Vývoj medikamentózní terapie ED –  minulost, současnost, budoucnost

Súhrn

Moderní terapie erektilní dysfunkce zahrnuje především inhibitory fosfodiesterázy PDE5 jako léky první volby. Mají nejsnadnější formu podání a rychlý efekt. Patří sem sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) a avanafil (Stendra). Terapií druhé volby je intrakavernózní nebo intrauretrální aplikace prostaglandinů. V budoucnu jsou slibné další moderní metody jako třeba genová terapie, ale jsou zapotřebí další studie k jejich validaci a použití v praxi.

Klíčová slova:
erektilní dysfunkce, inhibitory PDE5, prostaglandin PGE1

Úvod

Erektilní dysfunkce je velmi častým problémem u mužů. Má nejrůznější příčiny a asi jen 20 % mužů vyhledá odbornou pomoc. Léčba poruchy erekce je převážně symptomatická a měla by být komplexní. Medikamentózní terapie prošla dramatickým vývojem a uvedení inhibitorů PDE5 s sebou přineslo zásadní změnu v její léčbě. PDE5 inhibitory jsou léky velmi účinné a poměrně bezpečné a jsou lékem první volby v současné moderní terapii.

Erekce je nervově‑cévní děj, kdy do-chází k relaxaci hladkého svalstva arteriol, kavernózních prostor, neurotrans­miterů a svalstva perinea. Je podmíněna hemodynamickými změnami (zvýšením přítoku krve do penisu, relaxaci kavernózních těles, omezení odtoku krve z topořivých těles). Nejdůležitější mediátory těchto reakcí jsou NO (oxid dusnatý) a cGMP (cyklický guanosinmonofosfát).

Erektilní dysfunkce (ED) je definována jako trvalá, minimálně po dobu šesti měsíců trvající neschopnost dosáhnout a udržet erekci umožňující uspokojivý sexuální styk. Poruchy erekce dělíme na organické (vaskulogenní, neurogenní, endokrinní, diabetické, anatomické) a psychogenní [1]. Význam psychosociologických faktorů by neměl být podceňován.

ED znamená ochabnutí erekce před imisí do pochvy nebo kdykoli během sexuálního styku. Postižený není schopen pokračovat v koitu a nedosáhne výronu semene [2].

Dvě epidemiologické studie (Massa-chusetts male aging study) v roce 1987 a 1997 u náhodně vybraných mužů uvádí, že ně­kte­rou z forem erektilní dysfunkce je postiženo až 52 % mužů ve věku 40– 70 let. Výsledky dále ukazují, že ED se vyskytují u mužů, kteří vykazují submisivní osobnost [3].

Etiopatogeneze ED

Etiologie ED, jako je multifaktoriální a bio­logický věk, patří mezi nejvýznamnější etiologické činitele, souvisí to s poklesem hladiny androgenů.

Řada pacientů staršího věku trpí sexuální dysfunkcí v rámci komplexu parciální deficience androgenů starších mužů –  ADAM, resp. PADAM (androgen decline in aging male, resp. partial androgen deficienty of aging men) s celkovými zdravotními konsekvencemi.

Organické příčiny ED jsou v 60 % cévně způsobené endoteliální dysfunkce u mužů trpících na ICHS (ischemická choroba srdce), u hypertoniků, u mužů s hyperlipidemií, u kuřáků.

Za neurogenní příčiny ED považujeme sclerosis multiplex (prevalence je mezi 50 a 90 %), Parkinsonovu chorobu (ED je asi v 65– 80 %), diskopatii, posttraumatické míšní léze, epilepsii, encefalitidu, míšní poranění a mnohé jiné [4,5].

Endokrinní dysfunkce zahrnuje poruchu v hypotalamo‑ hypofyzární ose, hypogonadizmus, hyperprolaktemie, diabetes mellitus, hypo‑ a hyperthyreoidizmus.

Anatomické příčiny mohou být způsobeny deformacemi penisu, Peyronieho nemocí, (induratiao penis plastika) hypospadií, posttraumatickými změnami, pooperačními odchylkami a jinými.

Psychogenní příčiny se vyskytují často u mladých mužů. Pomůckou k odlišení psychogenní příčiny od organické je dotaz na noční erekce. U pacientů s psychogenní ED pozorujeme většinou dobré noční a ranní erekce.

Další příčiny představují abúzus drog, alkoholu, operace v oblasti pánve, stav po radikální prostatektomii, traumata, ně­kte­ré sporty (jízda na kole), autoimunitní (sklerodermie) a systémové onemocnění (chronická obstrukční plicní nemoc –  CHOPN), chemoterapie, radioterapie.

