Současný pohled na léčbu malých nádorů ledvin

Souhrn

Nádory ledvin a jejich léčba zaujímají jednu podstatnou část uroonkologie. S touto problematikou se setkává každý urolog v průběhu své praxe, ať se jedná o ambulantního specialistu nebo lékaře klinického pracoviště. Velká část diagnostických, terapeutických postupů i sledování výsledků léčby se opírá o zobrazovací metody. Radiologické zobrazovací techniky jsou stále dokonalejší. Díky stále větší dostupnosti radio­logických vyšetření je také detekován stále vyšší počet malých nádorů ledvin, které jsou asymptomatické a velmi často jsou detekovány jako vedlejší nález při vyšetřování z úplně jiné indikace. Standardní způsob léčby je chirurgický. Alternativními možnostmi malých nádorových lézí (SRM) jsou méně invazivní postupy (ablační terapie) a u vybrané skupiny pacientů s kratší dobou přežití je možná konzervativní léčba. Autoři předkládají přehled současných možností léčby SRM, jejich indikací a dosahovaných výsledků. Zabývají se také možnostmi a pravidly aktivního sledování.

Klíčová slova:
malé nádory ledvin, ablační terapie, radiofrekvenční ablace, kryoablace, biopsie nádoru ledviny, aktivní sledování

---

Nádory ledvin patří mezi třetí nejčastější uroonkologická onemocnění s nejvyšší incidencí na světě v ČR [1]. I přes nárůst detekce malých incidentálních nádorů je v současné době stále patrný poměrně vysoký záchyt také objemných nádorů. To je dáno dlouhým asymptomatickým prů­během onemocnění. Právě tyto objemné nádory udržují téměř stabilní úroveň mortality nádorů ledvin za poslední desetiletí. Mortalita nádorů ledvin narůstala strměji v rámci celé Evropy až do přelomu 80. a 90. let 20. století, od tohoto období se udržuje téměř na stejné úrovni. Standar­di­zovaná úmrtnost na nádory ledvin u mužů byla v letech 1990–1994 4,8 na 100 000 obyvatel, o 10 let později 4,1 na 100 000 obyvatel. U žen úroveň mortality v odpovídajícím období poklesla o 17 % z 2,1 na 100 000 obyvatel na 1,8 na 100 000 obyvatel. K největšímu poklesu mortality došlo ve skandinávských zemích a čás­tečně v zemích západní Evropy, v zemích východní Evropy se jednalo spíše jen o stabilizaci úrovně mortality. V ČR se mortalita v období roků 2000–2004 pohybovala na úrovni 11/100 000 obyvatel při incidenci 27/100 000 obyvatel [2].

Vzrůstající počet detekovaných malých ledvinných lézí (SRM – Small Renal Mas­ses) s různou histologickou skladbou a s různým biologickým chováním je trend pozorovaný již několik let. Ložiskové léze jsou detekovány různými metodami. S vý­vo­jem modernějších a přesnějších zobrazovacích metod je detekováno stále více SRM.

Nádory ledvin vykazují radiorezistencii chemorezistenci. Základní metodou léčby karcinomu ledviny, a to jak u lokalizovaného, tak i u metastatického karcinomu ledviny je léčba chirurgická. Pro malé nádory ledvin (T1a) zůstává nadále standardní léčbou resekční výkon s šetřením ledvinného parenchymu vždy, když je to technicky možné. Výkon nelze však vždy provést u starších nemocných s četnými komorbiditami, jejichž celkový stav to nedovoluje. Resekční výkon rovněž ne­umož­ňuje nevhodné umístění nádoru [3] nebo komplikované anatomické poměry. Proto byly hledány miniinvazivní metody, které ničí nádorovou tkáň a šetří paren­-chym. To je důležité především u nádorů ledvi­nách s chronickou renální insuficiencí (CHRI).

MALÉ NÁDORY LEDVIN

V posledních dvou dekádách lze sledovat ročně 2% nárůst incidence renálních karcinomů (RCC). Tento trend je pozorován v Evropě i v Severní Americe [4,5]. Nárůst incidence je především z důvodu detekce malých nádorů ledvin u asymptomatických pacientů, kteří jsou vyšetřeni pro nespecifické abdominální potíže nebo poruchy muskuloskeletálního aparátu. Druhou velkou skupinou záchytu jsou pacienti, kteří se podrobují pravidelnému scree­nin­govému vyšetření pro jinou malignitu [6]. Většina lézí je detekována ultrazvukovým vyšetřením (UZ). K přesnému zhodnocení solidní nebo cystické formace, velikosti, tvaru, invaze a „enhancement“ je však potřebné vyšetření multidetektorovou počítačovou tomografií (CT) nebo magne­tic­kou rezonancí (MR) s aplikací kontrastní látky. Malé nádorové léze (SRM) jsou definovány jako ložiskové postižení ledviny, které se zvýšeně vysycuje kontrastní látkou a nej­větší rozměr je ≤ 4 cm [7].

Histologická skladba SRM je heterogenní. Některé SRM vykazují i přes své malé rozměry agresivní chování. Analýza databáze SEER (Surveillance Epidemio­logy and End Results) 1998–2003 ukázala 5,2% prevalenci metastazování u 8 792 pa­cientů RCC ≤ 4 cm, s nárůstem metastazování o 3,5 % na každý nárůst velikosti tumoru o 1 cm [8]. Naopak přibližně 20–25 % radiologicky podezřelých ložisek jsou benigní léze [9].

