Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa

Dátum publikácie: 30. 10. 2019

MUDr. Nina Benáková, Ph.D.
dermato-alergologická ordinace, Immuno-Flow, Praha 9

Úvod

V roce 2019 Česká dermatovenerologická společnost ČLS JEP vyhověla žádosti praktických lékařů o uvolnění preskripce lokálních imunomodulátorů pro tuto odbornost a současně doporučila preskripci uvolnit i pro alergology a praktické lékaře pro děti a dorost / pediatry.

Tyto i další odbornosti měly již nyní možnost předepisovat a léčit lokálními imunomodulátory, ale pro úhradu ze zdravotního pojištění bylo zapotřebí mít delegovanou preskripci od dermatologa. V současnosti tedy nemusejí posílat své indikované pacienty k dermatologovi a mohou se léčby ujmout sami. K dispozici mají nyní celé spektrum lokálních léčiv pro akutní i chronickou léčbu – emoliencia, lokální kortikoidy (a tradiční zinkové pasty) a nově i lokální imunomodulátory.

Lékař by tím měl získat na svém odborném kreditu, pacient pak na dostupnosti léčby, respektive péče.

Lokální imunomodulátory jsou velmi prospěšné léky, neboť mohou pomoci zvládat atopickou dermatitidu (AD) nejen v krátkodobém, ale i dlouhodobém měřítku. Jejich příznivý poměr účinnosti k bezpečnosti s sebou nese potenciál ovlivňovat cestou dlouhodobého potlačení zánětu i dlouhodobý průběh choroby. Především je to stabilizace ve smyslu delších remisí a méně častých exacerbací.

Lokální imunomodulátory mohou dále v rámci komplexní léčby do jisté míry také bránit vzniku komplikací systémových, tedy rozvoji dalších atopických chorob/komorbidit, jakými jsou alergická rinokonjunktivitida, bronchiální astma, chronická rinosinusitida apod. („atopický pochod“). K senzibilizaci totiž dochází nejen přes sliznice, ale především přes atopickou kůži s porušenou kožní bariérou.

Pro optimální výsledek léčby je třeba, aby se lékař naučil s lokálními imunomodulátory zacházet a naučil to i svého pacienta.

Lokální imunomodulátory totiž nejsou z hlediska použití léky jednoduché. Ostatně to při léčbě kožních chorob není žádné novum, protože lékař při volbě lokálního léku musí zohlednit řadu faktorů, jinak se stav nezlepší. V potaz je třeba brát následující faktory:

• typ dermatitidy
• fáze
• lokalizace
• rozsah
• věk
• reakce na předchozí léčbu
• individuální snášenlivost
• senzorická přijatelnost daného externa (v souvislosti s compliance!)

Neméně důležitá je rovněž strategie léčby – pro výsledný efekt má strategie léčby (režim, způsob aplikace) stejný význam jako lék sám. Jak kdysi výstižně podotkl berlínský profesor Wolfram Sterry: „Schopnost správně zacházet se zevními léky je to, co odlišuje dermatologa od ostatních lékařů.“

Lokální imunomodulátory představují kortikoidy šetřící léčiva, rozhodně se však nejedná o mechanickou výměnu kortikoidu za imunomodulátor – tak snadné to bohužel není.

Lokální léčba, zejména složitějších případů, by obecně měla být:

• komplexní: léčba a prevence v celé šíři, přístup k pacientovi, edukace
• individualizovaná: preference pacienta, individuální snášenlivost extern
• kombinovaná: vyšší účinnost, lepší bezpečnost

A to samozřejmě platí i pro léčbu atopické dermatitidy, včetně terapie lokálními imunomodulátory. Pro pochopení postavení a role lokálních imunomodulátorů v léčbě AD si musíme krátce ozřejmit léčbu této chronické, svědivé dermatitidy v širším pohledu, jako celek.

Léčba atopické dermatitidy a postavení lokálních imunomodulátorů

Akutní léčba má charakter krátkodobé intenzivní úlevové léčby, chronická pak dlouhodobé udržovací a stabilizační léčby.

Cíle léčby u AD jsou:

• tlumení zánětu: kortikoidy, imunomodulátory
• obnova/zlepšení kožní bariéry: emoliencia, včetně mytí/koupelí
• odstranění infekce/snížení kolonizace: speciální emoliencia, antiseptika, případně antibiotika, antivirotika
• snížení pruritu: vše výše jmenované

Volba léčby se řídí dle závažnosti, která je dána:

• aktuálním rozsahem a intenzitou projevů;
• intenzitou pruritu – ta je citlivým ukazatelem aktivity choroby i účinnosti léčby;
• reakcí na léčbu;
• dosavadním průběhem;
• dopadem na kvalitu života pacienta i jeho rodiny.