Terapie ED

Základy účinné léčby erektilní dysfunkce byly dány až ve 20. století a prošly dramatickým vývojem [6]. Terapií ED se zabývají kromě urologů také sexuologové, endokrinologové, psychologové a psychiatři a přístup k pacientovi musí být komplexní. Cílem terapie erektilní dysfunkce je dosažení co nejlepšího zdravotního stavu muže po stránce organické i psychické, obnovení kvality sexuálního života a celkově dobrého pocitu ze života („well being“).

Terapie by měla být účinná, dostupná,s rychlým nástupem účinku a v první řadě pro pacienta bezpečná. Lékař by měl hledat příčinu potíží. Zde platí staré latinské přísloví: „felix qui potuit rerum cognoscere causas“ (šťastný ten, kdo je schopen rozpoznat příčiny věcí) a podle Hippokratovského „primum non nocere“.

Terapie ED v minulosti

V dávné minulosti se používaly k léčbě ED prostředky někdy kuriózní, např. krokodýlí sperma, prášek z rohu nosorožce, ambra z vorvaně, požívání drobných španělských mušek. Jejich účinnost ale nikdy nebyla potvrzena. Další potraviny, jako je chřest, kaviár, ústřice či lanýže, neškodily, ale ani nebyl pozorován výrazný účinek na ED.

Donedávna jsme měli k dispozici pouze léky nespecifické, např. ve středověku nápoj z mandragory, v Egyptě nápoj z vinné révy, různé druhy koření (petržel kadeřavá, celer řapíkatý), později přírodní alkaloid yohimbin, kompozitní preparát Afrodor 2000, vazodilatancia či anxiolytika (antidepresivum trazodon).

Mandragora (Mandragora officinalis) byla používaná ve středověku jako afrodiziakum, „nápoj lásky“ z jejího kořene vyvolával silné erotické opojení, ale i malé předávkování způsobovalo zástavu dýchání až smrt.

Vinná réva (Vitis vinifera) hrála důležitou úlohu v erotických a kultovních obřadech ve starém Egyptě. V Řecku byl vinné révě zasvěcen bůh Dionýsos a jeho kult erotiky a extáze. Do vína se přidávaly ingredience jako mandragora, listy břečťanu a vavřínu, tymián, rozmarýn, pelyněk, myrta i opium a hašiš. Již v té době se dobře vědělo, že nestřídmost vyvolává problémy a sexuální aktivitě škodí, a proto se víno pilo ředěné vodou. Etylalkohol v malém množství působí anxiolyticky a mírně stimuluje sexuální aktivitu. Uvolnění napětí působí jako „startér“ sexuální aktivity. Větší dávka u ně­kte­rých mužů může prodloužit ejakulační latenci (oddálí výron semene), často však na úkor erektivity penisu (měkčí penis) [7].

Yohimbim je výtažek kůry stromu Pausinystalia yohimbe (afrického stromu bujarník). Z výtažku se připravovaly „dragée d’amour“. Byl poprvé popsán německými badateli v 19. století. Původní obyvatelé Afriky jej však znali již dlouho předtím a vy­­užívali jej při svatebních obřadech a rituálech, které často končily sexuální aktivitou. Yohimbin působí sympatolyticky, po požití dochází k rozšíření cév a snížení tlaku krve, což může být spojeno s pocením, pocity horka, točením hlavy. Po užití látky stoupá schopnost vnímání sexuálních podnětů. Zpětná vazba mezi regulačními centry v centrálním nervovém systému a výkonnými orgány (mužský i ženský genitál) může koncentrovat efekt na sexuální aktivitu. V USA se vyskytuje v řadě prostředků na podporu vytváření svaloviny (body building) a v prostředcích ke zvýšení mužské potence. Ve vysokých dávkách působí yohimbin jako inhibitor monoamin­oxidázy (MAO), která může způsobovat zdravotní komplikace (návaly horka, pocení, bolest hlavy, agitovanost, mozkovou mrtvici, selhání ledvin, úmrtí). V mnohých krajinách EU je jeho používání zakázáno pro výskyt nežádoucích účinků. Používá se v dávkách 3 × 10 mg denně. Po zavedení PDE5 inhibitorů je jeho užití minimální.