Základní metodou léčby karcinomu ledviny, a to jak u lokalizovaného, tak i u metastatického karcinomu ledviny, je léčba chirurgická. Nádory ledvin vykazují radiorezistenci i chemorezistenci. Proto chirurgická resekce zůstává nadále standardní léčbou i pro malé nádory ledviny (T1a). Nelze ji však provést u starších nemocných s četnými komorbiditami, jejichž celkový stav nedovoluje chirurgický výkon. Resekční výkon rovněž nedovoluje nevhodné umístění nádoru [3]. Proto byly hledány miniinvazivní metody, které ničí nádorovou tkáň a šetří parenchym. To je důležité především u nádorů ledvin s chro­nickou renální insuficiencí (CHRI).

Vzrůstající počet lokalizovaných nádo­rových onemocnění ledvin v posledních dvou dekádách a úmrtnost na toto one­mocnění vede k hodnocení současných léčebných postupů. Standardní metodou malých ložiskových lézí je chirurgické odstranění nádoru se snahou o postup šetřící ledvinný parenchym. Urologové stále hledají alternativní metody ke klasické chirurgické léčbě. Hledají takové postupy, které by byly méně agresivní, méně zatěžující pacienta nebo metody, které lze využít u stavů, kdy klasické či laparoskopické metody jsou neúměrnou zátěží.

Alternativou k chirurgické léčbě malých ledvinných nádorů je snaha využít zejména různých fyzikálních principů vedoucích k destrukci tumoru. Tyto metody se aplikují laparoskopicky nebo perkutánně. Nejuží­va­nější metodiky, nejvíce se blížící klinické praxi, jsou kryoablace a radiofrekvenční ablace. Zkouší se i fokusovaný ultrazvuk vysoké intenzity, mikrovlnná termoterapie, intersticiální fotonová iradiace nebo laserová intersticiální ablace. Tyto nové metody by současně měly být svou účinností srovnatelné s klasickou chirurgií. S postupujícím časem a zdokonalováním technik se hodnotí dlouhodobé výsledky, výhody i nevýhody a jasněji se definují důkazy, kdy a jaký postup přináší efekti­vitu. Alternativní, méně invazivní metody jsou možným řešením u vybraných skupin vysoce rizikových pacientů se záměrem snížit jejich morbiditu.

Podle doporučených postupů Americké urologické asociace (AUA Guidelines) je základní doporučenou metodou léčby SRM renálních tumorů klin. st. T1 chirurgický výkon.

Léčba renálních tumorů klin. st. T1 → nefron šetřící operace (NSS).

Alternativní léčba → ablační techniky.

CHIRURGICKÁ LÉČBA

Resekce ledviny

Historicky byla metodou léčby SRM ra­di­kální nefrektomie. Nefron šetřící operace (NSS) byla doporučena při detekci SRM 1. u anatomicky nebo funkčně solitární ledviny (absolutní indikace); 2. u pacientů s kontralaterální ledvinou, u níž lze předpokládat v budoucnosti poškození funkce; 3. v případě multiplicitního, bilaterálního nádorového postižení nebo u hereditární formy RCC s vysokým rizikem vzniku nádoru v kontralaterální ledvině (relativní indikace) [10]. V posledních letech je pří­klon k rozhodování o zvýšení indikací k pro­vádění resekčních výkonů u lokalizovaných RCC i se zdravou kontralaterální ledvinou (elektivní indikace).

Onkologické výsledky

Nedávné publikované výsledky EORTC randomizované fáze 3 a zhodnocení řady nerandomizovaných studií prokázaly po­rov­natelné výsledky nádorově-specifického přežití u NS a radikální nefrektomie u SRM. U 541 pacientů (průměrná doba sledování 9,3 roku) došlo k nádorem podmíněné smrti u čtyř pacientů (RANE) a u osmi pacientů (NSS). Při omezené výpo­vědní hodnotě souborů s malým počtem pacientů nebyla prokázána u resekčních operací vyšší nádorově-specifická mortalita (p = 0,23) [11]. Podobně Patard et al hodnotili tumor-specifické přežití u 1 454 pacientů s karcinomem ledviny T1 N0 M0 a neshledali statisticky významný rozdíl mezi NSS a RANE [12].

Šetření renálních funkcí

Zvyšující se počet elektivních indikací pro NSS je dán i faktem, že chronická renální insuficience (CHRI) je všeobecný medicínský problém. CHRI je definována jako pokles glomerulární fitrace GFR < 60 ml/min na 1,73 m². Známé jsou též negativní vlivy na kardiovaskulární systém (ischemická choroba srdeční, srdeční selhání, cévní mozková příhoda, onemocnění periferního cévního systému) negativní vlivy na vyšší četnost hospitalizací a úmrtí u těchto pa­cientů [13]. Šetření funkčního parenchymu a zajištění dobrých renálních funkcí je prvořadým cílem při dodržení zásad onkologické bezpečnosti u všech pacientů i u těch s normálními hodnotami kreati­ninu. Analýza databáze SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) ukázala, že pacienti podstupující resekční operaci měli menší počet komplikací, menší počet renálních selhání, menší počet hemo­dialýz, menší počet chirurgických intervencí v souvislosti s hemodialýzou či peritoneální dialýzou a menší počet renálních transplantací [14]. Podle dat získa­ných ze SEER u pacientů > 66 let léčených pro RCC velikosti < 4 cm vykazovala radikální nefrektomie celkově vyšší morta­litu (HR: 1,38; p < 0,01) (HR – Hazard Ratio) a 1,4× vyšší riziko kardiovas­ku­lárních kom­plikací [15]. Poměrně překvapivá zpráva je, že i u neočekávaně benigní histologie byly resekční operace spojeny s lepším celkovým přežitím [16].

