Erektilní dysfunkce jako důsledek somatických onemocnění a její léčba

Súhrn

Erektilní dysfunkce může být první klinickou manifestací endoteliální dysfunkce a kardiovaskulárních onemocnění včetně ischemické choroby srdeční. Prediktor závažného kardiovaskulárního onemocnění v časovém horizontu 2– 5 let je erektilní dysfunkce u mužů 30– 60 let a u diabetiků. U třech ze čtyř diabetiků se setkáváme s erektilní dysfunkcí. Erektilní dysfunkce provází onkologická onemocnění, nejčastěji se s ní setkáváme u nemocných s kolorektálním karcinomem a karcinomem prostaty. Poúrazová erektilní dysfunkce je důsledkem poranění míchy a pánve. Léčba inhibitory fosfodiesterázy pátého typu a intrakavernózními injekcemi je účinná a bezpečná. Rehabilitace penisu perorální či intrakavernózní farmakoterapií je indikována zejména u pacientů onkologických v rámci prevence ireverzibilního poškození kavernózní tkáně.

Klíčová slova:
erektilní dysfunkce, endoteliální dysfunkce, kardiovaskulární onemocnění, diabetes mellitus, onkologické nemoci, úrazy míchy a pánve, léčba, rehabilitace penisu

Úvod

Erektilní dysfunkce (ED) znamená trvalou či opakovanou neschopnost dosáhnout a udržet ztopoření dostatečné k realizaci uspokojivého sexuálního styku a je nejčastější sexuální dysfunkcí, kterou trpí každý desátý muž starší 21 let [1]. Až 54 % českých mužů ve věku od 35 do 65 let trpí ED [2]. Vlivem stárnutí populace s nárůstem kardiovaskulární a onkologické nemocnosti se předpokládá 111% zvýšení prevalence ED ve světě do roku 2025 ve srovnání s rokem 1995. ED je benigní onemocnění, přímo neohrožuje nemocného na životě. Ohrozit ho mohou komorbidity, které k ED vedly, zvláště kardiovaskulární nemoci. ED negativně ovlivňuje sebevědomí a psychickou kondici muže. Vede k dysharmonii v partnerském svazku, často i k jeho rozpadu [3].

Souvislost ED s komorbiditami

Riziko pro vznik ED představují hypertenze, hypercholesterolemie, ICHS, diabetes mellitus, obezita, kolorektální karcinom a karcinom prostaty, úrazy a syndrom LUTS (lower urinary tract symptoms). V posledních letech je zkoumaný syndrom spánkové apnoe, která vede k řadě abnormalit v neurogenní, hormonální a cévní regulaci s vývojem ED. Santos et al popsali u 64,4 % pacientů se syndromem spánkové apnoe erektilní dysfunkci. Rizikovými faktory byly věk a diabetes mellitus [4].

Farmakoterapie a ED

Nejrizikovější jsou beta‑blokátory, diuretika a centrální agonisté alfa 2 receptorů. Vhodné a bezpečné z hlediska zachování erektilní funkce jsou ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů a sartany. K dalším lékům spojovaným se zvýšeným výskytem ED patří anticholinergika, kardiotonika, antiulcerózní léky, metoklopramid, nesteroidní antirevmatika, benzodiazepiny a antidepresiva. Antiandrogeny, cyproteron acetát, flutamid, bicalutamid, LHRH agonisté a estrogeny zhoršují sexuální funkce [5].

Kardiovaskulární morbidita a ED

Zdravý endotel je nezbytný pro normální erektilní schopnost. Rizikové faktory vedoucí k endoteliální dysfunkci a ED jsou: diabetes mellitus, hypertenze, hypercholesterolemie, metabolický syndrom a stárnutí. ED se objevuje 2– 5 let před srdečně‑cévní příhodou a je markerem klinicky němé cévní, zvláště koronární nemoci. Nejvyšší je toto riziko u mužů mezi 30 a 60 lety a u diabetiků. Erektilní dysfunkce je prediktorem kardiovaskulárního onemocnění (KVO), ischemické choroby srdeční, srdečního infarktu, srdečního selhání, a proto prediktorem rostoucího rizika mortality [6].

Hypertenze

Pacienti trpící hypertenzí mají vyšší prevalenci ED než obecná populace. Jednou z hypotéz je, že vysoký krevní tlak mění morfologii penilní tkáně. Hypertenze zvyšuje mechanické poškození endotelu a zvyšuje oxidativní stres. Oxidativní stres narušuje na endotelu závislou vazodilataci. To napomáhá vzniku endoteliální/ erektilní dysfunkce.

Hypercholesterolemie

Hypercholesterolemie je nezávislý rizikový faktor vzniku ED. Hypercholesterolemie napomáhá degenerativním změnám tkáně topořivých těles. Hypercholesterolemie snižuje dostupnost NO (oxid dusnatý). Dalším důvodem vzniku ED je ukládání LDL cholesterolu do cévní stěny arterií topořivých těles.