Mírná až středně těžká atopická dermatitida se léčí lokálně, středně těžká až těžká i celkově.

Dle současných evropských doporučených postupů Evropského dermatologického fora se rozlišují čtyři stupně strategie léčby atopické dermatitidy, a to dle závažnosti průběhu – viz tabulka.

Tab. Stupňovitá léčba atopické dermatitidy (adaptováno dle: Wollenberg et al., 2019)

	Léčba	Popis
1	bazální všechny typy ekzému	udržovací lokální léčba/péče o bariéru emoliencii – plošně i na zhojenou či nepostiženou kůži  + prevence, režimová opatření
2	reaktivní přechodný, tranzientní ekzém	včasná lokální léčba vzniklých exacerbací lokálními kortikoidy (středně silné) nebo imunomodulátory – jen na postiženou kůži + antiseptika
3	proaktivní často recidivující, rekurentní ekzém	dlouhodobá udržovací lokální léčba imunomodulátory (takrolimus) nebo vhodnými lokálními kortikoidy (dobrý terapeutický index) – na postiženou kůži i na zhojená, kritická místa*); eventuálně technika vlhkých obvazů (wet wrap); + fototerapie, léčba ve stacionáři (subakutní, chronické formy); psychosomatická léčba; klimatoterapie
4	celková přetrvávající, perzistentní ekzém	imunosupresiva: cyklosporin A, krátká kúra p. o. kortikoidy, methotrexát, azathioprin, mykofenolát mofetil; biologika: dupilumab; hospitalizace

Pozn.: *⁾ Kritická místa (hot spots) = místa, kde je ekzém úporný, resp. velmi často se objevuje.

Tématu atopické dermatitidy a její léčby byl věnován tento kurz, takže se zaměříme přímo na lokální imunomodulátory (synonyma topical immunomodulators [TIM], topical calcineurin inhibitors [TCI]).

Historie

Makrolidová imunosupresiva se prvně objevila jako systémové léky v transplantační medicíně. Pro lokální použití byl nejdříve testovaný cyklosporin A (z Tolypocladium inflatum), ale pro svou velkou molekulovou hmotnost (cca 1200 Da) nebyl vhodný pro lokální použití. Dalším byl lokální takrolimus (ze Streptomyces tsukuba), jehož molekulová hmotnost je již nižší (cca 800 Da). Obdobnou molekulovou hmotnost má i další inhibitor kalcineurinu, pimekrolimus (ze Streptomyces hydroscopicus). Větší molekulová hmotnost je sice spojena s horší penetrací do kůže než v případě lokálních kortikoidů (ty mají cca 300 Da), ale na druhé straně je výhodou menší či žádná systémová resorpce, a tudíž i lepší systémová bezpečnost.

Mechanismus účinku

Kalcineurin je cytoplazmatická fosfatáza, jejíž inhibicí se blokuje aktivace T lymfocytů a i řada cytokinů (IL-2, 3, 4, 5, GM-CSF, TNF-α, IFN-γ). Dále pak blokuje uvolnění mediátorů z mastocytů a neutrofilů; ovlivňuje také funkci eozinofilů, bazofilů a Langerhansových buněk, u posledně jmenovaných vede též ke snížení exprese receptorů pro IgE. Mechanismus je tedy imunomodulační.

Indikace

K dispozici jsou celosvětově na trhu dva lokální imunomodulátory: pimekrolimus v krému a takrolimus v masti. Kromě účinků protizánětlivých mají lokální imunomodulátory i přímé a nepřímé účinky protisvědivé. Protizánětlivé účinky takrolimu se pohybují na úrovni účinnosti středně silných kortikoidů, čemuž odpovídá registrace takrolimu pro léčbu středně těžké až těžké atopické dermatitidy. O něco slabší je pak na pomyslné stupnici 1% pimekrolimus s registrací pro léčbu mírné až středně těžké atopické dermatitidy.

Další indikace

V odborné literatuře je dostatek údajů o úspěšném off label použití takrolimu u dalších imunologicky zprostředkovaných chronických dermatóz jako jsou cheilitidy, dermatitidy víček a rukou, kontaktní dermatitidy, chronický pruritus, prurigo, seboroická dermatitida, obličejová psoriáza, morfea, lichen sclerosus et atrophicus, lichen planus, vitiligo, periorální dermatitida aj.