Současné doporučené postupy (parciální nefrektomie)

Na základě onkologických a funkčních výsledků je parciální nefrektomie (PN) doporučována v současné době a v sou­časném textu doporučených postupů Evropské urologické asociace (EAU Guide­lines) a Americké urologické asociace (AUA). PN je v současné (2012) verzi doporučována jako metoda volby solitár­ních nádorů ledviny do velikost < 7 cm, vždy když je to technicky možné [17,18]. Nehledě na rozšiřování indikačních kritérií pro PN a na rozdíl od doporučení řady urologických organizací a skupin není pro­vádění PN tak časté, jak by se dalo očekávat. Ačkoli podle zdroje SEER dochází v poslední dekádě k signifikantní změně poměru PN vs RANE, zůstává v USA stále 55 % renálních tumorů řešeno radikální nefrektomií [19]. V současné době je PN mnohem častěji využívána v univerzitních nemocnicích a výukových centrech s vel­kými objemy operovaných pacientů. Nedávný přehled v USA prokazuje, že PN je prováděna u malých, méně exofytických nebo polárních SRM.

Komplikace

Četnost komplikací je mírně vyšší u PN ve srovnání s radikální nefrektomií (otevřené operace). Prospektivní srovnávací studie otevřených operací odhalily vyšší četnost krvácení u NSS oproti RANE (3,1 vs 1,2 %). Urinózní pištěl byla u PN pozorována ve 4,4 % případů. Poranění pleury a sleziny byly v obou skupinách srovnatelné. Pooperační CT vyšetření prokázalo abnormality v 5,8 % u NSS a ve 2,0 % RANE. Reoperace pro komplikace byla u NSS ve 4,4 % a ve 2,4 % u RANE [20].

Vliv doby ischemie na renální funkci

Dočasný uzávěr hilových cév při otevřené PN je spojen se signifikantně vyšší četností komplikací. Míra renálního selhání je úměrná délce ischemie. Sledováním scin­tigrafického vyšetření operované ledviny ledviny při kontralaterálně zdravé ledvině byly sledovány rozdíly v době teplé ischemie < 25 min a > 25 min (87,4 vs 61,8 % a 94,4 vs 70,9 %) jeden týden a šest měsíců po operaci [21]. V rozsáhlé multicentrické studii u solitární ledviny byl čas teplé ischemie > 20 min a čas studené ischemie > 35 min spojen s vyšší četností renálního selhání, nárůstem kreatininu a častější nutností chronické dialýzy [22]. Poslední studie poukazují na skutečnost, že parciální nefrektomie i s délkou teplé ischemie > 35 min je spojena s lepšími funkčními výsledky než radikální nefrektomie. Výsledky zkoumání resekcí u soli­tární ledviny předpokládají, že rozhodujícím faktorem pro výslednou funkci je množství ponechaného funkčního paren­chymu, zatímco způsob ošetření (teplá ischemie) má menší význam. Samozřejmě je sledováno, že každá ušetřená minuta teplé ischemie má vliv na lepší funkční výsledek a výhodou je užití hypotermie.

Pozitivní chirurgické okraje

Základním požadavkem pro snížení rizika lokální recidivy při NSS je dosažení negativních chirurgických okrajů. Zdá se, že tloušťka negativního okraje kolem resekovaného tumoru nemá vliv na onkologické výsledky [23]. Carini et al retrospektivně zkoumali střednědobé onkologické výsledky u 232 SRM s provedenou prostou enukleací. Pří délce průměrného sledování 76 měsíců u 13 pacientů (6,4 %) pozoro­vali progresi nádorového onemocnění a v žádném případě nenalezli lokální recidivu v lůžku po resekci [23].

V evropské studii (Bensalah [24]) bylo retrospektivně zkoumáno 111 pa­cientů s pozitivním chirurgickým okrajem a po­rovnáno s pacienty s negativní nesekční linií. Pacienti s pozitivním okrajem měli stejnou dobu přežití bez recidivy onemocnění stejně jako u negativních okrajů. Signifikantním predikátorem pro lokální recidivu byla indikace a lokalizace tumoru, ale nikoli pozitivní chirurgický okraj [24]. Pacienti s pozitivním chirurgic­kým okrajem po PN mohou být sledováni a další chirurgický výkon (obvykle nefrektomie) je indikován až při jednoznačných radio­logických známkách lokální recidivy.

Laparoskopická resekce ledviny

Laparoskopická parciální nefrektomie (LPN) je alternativou k otevřené PN, ale pouze v rukou zkušeného laparoskopisty. LPN může být provedena transperitoneálně nebo retroperitoneoskopicky, v závislosti na lokalizaci tumoru a chirurgových zkušenostech. Transperitoneální i retro­perito­enoskopický přístup má podobné výsledky, co se týče krevních ztrát, potřeby analgetik a výskytu komplikací. Trans­peritoneální přístup je častěji využíván u větších tumorů, což vysvětluje delší ope­rační čas, delší dobu teplé ischemie a dobu hospitalizace [25]. Dlouhodobé onkologické výsledky LPN a otevřených resekcí jsou srovnatelné. Také četnost pozitivních chirurgických okrajů se neliší.