Metabolický syndrom

Společné rizikové faktory (hypertenze, diabetes mellitus, obezita, dyslipidemie) se manifestují jako metabolický syndrom a vedou k ED. Společným jmenovatelem je oxidativní stres a dysbalance eNOS/ eNO (endoteliální syntázy oxidu dusnatého/ endoteliální oxid dusnatý) [7]. Vysoká prevalence metabolického syndromu u pacientů s nízkou hladinou testosteronu vyžaduje u těchto mužů přicházejících pro ED vyšetření s ohledem na kardiovaskulární rizikové faktory.

Erektilní dysfunkce a ischemická choroba srdeční ICHS

ED a ICHS mají společný patomorfologický podklad, kterým je endoteliální dysfunkce jako první stadium aterosklerózy. Proto mají společné rizikové faktory: hypertenzi, DM, hypercholesterolemii, obezitu, kouření a sedavý způsob života [8]. U pacientů s ICHS se ED vyskytuje často a totéž platí i naopak. U téměř 70 % nemocných s angiograficky prokázaným postižením koronárních tepen se ED objevuje dříve než akutní srdeční infarkt či srdeční angína [9]. Dia­gnostika u pacienta s ED musí být proto vedena s cílem vyloučit kardiovaskulární onemocnění.

ED u nemocných s DM

Prevalence ED je u mužů s diabetem 35– 75 %. Klíčovou roli hraje úbytek schopnosti relaxace hladkého svalstva topořivých těles a insuficientní funkce NOS [10]. V důsledku cévních změn dochází k omezení přítoku krve do topořivých těles až u 95 % diabetiků. Neuropatie, poškození hladké svaloviny topořivých těles zahrnující její degenerativní změny, endoteliální dysfunkce a akcelerovaná ateroskleróza vedou k ED [11]. Polyneuropatie autonomních i somatických nervů při segmentální demyelinizaci v důsledku degenerace Schwannových buněk participuje na 30– 80 % ED u diabetiků. Muži obézní s metabolickým syndromem a/ nebo DM 2 mají nízkou hladinu celkového i volného testosteronu a nízký SHBG (sex hormone‑binding globulin), trpí hypogonadizmem a mají zvýšené riziko KVO [12].

ED u neurologických nemocí, roztroušená skleróza (RS)

Erektilní dysfunkce se objevuje až u 73 % postižených mužů. Přítomnost ED má přímý vztah k neurologické dysfunkci, psychickým faktorům, vedlejším účinkům užívané medikace a dalším symptomům RS, jako je únava nebo problémy s močením [13].

ED u onkologických onemocnění

ED u nemocných s kolorektálním karcinomem (KRK)

Erektilní dysfunkce se objevuje u více než 40 % nemocných s KRK. Spolupodílí se věk (lepší prognóza je u mužů do 60 let) a kardiovaskulární komorbidity. Důležitou roli hraje psychický stav: úzkost, deprese, strach, u stomiků poruchy adaptace na stomii. Příčiny erektilní dysfunkce u mužů s KRK jsou multifaktoriální. Zásadní význam má rozsah a charakter operačního výkonu, adjuvantní radioterapie a chemoterapie [14]. Močový měchýř a sexuální orgány, tj. prostata, semenné váčky, chámovody a topořivá tělesa penisu, jsou inervovány pelvickými autonomními nervy [15]. Kompletní zachování těchto nervů je nejlepší cestou, jak zachovat sexuální funkce.

ED u nemocných s karcinomem prostaty (CaP)

Je zřejmé, že narůstá počet nemocných s dia­gnostikovaným karcinomem prostaty a radikální prostatektomie je zlatým standardem léčby onemocnění lokalizovaného na orgán s předpokládanou dobou přežití deset let. Výskyt ED po radikální prostatektomii je v literatuře udáván ve velmi širokém rozmezí v závislosti na použité operační technice, pokročilosti nádoru a stavu erekce před operací od velmi nízkého výskytu až po velmi vysoký (až 90 %). K ED u CaP vede operace, radioterapie, androgenní deprivace, chemoterapie a doprovodná deprese. Patogeneze ED po radikální prostatektomii spočívá v poškození kavernózních nervů (operace nešetřící nebo jednostranně šetřící nervy, ale i v jiném způsobu nervového poškození –  tlakem, stlačením, natažením, kauterizací). Spolupodílí se věk nemocného, kvalita erektilní funkce před operací, komorbidity (zejména kardiovaskulární), použitá technika operace. Poškození hemodynamiky penisu se děje arteriální insuficiencí a venózním únikem [16]. Perioperační poškození kavernózních nervů je umocněno adjuvantní onkologickou léčbou radioterapií či později chemoterapií. Účinek radioterapie i chemoterapie je neurotoxický [17]. Androgenní deprivace s hypogonadizmem vede nejen k projevům sexuálních dysfunkcí včetně ED a zhoršení psychosociální pohody, ale má vliv na růst kardiovaskulární morbidity včetně ICHS [18].