Dostupnost a úhrada

V ČR jsou na trhu 1% pimekrolimus (Elidel krém) a 0,03% a 0,1% takrolimus (Protopic mast). Od června 2019 je Elidel hrazen ze zdravotního pojištění u indikovaných pacientů s atopickou dermatitidou nejen u dětí, ale nově i u dospělých. Protopic 0,1% je hrazen pouze u dospělých. Protopic 0,03% je hrazen u dětí; nyní je nově též hrazen u dospělých, resp. osob od 16 let, ale jen v případě nesnášenlivosti Protopicu 0,1%.

Pro úspěch léčby je třeba poučit pacienta o roli lokálních imunomodulátorů v léčbě atopické dermatitidy, o technice aplikace léku, o strategii sekvenční a proaktivní léčby a opatřeních proti vzniku iritace.

Výhody

• Oproti kortikoidům zde není tachyfylaxe, rebound fenomén ani atrofogenní potenciál.
• Nezpůsobují glaukom či kataraktu.
• Jsou vhodné především k léčbě rizikových lokalizací a k udržovací léčbě
• Umožňují relativně bezpečné ovlivnění dlouhodobého průběhu – získání kontroly nad průběhem onemocnění, snížení frekvence vzplanutí a též zlepšení kvality života nemocného.

Lokální imunomodulátory nemohou lokální kortikoidy zcela nahradit, zejména v akutní léčbě. Nejsou totiž tak silně účinné a mají určitý iritabilní potenciál, zejména v akutní fázi. Iritabilita v akutní fázi ekzému je ovšem obecný jev, který se týká všech extern – emoliencií, a někdy dokonce i samotných kortikoidů.

Zásady léčby

• Léčbu je doporučeno zahájit co nejdříve, při prvních příznacích.
• Léčit všechny postižené partie – není limitace rozsahem.
• Léčit až do kompletního vymizení příznaků (kontinuální léčba ne déle než 1 rok – málo dat pro delší používání).
• Kůži ničím nepromazávat bezprostředně před aplikaci lokálních imunomodulátorů a po ní (pimekrolimus odstup půl hodiny, takrolimus dvě hodiny), jinak je účinnost nižší – důvodem je zhoršená penetrace velké molekuly léčiva přes vrstvu emoliencia.
• Jinak je používání emoliencií jako bazální léčby i při léčbě imunomodulátory žádoucí a velmi vhodné.

Strategie léčby lokálními imunomodulátory

A) Monoterapie:

• U přechodného ekzému v rizikových oblastech, jakými jsou obličej, krk, flexury, intertriga apod., nebo v dětském věku.
• (Rizikem je míněno riziko nežádoucích účinků opakované léčby lokálními kortikoidy.)
• V počáteční léčbě se aplikuji 2×/den, po zlepšení/stabilizaci 1×/den až do zhojení a ukončení – reaktivní léčba.
• Při aktivaci znovu včasná léčba do zhojení – intermitentní použití

B) Kombinovaná terapie:

• U často recidivujícího či přetrvávajícího ekzému je vhodnější režim sekvenční léčby, kdy se akutní stav předléčí krátce lokálním kortikoidem a postupně se z něj přechází jen na lokální imunomodulátor k léčbě udržovací. Tím se zlepší tolerance a urychlí se nástup účinku celé léčby.
• Lokální imunomodulátor se pak používá denně, zprvu 1×/den až do zhojení/stabilizace.
• Na úporná ložiska (nelze dohojit), ale i na kritická ložiska (zhojená, nicméně velmi záhy dochází k aktivaci) se lokální imunomodulátor (takrolimus) používá v udržovacím intervalu 2× týdně – proaktivní léčba.
• Při aktivaci znovu včasná, nárazová léčba lokálním kortikoidem a sekvenčně přechod zpět na lokální imunomodulátor k léčbě udržovací – intervalové použití.

Pro pacienty je pro lepší pochopení k dispozici vizuální schéma, jež lékař použije v ordinaci při instruktáži jako edukační pomůcku, kterou si pacient odnáší pro lepší zapamatování s sebou domů.

Iritační potenciál

Mírné iritační reakce jsou v prvním týdnu léčby běžné. Trvají od několika minut do jedné hodiny, s dobou používání léku slábnou a nebývají důvodem k ukončení léčby. Nejčastěji jsou to pocit tepla, pálení nebo štípání. Pacienty je třeba přiměřeně poučit, jinak dochází k přerušení léčby a následné nedůvěře, nepoužívání a chabému výsledku celé léčby.

Před prvním použitím lokálního imunomodulátoru na větší plochy je strategické provést aplikaci jen na malou plochu jako jakýsi toleranční test.