Největší srovnávací studie LPN a OPN porovnala 771 pacientů operovaných laparoskopicky a 1 028 pacientů řešených otevřenou resekcí ledviny. Pacienti postu­pující OPN měli vyšší riziko operace většího nádoru, vyšší procento symptoma­tických pacientů, pacientů s renální insuficiencí a vyšší četnost nádorů v solitární ledvině. Přesto tato studie přinesla důležitou informaci, že laparoskopická resekce měla kratší operační čas, menší množství krevních ztrát a kratší dobu hospitalizace ve srovnání s otevřenou technikou. Na druhou stranu laparoskopie je zatížena signifikantně vyšším počtem komplikací a vyšším počtem vynucených výkonů k řešení komplikací. Zvláště výskyt poope­račního krvácení byl u LPN signifikantně vyšší [28]. Simon a Gill poukázali na skutečnost, že snížení počtu komplikacích po LPN lze dosáhnout pouze po odpovídající důkladné „learning curve“ (> 200 případů) [31].

Porpiglia et al sledovali prospektivně vliv času teplé ischemie (WIT) na renální funkci. Hodnocením sérového kreatininu, kreatininové clearence a renální scintigra­fie došli k zjištění, že doba WIT > 30 min vede k signifikantnímu poškození funkce ledviny, které je jen částečně reverzibilní. Z toho důvodu by všechny terapeutické postupy a inovace měly být zaměřeny na zkrácení doby WIT < 30 min, aby bylo dosaženo základního předpokladu pro možnost ochrany renální funkce. S tímto cílem bylo vypracováno a je používáno v laparoskopii několik postupů. V nedáv­ném sdělení popsali Gill et al zkušenosti a výsledky techniky s časným uvolněním renálního hilu. Uzavření hilových cév používají pouze po dobu excize nádoru a naložení počátečního pokračovacího stehu na dřeň ledviny. Všechny další stehy v lůžku resekované ledviny včetně paren­chy­mových hemostatických stehů a uzá­věr kalichopánvičkového systému prová-dějí již na perfundované revaskularizované ledvině. Tato technika byla použita na 235 pa­cientech a umožnila zkrácení WIT z průměrné doby 31,9 min na 14,4 min (p < 0,0001) a umožnila signifikantně snížit počet urologických komplikací bez ohledu na komplexnost tumoru. Kratší WIT umožnila dosažení zlepšení funkčních výsledků a zlepšení glomerulární filtrace [32]. V poslední době Gill referoval své zkušenosti s nulovou dobou WIT při laparoskopické resekci. Tuto techniku používá i při řešení komplexních tumorů. Metoda zahrnuje dvě inovace: 1. anato­mickou mikrodisekci se superselektivní izolací vyživujících cév pro tumor nebo preparaci větvících cév (terciární či vyšší úroveň dělení) a jejich uzavření neuro­chirurgickými mikro-bulldog svorkami; 2. vytvoření přechodné kontrolované hypotenze. Všechny případy byly řešeny úspěšně bez uzavření hilu. Průměrné krevní ztráty byly 150 ml a nevyskytly se žádné intraoperační komplikace. Žádný pacient nepotřeboval krevní transfuzi. U dvou pacientů se vyskytla urinózní sekrece, která spontánně vymizela [26]. Tato inovativní technika však vyžaduje multicentrickou studii ke zhodnocení, zda je vůbec proveditelná méně zkušenými laparoskopisty.

Roboticky asistovaná resekce ledviny

Roboticky asistovaná parciální nefrektomie (RAPN) umožňuje stereoskopický obraz se zvětšením. Jemnost zobrazovaných struktur vyladěná s jemností pohybu nástrojů umožňuje chirurgovi dosáhnout vyššího stupně preciznosti a zejména šetrnosti prováděné preparace.

Lepší preparace tumoru je umožněna použitím instrumentů disponujícími kloubním zahnutím a trojrozměrnou vizí a snaz­ším uzavřením rozsáhlejších rekonstrukč­ních operací zasahujících do renálního hilu a vývodných cest. Kloubové mechanizmy umožňují oproti klasické laparoskopii daleko větší a flexibilnější rozsah použití nástrojů.

Nejvýznamnějším benefitem robotic­kého přístupu je zcela jasně kratší doba teplé ischemie. Zkrácení ischemie má ne­smírný význam, neboť WIT představuje rizikový faktor, který má vliv na funkci zbývající části ledviny [34]. Ve všech studiích (vyjma dvou) byl robotický přístup spojen s kratší WIT, tento výkon byl významně kratší v pěti z celkem devíti studií. Gill et al uvádí nejkratší WIT: 14 min při užití techniky bez použití svorek během LPN [35]. Není zatím zřejmé, zda zkrácení WIT při robotickém přístupu ovlivňuje funkci ledviny z dlouhodobého hlediska. Další ze sledovaných výhod, které pravděpodobně poskytuje RAPN, je kratší délka hospita­lizace: tři studie prokázaly statisticky významně kratší délku hospitalizace při RAPN. Chirurgické okraje: v pěti studiích byl zaznamenán výskyt pozitivních chirurgických okrajů, ve všech případech s nevýznamnou p-hodnotou. Srovnatelná byla i četnost výskytu komplikací. Bylo prokázáno, že radikální nefrektomie/ /parciální resekce ledviny dosahují srovnatelných onkologických výsledků, proto když uvážíme podobnou povahu obou výkonů, lze předpokládat, že RAPN bude dosahovat srovnatelných výsledků jako LPN. V případě LPN je i po zjištění pozitivních chirurgických okrajů míra recidivy velmi nízká. Podobný výsledek lze tedy očekávat u RAPN [36].

