Fokální léčba lokalizovaného karcinomu prostaty

Súhrn

Rutinní testování prostatického specifického antigenu v některých částech světa vedlo k významné migraci stadia karcinomu prostaty v době diagnózy, což má často za následek zbytečnou diagnostiku (over-diagnosis) a zbytečnou léčbu (over-treatment) onemocnění. Při volbě radikálních definitivních možností léčby jako radikální prostatektomie a radioterapie jsou potom pacienti vystaveni nežádoucím účinkům souvisejícím s léčbou. Koncepce „aktivního sledování s indikací odložené intervence v případě potřeby“ získala popularitu jako možné řešení zbytečné léčby onemocnění, přestože tento přístup má svá omezení. Pro léčbu některých typů lokalizovaného karcinomu prostaty se tak nabízí jako vhodná alternativa fokální terapie. Pokrok v zobrazovacích technologiích a skutečnost, že jsme schopni bezpečně a účinně aplikovat energii potřebnou pro ablaci ložiska lokalizovaného karcinomu prostaty, umožnily rychlejší přijetí této formy léčby. Ačkoli v současné době nejsou k dispozici žádné údaje první úrovně, probíhá několik studií, které se pokoušejí definovat roli fokální terapie. Kryoterapie a fokusovaný ultrazvuk o vysoké intenzitě jsou zavedené modality užívané pro ablaci celé prostatické žlázy. V našem článku hodnotíme různé techniky fokální léčby lokalizovaného karcinomu prostaty a indikace pro tuto léčbu spolu s prvními publikovanými výsledky.

Klíčová slova:
karcinom prostaty fokální terapie kryoablace fokusovaný ultrazvuk o vysoké intenzitě intersticiální laserová terapie fotodynamická terapie ireverzibilní elektroporace a fokální brachyterapie

Úvod

Rozšířené testování prostatického specifického antigenu (PSA) v rámci screeningu a časné detekce karcinomu prostaty (KP), které je běžnou praxí v některých částech světa, s sebou přineslo několik logických důsledků, jakým je např. migrace stadia onemocnění, kdy je diagnostikováno stále větší množství karcinomů v nižším stadiu a analogicky méně karcinomů ve vyšším stadiu. S tím souvisí trend zbytečné diagnostiky a zbytečné léčby některých karcinomů s nízkým rizikem. Vzhledem k posunu demografických trendů se mnoho pacientů potýká s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou, jako jsou např. erektilní dysfunkce a močová inkontinence. Jako jedna z novějších strategií se pro tyto pacienty nabízí aktivní sledování (active surveillance – AS) s odložením definitivní léčby pouze pro případ, že je nezbytná. AS je však na druhou stranu spojeno s potenciálními riziky under-stagingu, under-gradingu a zmeškání příležitosti onemocnění vyléčit. Dlouhodobé sledování navíc představuje zátěž ekonomickou (opakované provádění biopsie a krevních testů) a u některých pacientů rovněž zátěž psychickou.

Fokální terapie (FT) nebo také regio­nální terapie byla navržena (namísto ablace celé žlázy) jako možné řešení nebo jakýsi kompromis pro pacienty, kteří chtějí být léčeni, ale zdráhají se podstoupit riziko v podobě nežádoucích účinků souvisejících s radikální prostatektomií nebo radioterapií. Méně radikální terapie a FT teoreticky snižují toxicitu léčby díky tomu, že minimalizují poškození okolních struktur, ale přitom současně zabezpečují onkologickou kontrolu a poskytují psychickou úlevu pacientovi. Ačkoli při léčbě řady nádorů solidních orgánů (např. karcinom prsu, štítné žlázy, ledvin, slinivky břišní a jater) představuje operace se zachováním okolních tkání standardní postup, FT karcinomu prostaty má své odpůrce. Odpůrci FT poukazují na multifokální povahu KP a nemožnost přesně lokalizovat a cílit nádorové ložisko. Zastánci strategie AS se odkazují na teorii tzv. index léze, podle níž lze progresi a přirozený vývoj onemocnění odhadnout na základě biologické povahy a velikosti index léze (mezi sekundárními lézemi). Obhájci koncepce index léze se na základě retrospektivních histopatologických údajů získaných ze vzorků odebraných při radikální prostatektomii domnívají, že ablace pouze této index léze je dostačující. S ohledem na FT však máme k dispozici pouze minimum publikovaných údajů a neexistuje žádná standardizace kritérií pro výběr pacientů, léčbu ani monitorovací protokol.