I u pacientů, kteří referují intoleranci lokálního imunomodulátoru v minulosti, se lze o jeho aplikaci znovu pokusit – pochopitelně s podrobným vysvětlením jak iritaci předejít, tedy co, proč a jak se má provádět.

Preventivní opatření pro zlepšení tolerance – instruktáž pro pacienty:

• Neaplikovat v akutní fázi ekzému – ta je obecně iritabilní.
• Ne hned po mytí kůže (cca 30 minut odstup) – pokud je kůže vlhká, je více iritabilní.
• Nepoužívat silné vrstvy – zesílení iritability.
• Ne před pobytem na slunci – nejde o fotosenzibilizaci, ale ošetřovaná kůže je iritabilnější, tedy po slunění snadněji dojde v léčených místech k podráždění.

Ergo: Lék se má aplikovat na suchou kůži, nejméně 30 minut po umytí nebo koupeli, tence.

Opatření při již vzniklé, výrazné a přetrvávající iritaci:

1. Přechodně aplikaci imunomodulátoru ukončit, ke zklidnění použít obvyklý lokální kortikoid.
2. S odstupem se pokusit o aplikaci imunomodulátoru znovu, eventuálně s krátkou přechodnou fázi, kdy se kortikoid a imunomodulátor aplikují ob den.
3. Pokud je následně dobrá tolerance, ponechává se jen imunomodulátor.
4. Pokud kůže opakovaně imunomodulátor nesnese, je možné se v případě původního Protopicu 0,1% pokusit přejít na „slabší“ imunomodulátory – Protopic 0,03% či Elidel 1%, které mají iritační potenciál slabší.
5. Pátrat po příčinách nesnášenlivosti: působení spouštěčů, chabá prevence, nedostatečné používání emoliencií, špatná technika aplikace apod., včetně alkoholu – tzv. alkoholový flushing (přechodný erytém v místech aplikace imunomodulátoru po požití alkoholu).
6. Dohodnout u dermatologa konziliární posouzení.

V případě infekce či očkování:

• Folikulitida, veruky, moluska – ukončení závisí na intenzitě projevů.
• Impetigo, impetiginizace, herpes simplex (cave: eczema herpeticatum) – přechodně ukončit/přerušit a znovu zahájit/pokračovat po zvládnutí infekce.
• Celkové infekce – ukončení závisí na intenzitě projevů infekce i ekzému.
• Pokud se očkování týká léčeného místa, je vhodné ukončit léčbu týden před aplikací vakcíny a k terapii se vrátit až po vstřebání infiltrátu v místě vpichu, tj. nejdříve za 2 týdny.

Příklady použití topického imunomodulároru v praxi

Kazuistika 1: Už se zase těším do školy

Kazuistika 2: Úleva po letech úporného svědění

Kazuistika 3: Jak jsme získali důvěru kortikofobní pacientky

Bezpečnost

Klinická data neukazují na vyšší riziko kožních nádorů, nicméně je třeba při pobytu na slunci dodržovat obvyklou fotoprotekci. Pacienti léčení lokálními imunomodulátory by se neměli nadměrně slunit pro riziko potenciace imunosupresivního efektu UV záření (sice teoretické, ale možné).

Ze současných metaanalýz nevyplývá ani vyšší riziko lymfomů. Samotná choroba, tedy těžká atopická dermatitida jako taková, je však nezávislým rizikovým faktorem pro vznik lymfomů.

Nedoporučuje se aplikace do okluze nebo technikou vlhkých zábalů – může zvyšovat systémovou absorpci. V praxi se však okluze stejně neprovádí – především pro větší riziko iritačních reakcí.

Shrnutí a závěr

Lokální imunomodulátory jsou významné protizánětlivé léky, jejichž potenciál zdaleka není plně využíván. Oproti kortikoidům mají velmi dobrý bezpečnostní profil, díky proaktivní strategii léčby umožňují dlouhodobou stabilizaci a získání kontroly nad chorobou. Pro léčbu akutní exacerbace se nyní doporučuje předřadit lokální kortikoidy. Lokální imunomodulátory jsou vhodné zejména pro léčbu oblastí s tenkou kůží – obličej a krk, flexury, případně intertriga nebo anogenitální oblast. Iritační potenciál lze ve většině případů zvládnout preventivními opatřeními, o kterých je třeba pacienta informovat a instruovat ho, jak jim má předcházet a jak je zvládat.

Praktickým lékařům a alergologům se nyní dostává do rukou nástroj, který jim spolu s ostatními léky a metodami včetně edukace umožní léčit své pacienty dle recentních světových doporučených postupů.

---