ledviny nepřináší histologickou verifikaci ložiska ledviny. Před zahájením léčby je třeba provést biopsii nádoru pod USG či CT kontrolou. Problémem je i skutečnost, že ne­exis­tuje vhodná zobrazovací metoda, která by spolehlivě detekovala možné vitální nádorové buňky po léčbě. S tím souvisí i chybění doporučených postupů pro dispenzarizaci těchto pacientů. To se na­hra­zuje prováděním opakovaných biopsií či předpokládáním nevitálního ložiska na základě radiologických nálezů. Vzhledem k malému množství dat z prospektivních studií jsou tyto modality stále považovány za experimentální [28,29].

RADIOFREKVENČNÍ ABLACE

Radiofrekvenční ablace (RFA) je metoda, která mění radiofrekvenční vlnění na termickou energii v cílové tkáni. Teploty ­­> 50 °C způsobují koagulační nekrózu ná­dorových buněk. Koagulace bílkovin způsobuje ireverzibilní poškození cytosolických a mitochondriálních enzymů. Hlavním cílem RFA je dosažení a udržení teploty 50–100 °C v celém objemu nádoru [6]. Využití na lidských ledvinách ex vivo i in vivo bylo představeno v roce 1997 [7]. Radiofrekvenční ablace byla nejdříve po­užita pro léčbu nádorů jater, později také u nádorů sleziny a plic [8]. RFA je schválena v USA u FDA (Food and Drug Adminis­­tration) pro léčbu lézí měkkých tkání [9]. Při aplikaci přímo do tumoru se někdy označuje jako RITA (Radiofrequency Inter­stitial Tumor Ablation). K radiofrekvenční ablaci mohou být použity monopolární ­i bipolární generátory. RFA způsobuje koagulaci nádoru fyzikálním způsobem. Teploty > 100 °C způsobují vaření tkáně, vaporizaci a karbonizaci, které obvykle zpomalí optimální ablaci z důvodu snížení pře­nosu energie [10]. Průtok krve renál­ními cévami může způsobit pokles teploty. Proto jsou exofytické nádory lépe de­struovány než centrální nádory uložené v blízkosti renálních cév. Využívá se energie kolem 150 W vedoucí k dosažení teploty na hrotu jehly kolem 100 °C. Roz­sah léze je limitován koagulací a desikací tkáně kolem sondy, což vede ke zvýšení impedance, a tím omezení dalšího půso­bení tepla [11]. Po aplikaci RFA je za 24–48 hod patrná koagulační nekróza, která dosahuje maxima za 7 dní. Tkáň je zá­nětlivě změněná a postupně se resorbuje a fibrotizuje [12]. Průběh je kontrolován sonograficky nebo pomocí CT, resp. MR. Výkon je ukončen při dosažení bezpečnostního lemu kolem tumoru v šíři 5 mm – sonograficky je tato oblast hyperecho­genní, při CT se postkontrastně nezvyšuje denzita. Tumor se též zmenší [13].

Radiofrekvenční ablace malých ledvinných ložisek je prováděna perkutánně pod ultrazvukovou (UZ), CT nebo MR kontrolou (obvykle intervenčním radiologem). Chirur­gický přístup a aplikace RFA jsou prová­děny obvykle laparoskopicky či otevřenou operací. V současné době je kolem 94 % aplikací RFA prováděno perkutánním pří­stupem [14], nejčastěji pod CT kontrolou. Přestože perkutánní přístup je méně invazivní, četnost reablací RFA i kryoablací je významně vyšší právě při perkutánním přístupu. Onkologické výsledky po RFA i kryoablaci (CA) jsou podobné. Zdá se, že nutnost reablací souvisí i se specializací ope­ratéra (intervenční radiolog vs urolog) [15]. RFA však vyžaduje více reablací k dosa­žení 95% přežívání bez nádorového one­mocnění. Lepší výsledky byly dosahovány u RFA při provádění intervenčním radiologem, zatímco kryoablace byla úspěšnější v rukou urologa [15].