Další nespornou výhodou RAPN je rychlejší učební křivka pro operatéry s menšími zkušenostmi s laparoskopickou technikou. Rogers et al zjistili, že parciání resekce ledviny není dostatečně využívána a u části pacientů s malými tumory je na­dále indikována radikální nefrektomie [34]. Tato skutečnost je pravděpodobně zapří­či­něna tím, že velký objem tumorů ve stadiu T1 je léčen mimo centra se zkušenostmi s minimálně invazivními technikami.

Díky zvyšující se popularitě roboticky asistované operace [34] může robotická technologie zajistit rozšíření počtu parciálních resekcí ledvin. Význam některých z potenciálních benefitů RAPN vs LPN byl ve zkoumaných komparativních studiích pravděpodobně potlačen, neboť většina autorů má bohaté zkušenosti s laparo­skopickým přístupem. Lze předpokládat, že zejména v centrech s menším objemem pacientů může robotický přístup podnítit přechod od otevřené k minimálně inva­zivní nefron šetřící operaci. Robot usnad­ňuje minimálně invazivní preparaci méně zkušeným urologům, ale přináší potenciální výhodu i operatérům se značnými zku­šenostmi s laparoskopickými technikami. Robotický přístup umožňuje provedení parciální resekce ledviny i u hlouběji lokalizovaných a složitějších renálních tumorů, u nichž by byl při laparoskopii nutný přechod k otevřené operaci.

Základní nevýhodou RAPN technologie může být její cena. V jediném dosud provedeném srovnání cenové výhodnosti technik uvádí Mir et al, že RAPN je mnohem dražší než otevřená operace i LPN, prů­měrné náklady jsou následující: 11 962 USD RAPN, 11 427 USD OPN a 10 311 USD LPN [37,38]. Většina finančních analýz je však velmi zjednodušená a zohledňuje pouze některé proměnné jako délku ope­race a hospitalizace. Zejména obtížné je hodnocení nepřímých nákladů. Amorti­zace, vyjednávání smlouvy a objem případů patří mezi řadu skrytých faktorů, které jsou zohledňovány jen výjimečně. Finanční výhodnost, či nevýhodnost je obhajována prizmatem pohledu „vlastníka“ robota nebo nedostupnosti technologie a nemusí být vždy objektivní. Touto problematikou je nutné se dále zabývat. V každém případě je při posuzování vý­sledků důležité předkládat objektivní a pravdivé funkční i onkologické výsledky a porovnávat porovnatelné.

Radikální nefrektomie

Indikace otevřené radikální nefrektomie (RANE) jsou při léčbě malých renálních tumorů velmi omezené. Proto záchovná operace (tzv. NSS – Nephron Sparing Sur­gery) – chirurgická resekce ledviny, hemi­nefrektomie a enukleace tumoru zůstávají nadále standardní léčbou i pro malé nádory ledviny (T1a). RANE je doporučena v podstatě pouze v případě, kdy urolog usoudí, že resekční výkon není technicky prove­ditelný nebo je rizikový. Před rozhodnutím o RANE v případě SRM by měly být zváženy i další, nechirurgické ablační metody i mož­nost aktivního sledování (AS). Lapa­roskopická radikální nefrektomie (LRN) dosahuje dlouhodobě stejné výsledky onkologické jako RANE. LRN má výhodu v kratší době hospitalizace, kratší době rekonvalesecence, menších krevních ztrátách a menší spotřebě analgetik. V omezených případech, kde je u léčby SRM indikována radikální nefrektomie, by měla být upřednostněna LRN. Výhody méně invazivní laparoskopie (radikální výkon) však nesmí vést ke snížení počtu indikací NSS při léčbě malých nádorů ledvin. Resekční výkon prováděný laparo­sko­picky je obtížnější než otevřenou cestou. Urologická veřejnost by měla být poučena, že v současné době je OPN a nikoli LRN správnou metodou léčby SRM, jestliže není k dispozici specializované centrum s možností provést laparoskopickou PN.

ABLAČNÍ METODY

Termální ablace

• radiofrekevenční ablace (RFA)
• mikrovlnná termoterapie (MT)
• intersticiální laserová ablace (LITT)
• fokusovaný ultrazvuk (HIFU)

Intersticiální fotonová radiační ablace (PRS)

Kryoablace (CA)

Ireverzibilní elektroporace (IRE)

Jednotlivé ablační metody (AT) jsou detailně popsány v kapitolách Hora et al – Miniinvazivní ledvinu šetřící ablační metodiky v léčbě nádorů ledvin [39], Čermák et al – Radiofrekvenční ablace nádorů ledvin [40] a Čermák A, Pacík D – Minimálně invazivní, ablační techniky při léčbě malých renálních tumorů [41].

Radiofrekvenční ablace

Radiofrekvenční ablace je alternativní metoda léčby SRM. Další srovnatelnou metodou je kryoablace (CA). RFA je méně invazivní technika vhodná pro léčbu vět­šiny malých (< 3 cm) ložisek „low-grade“ nádorů u pacientů rizikových pro chirurgickou léčbu, kteří ale nejsou vhodní pro aktivní sledování. Pacienti musí souhlasit s pravidelným a dlouhodobým sledováním a s nutností provádění opakovaných radiologických vyšetření.