Díky nejnovějším pokrokům v oblasti zobrazovacích modalit, technologií pro odběr biopsie s fúzí zobrazovacích vyšetření a systémům pro precizní aplikaci ablační energie (s minimálním nebo nulovým rozptylem energie) může FT poten­ciálně nabídnout srovnatelnou onkologickou kontrolu s významně nižší toxicitou.

Indikace pro fokální terapii

Vzhledem k tomu, že koncepce i techniky FT se neustále vyvíjejí, neexistuje žádný konsenzus s ohledem na kritéria pro indikaci FT u pacientů s KP. Panel odborníků v roce 2007 navrhoval možnost zvážit FT jako alternativu k AS a nabízet tuto modalitu pacientům s onemocněním s velmi nízkým rizikem. Autoři navrhovali následující kritéria: hladinu PSA < 10 ng/ml a absenci Gleasonova grade 4 nebo 5 ve vzorku rozšířené biopsie. Délka karcinomu v jakémkoli vzorku biopsie by neměla překročit 7 mm a maximální procentuální zasažení vzorku karcinomem by nemělo převyšovat 33 % [1]. Toto doporučení vychází z kritérií pro AS, která se neustále vyvíjejí. Kritéria pro indikaci FT by se tedy neměla omezovat pouze na karcinomy s nízkým a středním rizikem. V nedávné době provedený přehledový článek uvádí následující zastoupení pacientů podstupujících FT: 56 % s nízkým rizikem, 36 % se středním rizikem a 8 % s vysokým ­rizikem [2].

Technické předpoklady pro fokální terapii

Kromě údajů o lokalizaci a histologické povaze nádorové léze je třeba mít k dispozici informace o zbývající části prostatické tkáně (přítomnost nebo absence sekundárních změn). Mezi další předpoklady patří možnost relokace cílové léze na místo ablace a účinná ablativní technika. Neméně důležitým požadavkem je možnost opakovaného přístupu k místu léčby z důvodu provedení biopsie po výkonu.

Identifikace, lokalizace a stanovení objemu onemocnění

Podstata plánování i realizace FT spočívá v trojrozměrném hodnocení objemu KP. Pokrok v zobrazovacích technologiích usnadnil úspěšnou realizaci FT. Klasická biopsie naváděná pomocí transrektálního ultrazvukového vyšetření (TRUS) s odběrem 10–12 vzorků není pro tyto účely dostačující. Za nezbytný předpoklad pro FT se považuje saturační nebo rozšířená transrektální biopsie nebo transperineální mapující biopsie s užitím šablony (trans-perineal template mapping biopsy – TTMB). Pokud je tato modalita k dispozici, doporučuje se biopsii doplnit multiparametrickou magnetickou rezonancí (mpMR). Nejčastěji se užívají difuzně vážené obrazy, kontrastní harmonické zobrazení a zdánlivý difuzní koeficient (apparent diffusion coefficient). Cool et al prokázali, že mpMR umožňuje identifikovat i ty léze, které byly přehlédnuty při pouhém TRUS [3]. Některá centra dokonce využívají mpMR jako standardní zobrazovací modalitu u pacientů zařazených do programu AS. Toto doporučení lze aplikovat i pro FT. Tran at al ve studii využívající vzorky odebrané při radikální prostatektomii prokázali, že kombinace mpMR + TTMB umožňuje predikovat signifikantní karcinom s 97% senzitivitou. Co je však důležitější pro účely FT, tato kombinace umožňuje s vysokou negativní prediktivní hodnotou vyloučit přítomnost závažného bilaterálního onemocnění [4]. Zde je však na místě zdůraznit, že interpretace mpMR vyžaduje značné zkušenosti a kvalifikaci. Nejnovější studie ukazují, že při užití této techniky je velmi nepravděpodobné, že bude přehlédnuta nádorová léze > 0,5 ml s významným biologickým potenciálem. Většina center v současné době zahrnuje mpMR jako součást zobrazovacích vyšetření před zahájením léčby [5].