Tracy et al zhodnotili v poslední době (2010) největší studii 243 výkonů u 208 pa­cientů, kteří podstoupili RFA v průběhu 7,5 let [16]. Průměrná velikosti ošetře­ného ložiska byla 2,4 cm a doba sledování byla 27 měsíců (1,5–90). Konvenční re­nální karcinom (RCC) byl z předoperační biopsie detekován v 79 % případů. Perkutánní přístup byl použit u dorzálně a laterálně umístěných nádorů, pro ventrálně umístěná ložiska a mediálně lokalizované léze v blízkosti střeva nebo jiných orgánů byl použit laparoskopický přístup. Primární úspěšnost byla 97 %, pětileté pře­ží­vání bez recidivy bylo celkem v 93 % případů a v 90 % u prokázaného RCC [16]. V dalším sdělení (Zagori et al 125 RFA) byla signifikantně (p > 0,001) prokázána kompletní ablace tumoru u ložisek veli­kosti < 3,7 cm [17].

Pro RFA (stejně jako pro kryoablaci) nejsou standardizovaná radiologická krité­ria průkazu úspěšné ablace. Obecně se udává jako důkaz úspěšné ablace vymizení sycení kontrastní látkou na scanech počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MR). Pooperační biopsie se standardně neprovádí. Tři studie zabývající se hodnocením výsledků termické ablace spočívaly v provedení RFA a následné resekci nádoru nebo provedení nefrektomie [18–20]. Podle poslední a nej­větší studie byly po laparoskopicky provedené RFA zjištěny reziduální vitální nádorové buňky ve 23,5 % případů. Ne­kompletní nekróza nádoru zůstává nej­diskutovanějším tématem při výkladu a dokumentování onkologických výsledků. Současně autoři uvádí, že i při použití nejnovějších technologií zůstává inkompletní nekróza (tzv. „skipping“) stále problém. Jelikož tato metoda není zcela spo­lehlivá, není vhodná pro standardní léčbu obecně u všech nádorů ledvin. Weight et al sledovali 109 pacientů s provedenou RFA. Vymizení sycení kontrastní látkou na CT bylo pozorováno u 85 % pacientů. U 45 % pacientů byla provedena šest měsíců po operaci biopsie a histologicky negativní výsledek byl prokázán v 65 % případů. 6 ze 13 pacientů (46,2 %) s po­zitivním histologickým nálezem v biopsii nevykázalo zvýšenou denzitu kontrastní látky na CT či MR scanech. Naopak při hodnocení výsledků kryoablace bylo dokumentováno, že všechny pooperační pozitivní biopsie vykazovaly též zvýšené vysyco­vání kontrastní látky na CT scanech [21]. Výsledky metaanalýzy (Kunkle et al) z roku 2008 zhodnotily 99 studií nechirurgické léčby SRM. Výsledky ukázaly, že častěji se lokální recidiva vyskytuje po RFA (11,7 %) oproti kryoablaci (4,6 %). Obě metody mají signifikantně vyšší výskyt lokální progrese v porovnání s nervy šetřící resekční ope­rací (NSS „nephron sparing surgery”). Relativní riziko je 7,45 pro kryoablaci a 18,23 pro RFA. Pravděpodobnost progrese v metastatické onemocnění je po RFA 2,3 % a po kryoablaci 1,2 %. Prav­dě­podobnost metastatického onemocnění SRM po RFA a po chirurgické léčbě ne­vy­kazuje statisticky významný rozdíl [14].

Z metaanalýzy prací zabývajících se radiofrekvenční ablací vyplývá, že hodnocení je obtížné a ne zcela přesné, protože RFA se provádí především perkutánně na rozdíl od CA, která se provádí častěji laparoskopicky. Nekompletní ošetření léze a nutnost reablace je u RFA přijatelnější (resp. je více akceptováno), protože mož­nost opakování perkutánního výkonu je jednodušší než reoperace.

KRITÉRIA PRO VÝBĚR VHODNÉHO PACIENTU PRO RFA

Skupina vhodná pro aplikaci RFA zahrnuje starší, vysoce rizikové pacienty s tumorem pod 3 cm. Větší nádory vykazují nízkou úspěšnost léčby pomocí RFA. Gervais et al provedli ošetření 100 nádorů u 85 pacientů RFA zavedenou perkutánním přístupem a prokázali, že malé tumory (3 cm) a exofyticky rostoucí tumory byly kompletně koagulovány. Všechny malé (< 3 cm), ale pouze 25 % velkých (> 5 cm), byly úspěšné léčeny pomocí RFA [6].