Penilní rehabilitace

Včasné zahájení léčby I‑ PDE 5 vedoucí k brzkému obnovení erektilní funkce (hovoříme o tzv. rehabilitaci penisu) představuje prevenci vzniku ireverzibilních fibrotickým změn topořivých těles penisu, které jsou iniciovány deoxygenací penisu a následnou buněčnou apoptózou při denervaci penisu u pacientů s CaP či kolorektálním karcinomem [19].

ED u nemocných s dysfunkcí dolních močových cest (LUTS)

Muži trpící těžkým stupněm LUTS mají dvakrát častěji ED. Více než 82 % mužů trpících ED se trápí pro problém dysfunkce dolních močových cest. Příčiny ED jsou multifaktoriální, zahrnující anatomické změny způsobené tlakem zvětšené prostaty na nervy a cévy, snížení syntézy NO, zvýšení uvolnění endotelinu jako vazokonstrikčního faktoru, věk a s věkem spojené kardiovaskulární komorbidity, DM 2, s tím související obezita a nízká hladina testosteronu. Významně se podílí i psychogenní komponenta a psychosociální vlivy. Pro pacienty se současným výskytem LUTS a ED je k dispozici společná léčba I‑ PDE5 [20,21].

Poúrazová ED

ED po poranění míchy

Její etiologie je neurogenní. Výskyt ED závisí na výšce poranění a rozsahu míšního postižení. ED bývá následkem kompletní léze horního motoneuronu při poranění míchy nad segmentem Th 12. Čím výše od segmentu Th 12 je mícha přerušena, tím je větší pravděpodobnost zachování reflexní erekce. Hlavní úlohu v erektilní funkci u mužů s transverzální lézí hraje sakrální centrum, které zprostředkovává erektilní odpověď na reflexní stimulaci genitálu. ED trpí až 75 % mužů s poúrazovou transverzální míšní lézí [22].

ED po poranění pánve

Poranění pánve patří k vysokoenergetickým úrazům. S mužskou erektilní dysfunkcí se setkáváme u 23– 80 % postižených. Příčinou je dysfunkce kavernózních nervů, porušení arteriální hemodynamiky a venookluzivního mechanizmu [23]. Pouze muži s prokázanou arteriální lézí jsou kandidáty revaskularizační operace.

Léčba erektilní dysfunkce

Dle EAU Guidelines 2013 (Guidelines Evropské urologické asociace), je léčba rozdělena do třech linií [24]: 1. linie léčby: perorální medikace, podtlakové přístroje, léčba rázovou vlnou; 2. linie léčby: intrakavernózní či intrauretrální farmakoterapie; 3. linie léčby: implantace penilní protézy.

První linie léčby ED: perorální léčba inhibitory fosfodiesterázy pátého typu (I‑ PDE5)

Inhibitory PDE 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil) se užívají 1 hod před sexuálním stykem. Tadalafil je i ve formě nízkodávkované 5mg tablety s možným podáním 2,5– 5 mg denně. Kontraindikaci podání I‑ PDE5 představuje užívání nitrátů nebo látek uvolňujících oxid dusnatý (amylnitrit) pro riziko vzniku maligní hypotenze, retinitis pigmentosa či nearteritická přední ischemická neuropatie optického nervu (NAION).Interakce mezi I‑ PDE5 a alfa‑blokátory vede k relativnímu riziku vzniku ortostatické hypotenze. Sildenafil by neměl být podán během prvních 4 hod po užití alfa‑blokátoru. Užití vardenafilu a alfa‑blokátorů kromě tamsulosinu se nedoporučuje. Tadalafil je kontraindikován u nemocných užívajících alfa‑blokátory kromě tamsulosinu. K nežádoucím účinkům léčby I‑ PDE5 patří bolest hlavy, dyspepsie, zarudnutí v obličeji, závrať, překrvení nosní sliznice a porucha barevného vidění. Po užití tadalafilu se mohou objevit bolesti svalů, kloubů a zad v 6 % [25]. „Falešní” nonrespondéři léčby I‑ PDE5 jsou ti nemocní, u nichž nebyla titrovaná dávka do maximální, nebyl realizovaný dostatečný počet podání alespoň osmkrát, nebyla provedena sexuální stimulace po podání léku, bylo špatné načasování podání I‑ PDE5 nebo nebyla při nedostatečném terapeutickém efektu provedena záměna za jiný I‑ PDE5 [3,21].