Trojrozměrné (3D) ultrazvukové vyšetření (UZ) a 3D lokalizace a navádění biop­sie představují cenné pomocníky při FT. Dále lze doporučit fúzi MR a 3D UZ, protože dále zvyšují přesnost biopsie cílených lézí [6].

Typy fokální terapie

FT lze definovat jako využití jakéhokoli typu energie k ablaci části prostatické žlázy za účelem zachování většiny prostatické tkáně. Typ FT závisí na rozsahu a anatomické lokalizaci ablace, rozlišujeme „quadri-ablaci“, „hemi-ablaci“ a „subtotální“ ablaci se zachováním neurovaskulárního svazku.

Typy energie užívané při fokální terapii

Zdroje energie užívané pro FT zahrnují kryoablaci (CRYO), fokusované UZ o vysoké intenzitě (high intensity focused ultrasound – HIFU), brachyterapii s použitím radioaktivních zrn, intersticiální laser s fotodynamickou terapií, nebo bez ní a ireverzibilní elektroporaci.

CRYO a HIFU jsou zavedené modality pro ablaci celé prostatické žlázy. K dispozici je mnoho studií zabývajících se onkologickou kontrolou a nežádoucími účinky jak s ohledem na primární léčbu celé žlázy, tak i na záchrannou terapii [7–12]. Technologie CRYO i HIFU se využívají rovněž pro účely FT. Ostatní výše uvedené zdroje energie jsou považovány za experimentální a jejich bezpečnost, proveditelnost a účinnost bude teprve nutné prokázat. Další kapitoly se zaměřují pouze na FT na bázi CRYO a HIFU.

Kryoablace

Tato technologie byla do klinické praxe zavedena počátkem 60. let minulého století [13]. Zpočátku byl tekutý dusík aplikován přímo do operačně obnažené a vypreparované prostaty perineálním přístupem. Od této procedury však bylo z důvodu vysokého výskytu komplikací, zejména nekrózy tkání a vzniku píštělí, upuštěno.

Zdokonalení kryotechnologie, perkutánních přístupových technik a TRUS technologií obnovilo popularitu kryochirurgie při léčbě KP. Kryosondy se do prostaty zavádějí transperineálně pod TRUS kontrolou v reálném čase a celý proces je peroperačně monitorován. Bylo zjištěno, že pro buněčnou destrukci je nezbytné použití dvou cyklů zmrazení-rozmrazení namísto jednoho. Cytotoxický efekt spočívá v rychlém zmrazení (–180°) a postupném rozmrazování tkáně. Mechanizmus účinku spočívá mimo jiné v hypotermických, biochemických, metabolických, ischemických a strukturálních změnách a indukci apoptózy. Zařízení druhé a třetí generace využívají pro rychlé ochlazení tkáně argon a pro jejich znovuzahřátí helium na bázi Joule-Thomsonova jevu, při kterém je plyn protlačován malým otvorem na špičce kryosondy vysokou rychlostí, což má za následek prudký pokles teploty. Další zdokonalení instrumentária zahrnovalo použití jemnějších kryosond a tenčích jehel, kdy je větší množství menších ice-balls schopno lépe kopírovat skutečný tvar prostaty, díky čemuž mezi ice-balls zůstávají menší mezery, a minimalizuje se tak poškození okolních tkání (obr. 1). Nejnovější generace zařízení disponují ultratenkými jehlami (17G) Cryo needles™ (Oncura, Inc., Plymouth Meeting, PA).

Kryochirurgické techniky

Pacient v celkové anestezii je uložen do extrémní litotomické polohy. Peroperačně je za cystoskopické kontroly zavedena epicystostomie a ponechána pro zabezpečení derivace moči po dobu tří týdnů.