Princip RFA

Princip RFA spočívá v přeměně elektric­kého napětí o vysoké frekvenci (375–480 KHz) na tepelnou energii prostřednictvím pohybu iontů ve tkáních obklopujících elektrody.

Působení vysoké teploty způsobuje poškození tumoru. Zvýšená teplota způsobuje denaturaci proteinů, narušení buněčné membrány a v konečné fázi koa­gulační nekrózu a buněčnou smrt.

Teplota potřebná pro RFA je > 60 °C (na hrotu hrotu jehly a několik mm v jeho okolí teplota přesahuje > 100 °C)

Čím vyšší je teplota v cílové tkáni, tím kratší je doba nezbytná pro ablaci.

> 50 °C proces trvá 4–6 min

> 60 °C okamžitá destrukce

> 105 °C → vypařováni → vznik plynu → zuhelnatění tkáně, které může zamezit účinnému provedení ablace.

Mechanizmus působení RFA

Působením teploty vzniká mikrovaskulární buněčný otok, který vede k vaskulárnímu poškození. Intravaskulární trombóza a při­lnutí neutrofilů k venóznímu endotelu způsobí pokles mikrovaskulární perfuze (během RFA) a k přerušení vaskulárního zásobení (po RFA). Jako další mechanizmus účinku byla popsána imunologická modulace.

Přístupy k provedení RFA

Možnosti přístupu k provedení RFA jsou cesty: otevřená, laparoskopická (LRFA) nebo perkutánní (PRFA). Laparoskopický přístup umožňuje izolovat tumor a sou­časně se vyhnout poranění okolních orgánů. Perkutánní přístup je preferován pro svu nejmenší invazivitu. Výhodou je, že se provádí pouze v analgosedaci.

Ideální ložisková léze k RFA je solidní a denzní ložisko s periferní a exofytickou lokalizací.

Kryoablace

Mechanizmus působení kryoablace

Renální kryoablace (CA) využívá vlastnosti nízké teploty. Při teplotách < –70 °C do­chází k ireverzibilní buněčné smrti. Roz­mrazování na teploty –20 °C zvyšuje účinnost dosažení buněčné smrti celé ložis­kové léze SRM. CA vykazuje tři mechanizmy působení:

• Okamžité poškození vzniká působením ledu na tkáň. Zvýšení osmolarity v extracelulárním prostoru vede k přesunu tekutiny z buněk do extra­celu­lárního prostoru a způsobí poškození buňky. Extracelulání krystaly mohou mechanicky poškozovat buněčnou membránu. Vznikají také intracelulární krystaly.

• K ischemickému poškození tkáně do­chází v časovém rozmezí hodin–dnů pod obrazem koagulační nekrózy.

• Imunomodulační poškození. Antigeny uvolněné poškozenou tkání mohou senzitizovat imunitní systém hostitele.

Přístup k provedení CA může být opět otevřený, laparoskopický nebo perkutánní. Nejčastěji používaným a nejvýhodnějším přístupem je laparoskopický, protože umožňuje lokalizaci tumoru a opticky lze sledovat nárůst „ice-ballu“. Laparo­sko­pická UZ sonda umožňuje přesné monitorování rozsahu „ice-ballu“. Má charakter hypo­echogenní léze s akustickým stínem.

Obecně lze říci, že pro laparoskopický přístup jsou nejvhodnější tumory na předním rtu ledviny, v horním pólu ledviny a nádory s mediální lokalizací v blízkosti močovodu.

Pro perkutánní AT jsou vhodné loka­lizace na zadním rtu ledviny, endofyticky rostoucí centrální a hilární tumory.

Efektivita ablačních metod (AT)

Úspěšnost RFA, podobně jako CA, závisí na velikosti a lokalizaci tumoru. Velikost je významným prediktorem úspěchu. U tu­morů velikosti < 3 cm lze téměř ve všech případech dosáhnout kompletní ablace během jediného cyklu. U tumorů velikosti 3–5 cm klesá pravděpodobnost kompletní ablace na 50 % a u tumorů o velikosti > 5 cm dokonce na 25 %. Při PRFA je možné jednotlivé cykly v rámci jediného výkonu opakovat. U centrálně lokalizovaných tumorů je míra kompletní ablace v důsledku efektu „tepelného rezervoáru“ mnohem nižší.

Zhodnocení úspěšnosti AT

Pokud není provedna biopsie po výkonu, provádí se sledování pomocí radiologic­kých zobrazovacích metod. Nejčastěji se kontroluje nález pomocí CT nebo MR. Nejpřesnějšího hodnocení vývoje v čase je dosaženo, pokd je sledování prováděno stejnou metodou a nejlépe i na stejném pracovišti s archivací snímků k retrospektivnímu hodnocení. Známkou úspěšné léčby je vymizení vysycování kontrastní látky „no-enhancement“.

Ogan et al použili radiografická kritéria pro zhodnocení výsledků léčby po RFA. Léč̌ili 15 pacientů̊ s malým (menším než 4 cm) renálním tumorem a sledovali pacienty pomocí CT po 6 týdnech, 3, 6 a 12 měsících a každých 6 měsíců bě̌hem následující doby. Stanovili si kritéria pro úspě̌šnou ablaci léze jako lézi s okrajem normálního parenchymu bez „enhancement“ (méně̌ než 10 Hounsfieldových jednotek) při sledování zobrazovacím vyšet­řením s použitím kontrastní látky [42].