Avanafil

Je čtvrtým I‑ PDE5. Indikace podání je lehká a středně těžká ED. Má rychlý nástup účinku do 15 min, nejvyšší koncentrace v plazmě je dosaženo za 35 min po podání. Dávkování je 50, 100 nebo 200 mg. Není nutná restrikce jídla nebo alkoholu. Nežádoucí účinky jsou: návaly horka, cefalea, svalové křeče či kongesce nosní sliznice. V klinických studiích (Goldstein et al) byl statisticky významně účinnější než placebo [26]. FDA potvrdila avanafil v dubnu 2012, EMA v červnu 2013. Avanafil je v ČR registrovaný, plánované uvedení na trh se očekává v první polovině tohoto roku.

Benefit léčby I‑ PDE5

I‑ PDE5 mají protektivní efekt na zlepšení funkce cévního endotelu, průtok krve koronárními tepnami, zlepšují koronární rezervu [27,28]. Benefit představuje kombinovaná terapie I‑ PDE5 s testosteronem u pacientů s hypogonadizmem, vede ke zlepšení terapeutické odpovědi na I‑ PDE5 [29].

Další indikace podání I‑ PDE5

Tadalafil byl v roce 2012 zaregistrovaný v ČR pro léčbu LUTS představující nezávislý rizikový faktor ED. Monoterapie tadalafilem v kontrolovaných klinických studiích vedla ke zlepšení jak erektilní funkce, tak symptomů LUTS [30].

Nefarmakologické postupy v 1. linii léčby ED

K první linii léčby patří používání podtlakových přístrojů navozujících erekci vlivem podtlaku. Nová metoda léčby využívá lineární aplikaci rázové vlny nízké intenzity (low‑ intensity extracorporeal linear shock wave therapy – LSWT). Mechanizmus účinku spočívá ve stimulaci eNOS (endoteliálních syntáz oxidu dusnatého), uvolnění VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) působící neovaskularizaci. Metoda je určena pro nemocné s vaskulární ED lehkého a středního stupně. Popisovaný terapeutický efekt dosahuje 60– 75 % s délkou trvání po dobu dvou let. Zatím je k dispozici malý počet klinických studií, metoda vyžaduje další ověření v kontrolovaných klinických studiích. Metoda je pro působení na endoteliální úrovni vhodná pro muže s vaskulární etiologií ED včetně diabetiků [31].

Druhá linie léčby ED: intrakavernózní a intrauretrální farmakoterapie

Prostaglandin E1 byl vyvinutý pro léčbu ED v podobě intrauretrálního gelu. Kromě nižšího efektu léčby je spojen s pálením v močové trubici a celkovým dyskomfortem nemocného. U nás není k dispozici. Nejčastější a nejbezpečnější je použití prostaglandinu E1 (PGE1, Alprostadil) v intrakavernózní aplikaci. Nemocný podstoupí v ordinaci lékaře vytestování účinné dávky PGE1 a osvojí si techniku přípravy autoinjekce a autoaplikaci do topořivých těles penisu [3]. Efekt intrakavernózní léčby PGE1 je 87– 93,5 %. Komplikací aplikace PGE1 je vznik prolongované erekce v 5 %, priapizmu v 1 % a fibrózy topořivých těles v 0,5– 2 % [32]. Až 20 % pacientů pociťuje po aplikaci bolest [33]. Infekční komplikace jsou eliminovány při dodržování zásad asepse při každé domácí autoaplikaci PGE1 pacientem. Terapeutická dávka > 10 μg svědčí pro vaskulární etiologii ED. Pokud není dosaženo žádoucího efektu při monoterapii PGE1, můžeme nemocnému doporučit kombinaci PGE1 s inhibitory PDE5. Dnes jsou diabetici s těžkou ED spolu s pacienty po radikální prostatektomii nejčastější cílovou skupinou intrakavernózní léčby. Je zásadním pochybením lékaře, pokud nonrespondérům perorální léčby nenabídne injekční léčbu PGE1.

Třetí linie léčby ED: implantace penilní protézy

Pacientům jsou k dispozici semirigidní implantáty a inflatabilní, hydraulické protézy. Inflatabilní protéza sestává ze třech částí; rezervoáru tekutiny umístěném v dutině břišní, pumpičky implantované do skróta a protézek. Zlepšení kvality implantovaných protéz včetně technických parametrů „no‑ touch“ modifikace signifikantně redukují infekční komplikace. Satisfakce pacientů a jejich partnerů s implantovanou inflatabilní protézou dosahuje 92– 100 % [34,35].

MUDr. Taťána Šrámková, CSc.

Urologická klinika a Sexuologický ústav 1. LF UK a VFN Praha,

Sexuologické oddělení FN Brno

sramkova.t@gmail.com