3. částa: Farmakoterapie krvácení při portální hypertenzi

Dátum publikácie: 11. 11. 2019

prof. MUDr. Radan Brůha, CSc.

IV. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Úvod

Akutní krvácení z varixů je vždy urgentní stav, který vyžaduje hospitalizaci pacienta na jednotce intenzivní péče (v ideálním případě interního typu) s možností intubace a s dostupností terapeutické endoskopie [1]. Léčba by měla být standardizována dle aktuálních doporučení, k případnému alternativnímu postupu by měl být jasný důvod [2]. Úvodní opatření směřují k prevenci hypovolemického šoku, prevenci komplikací spojených s krvácením do GIT a samotné zástavě krvácení [3].

Farmakoterapie vazoaktivními léky, které snižují portální přetlak, je nedílnou součástí léčby krvácení z jícnových varixů. V kombinaci s endoskopickým ošetřením se jedná o základní léčebný postup, který u většiny pacientů vede k zástavě krvácení.

Zahájení a průběh vazoaktivní léčby

Samotná vazoaktivní léčba by u všech pacientů s podezřením na krvácení z jícnových varixů měla být zahájena již v přednemocniční fázi a po endoskopickém ověření zdroje krvácení (a ošetření) by mělo být v léčbě pokračováno 5 dnů za pobytu pacienta na JIP. Poté by měla následovat druhá (elektivní) endoskopie (spojená v případě potřeby s další etapou ligace) a měla by být zahájena sekundární prevence krvácení (tj. podávání neselektivních betablokátorů).

V přednemocniční fázi bylo u pacientů s podezřením na varikózní krvácení hodnoceno podání terlipresinu v rámci prvního kontaktu s lékařem (ZZS či PL). Tento postup vedl ke snížení následné 42denní mortality oproti pacientům, kteří v rámci prvního kontaktu dostali placebo [4]. Naopak podobně koncipovaná studie hodnotící vliv oktreotidu v přednemocniční péči neprokázala žádný efekt tohoto preparátu a byla předčasně ukončena [5].

V hospitalizační fázi jsou z vazoaktivních léků, které snižují portální přetlak, k dispozici terlipresin, somatostatin a oktreotid (vazopresin často zmiňovaný v anglosaské literatuře se v Evropě až na výjimky nepoužívá). Metaanalýza publikovaných studií prokázala, že účinnost všech uvedených preparátů je v zástavě krvácení srovnatelná [6]. Pokud se vazoaktivní látky podávaly v monoterapii (bez endoskopického ošetření), jejich účinnost v zástavě krvácení z varixů se pohybovala okolo 70 %. Úspěšnost farmakoterapie v kombinaci s endoskopickým ošetřením se pohybuje kolem 90 % [1].

Terlipresin

Podává se intravenózně bolusově v dávce 2 mg každé 4 hodiny prvních 24–48 hodin, poté se dávka sníží na 1 mg každé 4 hodiny a pokračuje se celkem 5 dnů od začátku krvácení. Je kontraindikovaný u pacientů s ICHS a ischemickou chorobou periferních tepen. Nejčastějšími nežádoucími příhodami spojenými s podáním terlipresinu jsou průjem, bradykardie, křečovité bolesti břicha, hypertenze. Vzhledem k riziku hyponatrémie je nezbytné monitorovat hladinu natria v séru. Efekt terlipresinu je dán vazokonstrikcí splanchnického řečiště [7].

Somatostatin

Podává se v kontinuální i. v. infuzi v dávce 3,5 μg/kg/hod, což odpovídá 250 g/hod/75 kg, a to po úvodní bolusové dávce 250 μg i. v. Délka podávání činí 5 dnů.

U pacientů s aktivním krvácením při vstupní endoskopii je možné podávat vyšší dávku (500 μg/hod v kontinuální infuzi). Nežádoucí příhody jsou většinou nezávažné (bradykardie, hyperglykémie, průjem) [8].

Efekt somatostatinu je částečně dán inhibicí sekrece glukagonu (který u nemocných s cirhózou způsobuje vazodilataci). Somatostatin inhibuje motilitu gastrointestinálního systému a některé jeho funkce (zejména sekreci), snižuje také průtok krve splanchnickou oblastí bez současného vzestupu krevního tlaku v systémovém oběhu.

Oktreotid

Má podobný účinek jako somatostatin, podává se v úvodní bolusové dávce 50 μg i. v. s následnou kontinuální infuzí v dávce 25–50 μg/hod.

Při krvácení ze žaludečních varixů platí stejná pravidla pro farmakoterapii jako u krvácení z jícnových varixů (endoskopická léčba oproti tomu spočívá v aplikaci tkáňového lepidla). Při akutním krvácení z portální hypertenzní gastropatie se používá farmakoterapie ve stejném dávkování jako u krvácení z varixů [9]. Délka podávání všech vazoaktivních látek je doporučována po dobu 5 dnů [1, 2].

Přehled správného dávkování vazoaktivních léků je uveden v tab. 1.

Antibiotická profylaxe

V širším pojetí je součástí farmakoterapie i antibiotická profylaxe.