Srovnání RFA a kryoablace

Retrospektivní nekontrolované studie předpokládají, že v provnání s RFA může kryoablace nabídnout menší potřebu doplňujících výkonů (reablací) a vykazuje nižší četnost lokálních recidiv. Nicméně proměnné, jako jsou chirurgický přístup (laparoskopický vs perkutánní), funkční zdatnost/nedostatečnost parenchymu, anestezie (celková vs analgosedace) a odbornost lékaře (intervenční radiolog vs urolog) mohou významně ovlivnit výsledky každé metody. Perkutánní biopsie s „fine--needle“ aspirací, nebo bez ní by měla být provedena vždy před samotnou ablací k určení histologického typu nádoru. Postablační biopsie by měla být provedena v případě podezření na nekompletní destrukci tkáně nebo při podezření na lokální recidivu.

Úspěšnost ablačních metod proká­zaná histologicky byla podle studie Weighta et al 93,8 % (CA) a 64,8 % (RFA) [43]. Meta­analýza 99 pacientů prokázala lo­kální recidivu u 4,6 % (CA) a u RFA dosáhla 11,7 %. Obě metody vykazovaly signifi­kantně vyšší četnost lokálních recidiv ve srovnání s NSS [44].

AKTIVNÍ SLEDOVÁNÍ

Termín a definice aktivního sledování, známky progrese SRM

Aktivní sledování (AS) je definováno jako monitorování velikosti tumoru pravidelným scanováním zobrazovacími vyšetřeními (UZ, CT nebo MR) s odložením intervence do momentu, kdy začne docházet k progresi onemocnění. Progrese SRM během aktivního dohledu (AS) je obecně definována jako zdvojnásobení objemu tumoru za dobu kratší < 12 měsíců, nárůst průměru nádoru na hodnotu rizikovou pro vznik metastáz (3–4 cm) a/nebo detekce nových nádorových symptomů [45].

Filozofie a zdůvodnění konzervativního přístupu k onemocnění SRM je založena na hypotéze, že aktivní léčba malých nádorů ledvin nemusí mít vliv na celkové přežití. Týká se to především starších pacientů a pacientů s vážnými komorbiditami a předpokládanou kratší dobou přežití. Určitá nezanedbatelná část SRM jsou benigní tumory nebo karcinomy s rela­tivně příznivou biologickou povahou. Studie zabývající se problematikou SRM prokázaly, že mortalita po chirurgické léčbě benigních SRM má souvislost s věkem a komorbiditami. Studie na 26 618 pacientech, kteří byli léčeni chirurgicky pro lokalizovaný karcinom ledviny, ukázala, že mortalita vzrůstala v závislosti na věku, ale nesouvisela s velikostí nádoru (u pacientů > 70 let morbidita dosahovala 28,2 %) [46].

Počáteční zkušenosti ukazovaly, že nárůst velikosti SRM během AS je značně proměnná, obvykle pomalá a nemá vztah k původní velikosti tumoru.

Při volbě zařazení pacientů do AS protokolu je nejvýznamnějším kritériem riziko progrese onemocnění do metastazujícího stadia. Smaldone v systematickém pře­hledu z celkem 880 pacientů se SRM, kteří podstoupili AS, odhalili 18 pacientů, u nichž došlo ke vzniku metastáz (2,1 %) [5,26–28,30,32,33,36–38]. Důležité je, že ke vzniku metastáz došlo až v poz-dější fázi (průměr 40,2 měsíců, rozmezí 12–132 měsíců). Pacienti, u nichž došlo ke vzniku metastáz, měli obvykle větší tumor (4,1 vs 2,3 cm; p < 0,0001) i odhadovaný objem tumoru (66,4 vs 15,1 cm³; p < 0,0001) v době diagnosti­ko­vání onemocnění, vyšší průměrnou li­neární rychlost růstu (0,80 vs 0,30 cm/rok; p = 0,0001) i vyšší rychlost růstu objemu tumoru (27,1 vs 6,2 cm³/rok; p < 0,0001). Ačkoli výsledky přehledu nasvědčují tomu, že progredující léze představují pouze malé procento všech tumorů (2,1 %), vykazují tyto léze rychlý růst (0,8 cm/rok) a v době diagnostikování byly ve stadiu > cT1b (38 % > 4 cm). Skupina pacientů s progredujícím onemocněním také častěji zahrnovala pacienty s absolutní indikací pro AS, což svědčí o tom, že pacienti nebyli vhodnými kandidáty pro operační léčbu (přestože vykazovali zjevné radiologické charakteristiky) [47,48].

Hlavními problémy hodnocení sérií pacientů v protokolu AS jsou relativně krátká doba sledování a ve většině případů absence histologické diagnózy. Většina studií jsou retrospektivní a obvykle z jednoho centra. V současné době jsou k dispozici dvě prospektivní multicentrické studie AS u 178 starších a/nebo nemohou­cích pacientů. Průměrná velikost tumory na počátku AS byla 2,1 cm. Za dobu 28měsíčního sledování byl nárůst v průměru o 0,13 cm/rok a progrese do metastatického stadia byl u dvou pacientů (1,1 %). Zajímavé je zjištění, že histologicky potvrzený RCC nevykazoval rychlejší růst oproti histologicky potvrzenám benigním lézím [49].