Extrakt kůry jihoamerického stromu štítosemenka (Aspidosperma quebracho) je součástí německého léku Afrodor 2000^® (Acecarbromal 100 mg, Quebra‑ choridum extr. sicc. 30 mg, Tocopherolum acet. 33 mg v jednom dražé) a je správně označován jako „sexuální tonikum“. Tento preparát firmy Farko‑ Pharma se používá hlavně v Německu. Je pouze na lékařský předpis, není hrazen pojišťovnou a mezi indikace patří snížené libido, psychogenní poruchy erekce, předčasná ejakulace a nedostatečné orgastické uspokojení.

Současná moderní medikamentózní terapie

Hlavní milníky vývoje terapie ED [8,9] jsou:

• zavedení do praxe inhibitorů 5 izoenzymů fosfodiesterázy (PDE5) sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) a avanafil (Stendra),
• intravernózní podávaní vazoaktivních látek (PGE‑ 1).

Terapie první volby

Inhibitory 5- fosfodiesterázy (PDE5)

Jsou léky inhibující aktivitu fosfodieste-rázy 5, která je výrazně zastoupena v ka-vernózním tělese a v hladké svalovině cév penisu. Způsobují zvýšení hladiny cGMP (cyklický guanosinmonofosfát) a vazodilataci, čímž vzniká jeho nadbytek a dochází k prodloužení proerektilního působení.

Farmaka nestimulují tvorbu oxidu dusnatého (NO) nebo cGMP, ale zlepšením funkce endotelu upravují, resp. zvyšují aktivitu NO syntázy, a tak zvyšují syntézu NO.

Pro dosažení účinku je nezbytná sexuální stimulace. Potencují hypotenzní účinky nitrátů, a proto je jejich současné užití kontraindikováno [10].

U sildenafilu a vardenafilu by neměly být použity nitráty alespoň po dobu 24 hod, u tadalafilu 48 hod.

Synergistický účinek inhibitorů PDE5 byl prokázán v souvislosti se substituční terapií testosteronem. Je známým faktem, že nedostatečnost testosteronu vede ke snížení exprese a aktivity syntetázy oxidu dusnatého (NOS), jež představuje jeden z klíčových faktorů erektilní funkce [11].

Dále významný synergistický účinek byl prokázán u pacientů s LUTS/ BPH (tadalafil).

Jsou prvními léky, které v oblasti léčby erektilní dysfunkce přinesly nejsnadnější formu podání (per os) při relativně rychlém efektu (v řádu desítek minut) a účinnost trvající 3– 5 hod (sildenafil, vardenafil) až 24– 36 hod (tadalafil) po podání [12].

Před rozhodnutím o léčbě a prvním podáním léku bylo Evropskou společností pro výzkum sexuality a impotence –  European Summer School in Information Retrieval (ESSIR) v roce 1999 doporučeno základní, tzv. screeningové vyšetření.

Sildenafil

Byl prvním perorálním inhibitorem pro léčbu ED na trhu v roce 1998 v USA, kde se během pěti měsíců předepsalo 3,5 milionu receptů na tuto „zázračnou pilulku“. V ČR je na trhu od roku 1999.

Sildenafil je účinný u mužů s psychogenní, organickou a smíšenou erektilní dysfunkcí po sexuální stimulaci. Účinek nástupu je do 30– 60 min, trvá 4– 5 hod a zaručuje spolehlivě rigidní erekci.

Poté, co je preparát absorbován, je přeměněn na aktivní metabolit N‑ desmetyl, který je zodpovědný za 20 % jeho farmakologické aktivity. Poločas rozpadu sildenafilu i jeho metabolitu N‑ desmetylu jsou 4 hod [13].

Studie prokázaly, že užívání sildenafilu zlepšuje IIEF skóre, zejména v doménách týkajících se penetrace a pohlavního styku [14,15].

Mezi vedlejší účinky ve studiích testujících sildenafil patří bolesti hlavy, dyspepsie, návaly horka a poruchy vidění. Návaly horka a bolest hlavy lze připisovat vazodilatačnímu účinku periferního působení sildenafilu. Citlivost na světlo a změny ve vnímání barev (u 9 % mužů) jsou zčásti způsobeny nízkou afinitou sildenafilu k izoenzymu PDE6, který je přítomen převážně ve fotoreceptorech umístěných v oku [16]. Proto způsobuje u pacientů změny barevného vidění (modré světlo).

Ženy mají také své sexuální problémy. Po nástupu modré tabletky –  Viagry –  se více ozývají, žádají řešení svých potíží. Chtějí, aby se nemyslelo jen „modře“ („think blue“), ale také „růžově“ („think pink“). Ženy zkoušely také modrou pilulku, ale bez většího efektu na sexuální vzrušivost [9].