Nemocní s cirhózou a krvácením do GIT mají vysoké riziko vzniku bakteriálních infekcí (až 50 %). Přítomnost infekce u takových pacientů znamená vyšší mortalitu i vyšší riziko selhání léčby krvácení. Je prokázáno, že antibiotická profylaxe významně zlepšuje přežití nemocných s akutním krvácením z varixů [10]. Podání antibiotik je třeba zahájit co nejdříve po přijetí pacienta, standardním doporučením je nitrožilní podání ceftriaxonu v dávce 1 g/24 hod po dobu 5–7 dnů. Výběr a dávka antibiotika však může záviset na místních doporučeních v antimikrobiální profylaxi.

Primární a sekundární prevence krvácení.

V průběhu 1 roku od stanovení diagnózy jícnových varixů dojde ke krvácení asi u 30% pacientů. Všichni pacienti s rizikovými varixy musí být proto zařazeni do léčebného programu primární prevence krvácení. Za rizikové jsou považováni všichni pacienti s

1. velkými a středně velkými jícnovými varixy

2. malými varixy s rizikovými znameními

3. malými varixy a Child-Pugh C klasifikací

Metodou volby v primární prevenci je farmakoterapie (11), alternativou je endoskopická léčba. Farmakologická léčba spočívá v podávání neselektivních betablokátorů, které snižují průtok portálním řečištěm (a tím i portální tlak). Neselektivní betablokátory podávané v primární prevenci krvácení z varixů snižují riziko krvácení, snižují počet úmrtí souvisejících s krvácením a mohou také snížit riziko vzniku dalších komplikací portální hypertenze (ascitu, spontánní bakteriální peritonitidy, jaterní encefalopatie). Klinická data jsou dostupná pro léčbu propranololem, nadololem, timololem a carvedilolem (12). V České republice je z uvedených preparátů reálně dostupný carvedilol. Carvedilol se v této indikaci většinou podává v dávce 12.5 mg/den (2).

V přirozeném vývoji cirhózy dojde u více než 60% pacientů po zaléčené epizodě krvácení z varixů k recidivě krvácení (13). Proto musí být všichni takoví pacienti zařazeni do programu sekundární prevence krvácení. V dnešní době se používá kombinace dlouhodobé farmakoterapie neselektivními betablokátory a endoskopické eradikace varixů pomocí ligace (6). Pro výběr a dávkování neselektivních betablokátorů platí stejná pravidla jako v primární prevenci.. Pokud je k dispozici měření HVPG, pak je za léčebnou odpověď v sekundární prevenci považován pokles HVP pod 12 mm Hg nebo alespoň o 20% oproti původní hodnotě. Pacienti, kteří zareagují na léčbu dostatečným poklesem HVPG mají významně nižší riziko recidivy krvácení a nižší riziko rozvoje dalších komplikací cirhózy.

Primární a sekundární prevence krvácení

V průběhu 1 roku od stanovení diagnózy jícnových varixů dojde ke krvácení asi u 30 % pacientů. Všichni nemocní s rizikovými varixy proto musejí být zařazeni do léčebného programu primární prevence krvácení. Za rizikové jsou považováni všichni pacienti s:

1. velkými a středně velkými jícnovými varixy

2. malými varixy s rizikovými znameními

3. malými varixy a stupněm C dle Childovy-Pughovy klasifikace

Metodou volby v primární prevenci je farmakoterapie [11], alternativou je endoskopická léčba. Farmakologická léčba spočívá v podávání neselektivních betablokátorů, které snižují průtok portálním řečištěm (a tím i portální tlak). Neselektivní betablokátory podávané v primární prevenci krvácení z varixů redukují riziko krvácení, snižují počet úmrtí souvisejících s krvácením a mohou také snížit riziko vzniku dalších komplikací portální hypertenze (ascitu, spontánní bakteriální peritonitidy, jaterní encefalopatie). Klinická data jsou dostupná pro léčbu propranololem, nadololem, timololem a karvedilolem [12]. V České republice je z uvedených preparátů reálně dostupný karvedilol. V této indikaci se většinou podává v dávce 12,5 mg/den [2].

V přirozeném vývoji cirhózy dojde u více než 60 % pacientů po zaléčené epizodě krvácení z varixů k recidivě krvácení [13]. Proto musejí být všichni takoví pacienti zařazeni do programu sekundární prevence krvácení. V dnešní době se používá kombinace dlouhodobé farmakoterapie neselektivními betablokátory a endoskopické eradikace varixů pomocí ligace [14]. Pro výběr a dávkování neselektivních betablokátorů platí stejná pravidla jako v primární prevenci. Pokud je k dispozici měření HVPG, je za léčebnou odpověď v sekundární prevenci považován pokles HVPG pod 12 mmHg nebo alespoň o 20 % oproti původní hodnotě. Pacienti, kteří zareagují na léčbu dostatečným poklesem HVPG, mají významně nižší riziko recidivy krvácení a nižší riziko rozvoje dalších komplikací cirhózy.

---