K transperineální aplikaci kryosond užíváme 3D TRUS vyvinutý v našem centru [14,15]. K ablaci celé žlázy je zapotřebí 5–6 kryosond, pro účely FT postačuje menší počet sond v závislosti na velikosti a lokalizaci cílové léze. Sondy se aplikují transperineálně pod TRUS kontrolou. Do oblasti levého a pravého nervově cévního svazku a apexu ve střední čáře jsou umístěna tři tepelná čidla sloužící k monitorování dosažené teploty. Obvykle se provádějí dva cykly zmrazení-rozmrazení. UZ je v reálném čase kontinuálně monitorována tvorba ice-balls. Pro udržení teploty močové trubice v normálním rozmezí, a tedy prevenci vzniku nežádoucích účinků, se užívá zařízení pro ohřev močové trubice (Cook Urological, Spencer, IN). Tvorba ice-balls je monitorována v reálném čase (obr. 2).

Ve srovnání s ostatními technologiemi má CRYO (v případě léčby celé žlázy i pouze „fokální“ léčby) nejdelší interval sledování. Namísto skutečně „fokální“ ablace zabezpečuje CRYO regio­nální ablaci. Tab. 1 ukazuje souhrn onkologických a funkčních výsledků fokální CRYO karcinomu prostaty ze současně publikovaných studií. Registr COLD (Cryo On-Line Database) je velká dobrovolná databáze soustřeďující data z mnoha center a od různých operatérů. Ačkoli se uvádí nízká míra pozitivní biopsie, je třeba poznamenat, že většina pacientů žádnou biopsii po CRYO nepodstoupila [21].

Fokusovaný ultrazvuk o vysoké intenzitě

HIFU byl poprvé využit v klinické praxi v roce 1956 při léčbě poruch centrálního nervového systému [22]. První pokusy využití této modality při léčbě onemocnění prostaty byly realizovány na psím modelu. Od 90. let minulého století se tato procedura užívá v Evropě i v řadě dalších států s výjimkou USA, kde nebyla dosud schválena.

HIFU vlny jsou generovány střídavým napětím přes piezoelektrický materiál. Tyto vlny přenášejí energii tkání při stejné frekvenci, aniž by způsobovaly jakékoli poškození. V důsledku konvergence zvukových vln v ohnisku dochází ke vzniku tepla a zvýšení teploty přesně v požadovaném místě, aniž by docházelo ke vzniku jakýchkoli tepelných změn v průběhu dráhy zvukové vlny. Při HIFU se užívají zvukové vlny o nižší frekvenci (0,8–3,5 MHz) než při diagnostickém UZ (1–20 MHz), přenášejí však energii o vyšší intenzitě (> 5 W/cm²). Konvergencí zvukových vln vzniká v ohnisku energie o intenzitě > 2 000 W/cm², což vyvolá cytotoxický efekt [23]. Teplota tkáně v ohnisku dosahuje přibližně 100 °C, díky čemuž dochází k účinné destrukci cílové tkáně. Vzhledem k tomu, že se tepelná energie tvoří pouze v ohnisku, okolní tkáň zůstává intaktní, což minimalizuje riziko jejího poškození. Aplikovanou HIFU energii tak lze velmi precizně navigovat v malém prostoru (obr. 3), což je žádoucí pro účely FT. Při vypnutí zařízení dojde k téměř okamžitému zastavení dodávky energie. Tato okamžitá kontrola představuje důležitý bezpečnostní prvek zejména v případě, že dojde k neočekávanému pohybu pacienta nebo cílové tkáně.

Změny vyvolané akustickou kavitací představují kombinaci koagulační nekrózy a mechanického poškození. Poté, co tkáň dosáhne bodu varu, dochází ke vzniku mechanického poškození, které se projevuje jako cystická imploze. Typické histologické změny vyvolané tepelným působením HIFU jsou popisovány jako tzv. ostrůvek s příkopem, kdy centrální ostrůvek vykazuje koagulační nekrózu vč. úplné destrukce krevního zásobení léze [24]. Výše zmiňovaný „příkop“ popisuje lem v rozsahu 6–10 vedle sebe ležících buněk s vyčerpaným glykogenem, které odumírají během 48 hod. Oblast nekrózy je infiltrována fibroblasty, což má za následek vznik granulační tkáně a v konečném důsledku jizevnaté tkáně.