RFA má podle analýz malý vliv na zhor­šení renální funkce. Průměrná glomeru­lární filtrace (GFR) před provedením RFA a po něm byla zkoumána v retrospektiv­ním hodnocení 63 pacientů s kortikálními SRM. Předoperační a pooperační výsledky byly 76,3, resp. 74,3 ml/min na 1,73 m2 [22]. Johnson provedl multiinstitucionální ana­lýzu aplikací RFA a prokázal, že metoda RFA při léčbě malých tumorů je zatížena nízkou četností komplikací [23]. Kompli­kace se vyskytly v 8,3 % případů (6,1 % lehké, 2,2 % závažné) Nejčastější kom­plikací (3 %) byla bolest nebo parestezie s místě zavedení jehly.

BIOPSIE

Pro sledování úspěšnosti léčby doporučují nyní některá centra provádění postablační biopsie k potvrzení destrukce nádorové tkáně. Metoda biopsie je preferována před prováděním sledování radiologickými zob­ra­zovacími metodami [24]. Současné zobrazovací metody mají velké limitace a doporučují se pouze při dlouhodobém sledování. V případě podezření na nekompletní destrukci nádoru při RFA se doporučuje rutinně provádět kontrolní biopsii. Stejně tak při podezření z lokální recidivy na RTG obrazu by mělo být potvrzeno odběrem biopsie [21].

V souhrnu kryoablace RFA (i CA) jsou slibné alterantivní techniky pro léčbu ma­lých ložiskových lézí ledvin, ale stále chybí dlouhodobé onkologické výsledky. Chybí také standardizace přesných kritérií, která mohou definovat indikaci metody a úspěš­nost léčby. V současné době zůstává u RFA rozpor mezi vymizením perfuze kontrastní látky na zobrazovacím vyšetření (CT, MR) a nálezem pozitivní biopsie. Po­zitivní bioptický nález má sice výpovědní hodnotu, ale rutinní provádění postablační biopsie nejsou zatím standardem. Budou nutné další randomizované prospektivní studie porovnávající výsledky alternativních metod s klasickou chirurgickou excizí [25–27].

ZÁVĚR

Radiofrekvenční ablace je alternativní metoda léčby SRM. Další srovnatelnou metodou je kryoablace. RFA je méně invazivní technika vhodná pro léčbu vět­šiny malých (< 3 cm) ložisek „low-grade“ nádorů u pacientů rizikových pro chirurgickou léčbu, kteří ale nejsou vhodní pro aktivní sledování. Pacienti musí souhlasit s pravidelným a dlouhodobým sledováním a s nutností provádění opakovaných radiologických vyšetření.

Retrospektivní nekontrolované studie předpokládají, že v porovnání s RFA může kryoablace nabídnout menší potřebu doplňujících procedur (reablací) a vykazuje nižší četnost lokálních recidiv. Nicméně proměnné, jako jsou chirurgický přístup (laparoskopický vs perkutánní), funkční zdatnost/nedostatečnost parenchymu, anes­tezie (celková vs analgosedace) a odbornost lékaře (intervenční radiolog vs urolog), mohou významně ovlivnit výsledky každé metody. Perkutánní biopsie s „fine-needle“ aspirací nebo bez ní by měla být provedena vždy před samotnou ablací k určení histologického typu nádoru. Postablační biopsie by měla být provedena v případě podezření na nekompletní de­strukci tkáně nebo při podezření na lokální recidivu. Velmi potřebné (v současné době chybí) je vytvoření předoperačních algoritmů pro indikaci alternativních metod. Rovněž je potřebné vypracování pooperačních standardů a metodiky sledování po provedení ablačního výkonu. Při rozhodování o provedení termální ablace je nutné informovat pacienta o možnosti vyššího rizika vzniku lokální recidivy v porovnání s klasickým chirurgickým postupem. Informo­vaný souhlas by měl obsahovat poučení o limitacích současných zobrazovacích vyšetření pro potvrzení úspěšnosti léčby a pro dlouhodobé sledování. Pacient by měl být informován o možných komplika­cích a též že v případě recidivy může být záchranná chirurgická léčba („salvage therapy“) po ablační terapii velmi obtížná pro perinefritickou fibrózu [30,31]. Větší nádory (> 3–4 cm) a nádory nepravidelného tvaru nebo infiltračně rostoucí mají po ablační terapii vyšší pravděpodobnost neúspěchu a recidivy.

V současné době neexistují data dlou­ho­dobého sledování, která by umožnila rozhodnutí mezi jednotlivými ablačními technikami. Alternativní metody měly být vyčleněny pro přísně vybrané pacienty, vysoce rizikové pro klasickou chirurgickou léčbu, ale nevhodné pouze pro sledování.

MUDr. Aleš Čermák

Urologická klinika FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

acermak@fnbrno.cz