V současné době je aktivní sledování strategie vhodná prostarší pacienty nebo pacienty s vážnými komorbiditami, kteří nejsou vhodnými adepty pro chirurgickou léčbu. Gill et al v současné doporučují do protokolu AS zařadit take pacienty s ložiskem ≤ 1 cm bez ohledu na před­po-­k­ládanou dobu života [50]. Oproti tomu stojí v současné době všeobecně doporu­čo­vaný postup, kdy AS není doporučovaná metoda pro mladé a zdravé jedince. Větší tumory (3–4 cm) a tumory agresivního vzhledu s charakteristikami infitračního růstu mohou být spojeny s vyšším rizikem „high-grade“ a šíření mimo kapsulu. Přístup k těmto nádorům by měl být aktivní a radikální.

PERKUTÁNNÍ BIOPSIE

Role perkutánní biopsie při rozhodování o strategii léčby SRM nabývá stále více na významu. V minulosti byla biopsie indiko­vána zřídka z důvodu obav z implantač­ních metastáz v punkčním kanále a také z důvodu malé výtěžnosti a nepřesnosti histologického hodnocení. Řada studií prokázala nízkou morbiditu biopsií, které byly prováděny ve specializovaných centrech. Signifikantní krvácení bylo < 1 % a rozšíření tumoru v důsledku biopsie bylo popsáno pouze v šesti případech [51]. Výskyty všech případů implantačních metastáz byly popsány ještě bez použití moderních bioptických technik. V současné době se používá koaxiální jehla s pochvou, která umožní odběr bioptického materiálu bez kontaktu s okolní tkání.

Úkolem biopsie je potvrdit malignitu, určit histotyp a klasifikovat „grading“ SRM. Přesná histologická diagnóza umožňuje provést léčebný postup a pomáhá při rozhodnutí o indikaci k chirurgickému výkonu a naopak odložení operace v případech nádorů, které nelze přesně zhodnotit pomocí radiologických zobrazovacích metod. Týká se to především onkocytomů a angiomyolipomů bez obsahu tuku nebo s nízkým obsahem tuku. Pekrutánní biopsie je též užitečná při provádění aktivního sledování. Histologicky potvrzené „low-grade“ tumory mohou být při AS pečlivě sledovány, u benigních tumorů může být zvoleno méně rigorózní schéma sledování.

Většinu histologických subtypů lze stanovit s poměrně vysokou přesností. Obtížně se odlišuje onkocytom od chromofobního karcinomu. K upřesnění diagnózy v nejasných případech dnes slouží již do­stupné metody jako fluorescenční in situ hybridizace (FISH) nebo reverzní transkriptázová-polymerázová řetězová reakce. Možnosti přesného stanovení klasifikace podle Fuhrmanové z odebrané biopsie jsou limitované (přesnost 70–83 %). Důvo­dem může být heterogenita jednotlivých vzorků.

Souhrnem lze konstatovat, že při po­užívání biopsií lze sledovat trend nárůstu a výsledky mají zvyšující se význam zvláště v rozhodovacím procesu o léčebném po­stupu u SRM. Správný výsledek biopsie spolu s klinickou charakteristikou tumoru a zhodnocením celkového stavu pacienta a předpokládané doby života umožňuje výbrat metodu léčby s největším benefitem pro nemocného.

ZÁVĚR

Narůstající počet detekovaných SRM u asymptomatických pacientů je výsledkem rozšiřování možností zobrazovacích metod. Většina lézí je detekována neinva­zivním způsobem a obvykle je detekce SRM jako vedlejší nález při vyšetřování z úplně jiné indikace. NSS dosahuje srovnatelné onkologické výsledky a výhoda šetření renální funkce staví NSS jako léčebnou metodu do popředí před radikální nefrektomii, kdykoli je technicky prove­di­telná. LPN je alternativní metodou k OPN, ale pouze v rukou zkušeného urologa. V počátečních fázích zkušeností laparo­skopického chirurga je nutný pečlivý výběr pacientů, aby bylo dosaženo co nejkratšího WIT a nebyla zvýšena celková morbidita. Roboticky asistovaná resekce ledviny může nabídnout snadnější řešení kom­plikovaných nádorů, které mohou být pro laparoskopickou resekci technicky náročné. Současné výsledky RAPN jsou povzbudivé, ale onkologické výsledky zatím nejsou jednoznačně srovnatelné.

Významná část SRM jsou nádory benigní nebo „low-grade“ RCC tumory s relativně příznivým biologickým chová­ním a je možno volit méně invazivní tera­peutické metody. Patří sem především ablační metody (AT) a aktivní sledování (AS). Z nich může profitovat vybraná skupina pacientů s kratší předpokládanou dobou života. Vhodnými kandidáty pro pro ablační metody jsou pacienti s incidentálními, koritkálními SRM s vysokým ope­račním rizikem, u kterých je z důvodu nejistého biologického chování nádoru vhodný agesivnější přístup. Kryoablace (CA) a radiofrekvenční ablace (RFA) jsou slibné metody, ale je potřeba dalších sledování ke zhodnocení dlouhodobých onkologických výsledků. Je potřeba přesných kritérií a vypracování standardů pro zařazení jednotlivých pacientů do určitého terapeutického protokolu.

AS je metoda vhodná pro řešení SRM u starších pacientů nebo pacientů se závažnými komorbiditami, kteří nejsou vhodní pro chirurgickou léčbu.

Perkutánní biopsie tumoru, získání biologického materiálu a upřesnění histolo­gického nálezu je užitečné u vybrané skupiny pacientů, u kterých jsou zvažo­vány různé léčebné možnosti. Může také pomoci v plánování strategie sledovacího protokolu.

prim. MUDr. Aleš Čermák

Urologická klinika FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

acermak@fnbrno.cz