HIFU systémy

Pro klinické účely existují dva typy HIFU zařízení: Ablatherm^® HIFU (Ablatherm, EDAP-TMS) a Sonablate^® 500 (SonaCare Medical, Charlotte, North Carolina). Zařízení Ablatherm je roboticky ovladatelné a jeho novější verze Focal-One^® je zdokonalena o fúzi MR a UZ pro přesnou lokalizaci oblasti zájmu. Pacient je léčen v laterální dekubitální poloze. Limitací tohoto zařízení je krátká délka ohniska a z tohoto důvodu není optimální pro léčbu větších žláz (> 60 g). Jednou z možností jak obejít toto omezení je zmenšení velikosti prostaty pomocí neoadjuvantní hormonální léčby a transuretrální resekce před HIFU. Toto omezení není překážkou pro FT.

Zařízení Sonablate 500^® je ovládáno manuálně a disponuje větší délkou ohniska a z tohoto důvodu je jeho užití vhodnější při léčbě prostatické žlázy větší velikosti. Při léčbě je pacient uložen v litotomické poloze. Zařízení je vybaveno automatickým vypínacím bezpečnostním mechanizmem, který se automaticky aktivuje, pokud rektální teplota přesáhne požadovanou hodnotu.

Techniky HIFU terapie

V našem centru užíváme zařízení Sonablate^® 500 (SonaCare Medical, Charlotte, North Carolina). Plán léčby je stanoven na základě fúze již dříve provedených zobrazovacích vyšetření. Během léčby je kontinuálně zaznamenávána rektální teplota. Léčba je monitorována v reálném čase s využitím UZ a po celou dobu je sledována reflektivita a teplota stěny rekta. Obr. 4 ukazuje různé řezy prostatickou tkání a monitorování sledovaných parametrů během aktivní léčby. Tab. 2 ukazuje onkologické a funkční výsledky fokální léčby pomocí HIFU z nejnovějších publikací. Ve většině případů se jedná o malé nerandomizované soubory z jediného centra s krátkodobým sledováním, které však prokazují proveditelnost a bezpečnost této léčby s minimálním výskytem nežádoucích účinků.

Další modality fokální terapie

Mezi další modality fokální léčby, které jsou v současné době intenzivně zkoumány, patří cévní cílená terapie (např. fotodynamická léčba s použitím bakteriochlorofylového fotosenzitizéru „WST-11 TOOKAD“) s použitím intersticiálního laseru a brachyterapie s použitím intersticiálních radioaktivních zrn. Ireverzibilní elektroporace (technologie „Nano-knife“) spočívá v zavedení drátěných sond pod TRUS kontrolou do intersticia prostaty. Intenzivní výboj elektrické energie, který vytváří silné lokální elektrické pole, vyvolává buněčnou smrt.

Výhled do budoucna

Pro ověření role fokální léčby KP budou nezbytné multicentrické studie provedené podle jednotného schématu, které budou zahrnovat identická (nebo přinejmenším srovnatelná) kritéria pro zařazení/nezařazení pacientů do studie, sledovací protokoly (před i po léčbě) s dobře definovanými výslednými parametry, vyzrálejší data a dlouhodobější sledování. Tento proces usnadní další vývoj zobrazovacích modalit a technik biopsie, vč. multimodální fúze a zdokonalení vlastních typů energie užívaných k ablaci.

Závěr

Fokální nebo regionální terapie v kombinaci s nejmodernějšími zobrazovacími technikami a technikami biopsie a účinnými modalitami ablace mohou zajistit kompromis mezi dvěma extrémy terapeutických přístupů pro léčbu lokalizovaného KP s nízkým a středním rizikem (tj. radikální operace nebo radioterapie vs. AS). FT umožní eliminovat ložisko karcinomu při současné minimalizaci nežádoucích účinků této léčby. Navíc umožňuje pečlivé sledování reziduální tkáně a v případě potřeby i opakovanou léčbu. Klíčem k úspěchu je samozřejmě pečlivá volba pacientů.

prof. Joseph L. Chin, MD, FRCSC

Division of Surgical Oncology

University of Western Ontario

E2-650, 800 Commissioners Road East

London, Ontario N6A 5W9

Canada

joseph.chin@lhsc.on.ca