Tadalafil

Jeho používání bylo zavedeno do praxe od září 2003. Doba účinku tadalafilu je výrazně delší než u jiných používaných léků. Výsledky studií prokázaly, že ještě 36 hod po podání dávky 20 mg tadalafilu bylo 79 % mužů schopno dosáhnout úspěšného pohlavního styku. Nástup účinku je dostatečně rychlý, po podání 20 mg tadalafilu nastoupí suficientní erekce u více než poloviny mužů během 30 min. Signifikantně zřetelný nástup účinnosti je často již od 16. minuty.

Dle nových studií se prokázal pozitivní účinek i na léčbu LUTS/ BPH. Proto se nově nabízí možnost léčby BPH tadalafilem. A to hlavně v dávce 5 mg/ den a rozšiřuje spektrum možností terapie LUTS/ BPH a ED [10].

Narozdíl od sildenafilu a vardenafilu byl tadalafil schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro každodenní užívání (kromě užívání dle potřeby), dávka se obvykle pohybuje mezi 2,5 a 5 mg denně. Denní užívání tadalafilu je výhodné i z kardiovaskulárního hlediska –  byl publikován protektivní vliv tadalafilu na cévní endotel a krevní destičky [17]. Již v roce 2005 vyhlásil na evropském kongresu pro sexuální medicínu německý urolog H. Porst, že „nízkodávkovaný tadalafil je acylpyrin pro bohaté“.

Ve své práci z roku 2006 předložil výsledky multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie s denním podáváním tadalafilu u 268 pacientů a 122 mužů kontrolního souboru. Tadalafil v denní dávce 5 a 10 mg signifikantně (p = 0,001) zlepšoval erektilní funkci [18].

Mezi nejčastěji pozorované vedlejší účinky tadalafilu patří bolest hlavy, dyspepsie a bolest zad.

Při užívání tadalafilu tedy nebyl zaznamenán výskyt žádných významných vedlejších účinků s ohledem na vidění, jako tomu je u sildenafilu i vardenafilu [19].

Vardenafil

Má obdobné indikace a účinky jako sildenafil.

Přívlastek nejselektivnejšího PDE5 je pro velmi rychlý nástup účinku 10– 15 min.

V největší studii testující bezpečnost vardenafilu zahrnující 762 subjektů zahrnovaly nejčastější vedlejší účinky bolest hlavy (10– 21 %), rinitidu (9– 17 %), návaly horka (5– 13 %) a dyspepsii (1– 6 %) [20].

Avanafil

Vyráběn pod názvem Stendra od firmy Vivus.

EMA (European Medicines agency) udělila rozhodnutí o registraci přípravku Stendra platné v celé Evropské unii dne 21. června 2013. Preparát ze skupiny inhibitorů PDE5 se vyznačuje rychlým nástupem účinku. Přípravek Stendra je dostupný ve formě tablet (50 mg, 100 mg a 200 mg) a jeho výdej je vázán na lékařský předpis. Doporučená dávka je 100 mg asi 30 min před sexuální aktivitou a pacienti by neměli užívat více než jednu dávku denně. Přípravek Stendra lze užívat s jídlem nebo bez něj. Pokud se užívá spolu s jídlem, může být nástup účinku opožděn. Oproti sildenafilu vykazuje menší inhibici izoenzymu PDE6 a studie na psím modelu v anestezii prokázaly, že vykazuje menší efekt na funkci sítnice [21].

Další perorální preparáty

Apomorfin –  dopaminergní agonista receptorů D1 a D2 v hypotalamu. Je synteticky připravován z morfinu. Jeho podání je sublingvální a vstřebává se bukální sliznicí. Po užití se dostaví erekce za 20 minut. Nežádoucí účinky, které se mohou objevit, jsou nauzea, zvracení, bolest hlavy a závratě.

Fentolamin –  není v naší republice distribuován. Jako alfa adrenergní antagonista snižuje a ovlivňuje hemodynamiku kavernózních těles a může oddalovat detumescenci.

Terapie druhé volby

Intrakavernózní aplikace

V roce 1983 jeden britský profesor při vědecké konferenci v Las Vegas sám na sobě demonstroval účinek injekce tzv. vazoaktivního preparátu podaného tenkou jehlou přímo do topořivého tělíska penisu. Historicky prvním lékem, který byl takto použit, byl fenoxybenzamin. V dalším vývoji bylo zkoušeno a používáno mnoho dalších léků.

Byla také zkoušena neselektivní blokáda fosfodiesterázy v kavernózní svalovině penisu –  papaverin hydrochlorid, který sehrál svou úlohu ve formě intrakavernózních injekcí (u nás s touto terapií začínal v 80. letech Kočí, Verner a Zvěřina). Při terapii papaverinem bylo značné riziko prolongované erekce a při dlouhodobém užívání se u ně­kte­rých pacientů vyvíjela fibróza kavernózních těles [9].

Byl nahrazen za E1 (PGE1 –  alprostadil), synteticky vyrobený prostaglandin. Prostaglandin E1 představuje velmi účinnou a bezpečnou formu terapie erektilní dysfunkce, její nevýhodou je, že jej nelze užít perorálně.

Nejčastěji užívané preparáty s účinnou látkou alprostadilem jsou Karon 100 μg, Caverject 10 μg, 20 μg.

Dávka musí být u každého pacienta lékařem individuálně titrována, neboť hrozí priapizmus (bolestivá a dlouhotrvající erekce). Zahajovací dávka je 1,25– 2,5 μg, terapeutická dávka 10– 20 μg [22].

Při podání PGE je udáván výskyt farmakologicky navozeného priapizmu v 0,9 % [23].

Indukce erekce nastane za podpory vazoaktivních látek cestou relaxace hladkého svalstva kavernózních těles. Erekce se dostaví i bez erotogenní stimulace.

Kontraindikace aplikace PGE1 jsou stavy predisponující k priapizmu, jako je srpkovitá anémie, mnohočetný myelom a leukemie.

Intrauretrální aplikace

V USA byly vyvinuty prostaglandinové miničípky (Medicated Urethral system for Erection –  MUSE) které se ve speciální sterilní tyčince zavádí do močové trubice, což je pro pacienta bolestivé. Výsledky podání této formy léku jsou nižší, ale uspokojivé. Do České republiky se však intra­uretrální pellety nedováží [24].

Terapie ED v budoucnosti

Aktivátory melanokortinu (melanocyty stimulující hormon)

Jedná se o látky, které působí na centrální nervový systém (např. v mozku). Ve studiích na zvířatech způsoboval erekci. Počáteční studie v USA ukazují, že lék (PT 141) při intranazálním podání může být efektivní, především u lidí se psychogenní poruchou erekce, s minimem nežádoucích účinků.

K bezpečnosti používaní tohoto léku jsou zapotřebí další klinické studie.

Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP)

Peptid složený z 37 aminokyselin lokalizovaný v tkáni v penisu. Účastní se regulace aktivity stěny cév penisu. Jeho zvýšená hladina koreluje se schopností udržet erekci.

Stief et al ve své studii zkoumali CGRP a jeho terapeutickou aktivitu u pacientů s erektilní dysfunkcí. Pacientům byly intrakavenózně aplikovány dávky peptidu v různých dávkách 5 ng, 50 ng, 500 ng, 5 μg, 25 μg u 19 pacientů. Výsledky byly porovnávány s aplikací prostaglandinu E1. U 12 pacientů byl efekt stejný (u šesti pacientů i při podání poloviční dávky E1 v kombinaci se stejnou dávkou kalcitonin genu). Dávka peptidu závislá na erektilní odpovědi byla od 500 ng do 25 μg. Výsledky naznačují, že kalcitonin gen může být neurotransmiterem pro penilní erekci a možnou budoucí terapii [25].

Genová terapie (GT)

Velmi slibná metoda terapie ED v bu-doucnu. Je jedním z náročných postupů z oblasti genového inženýrství a metod molekulární bio­logie.

GT se může stát vysoce potenciálním a efektivním prostředkem pro „on demand“ změny intrakavernózního tlaku beze změn ostatních funkcí penisu, a tak i řešením hrozící fibrózy topořivých těles ED [26]. I když máme o GT mnoho informací, je tato metoda pořád v začátcích.

Samotné provedení GT zahrnuje:

• vytvoření genetické informace (metodami rekombinantní DNA),
• výběr buňky, do které bude informace vnesena (GT se může provádět v podmínkách in vivo a in vitro),
• výběr vhodného vektoru (nejvíc využívané jsou virové vektory) [26].

Závěr

V terapii ED jsou nejčastěji používané perorální preparáty, inhibitory PDE5, které byly revolučním objevem na farmaceutickém trhu. I když se zkoumají nové moderní formy terapie, zachovávají si své prvenství v indikaci terapie ED pro bezpečnost, dostupnost, jednoduchost, efektivitu a rychlý nástup účinku.

MUDr. Vlasta Vyhnánková

Urologická klinika FN Brno a LF MU,

Jihlavská 20, 625 00 Brno

vlasta.vyhnankova@fnbrno.cz