Monoklonální protilátky v léčbě hyperlipidemií

Současná léčba hyperlipidemií

Kardiovaskulární onemocnění tvoří spolu se zhoubnými nádory hlavní příčiny morbidity a mortality v ekonomicky vyspělých zemích. Snižováním koncentrace LDL částic (low density lipoproteins) lze docílit snížení kardiovaskulárního rizika. Z nefarmakologických přístupů se uplatňuje především komplexní změna stravovacích a pohybových návyků.

Nejvyužívanější farmakologickou metodou je podávání statinů – inhibitorů HMG-CoA-reduktázy. Výhodná je synergická kombinace statinů s ezetimibem, který inhibuje transportní protein pro cholesterol na povrchu enterocytů. Alternativou je podávání fibrátů, jež aktivují receptory PPAR a účinkují lépe u hyperlipidemií s převahou triacylglycerolů (TAG).

Obtížně léčitelné skupiny pacientů

Ačkoli jsou hypolipidemika obecně dobře účinná, klinické studie uvádějí, že 16–53 % pacientů není schopno dosáhnout požadovaných hodnot celkového cholesterolu (TCH) nebo jednotlivých lipoproteinových frakcí. Ještě horších výsledků potom dosahují pacienti s familiární hypercholesterolemií (79 % neúspěšně léčených). 10–20 % pacientů statiny pro výskyt nežádoucích účinků zcela netoleruje nebo toleruje pouze nízké dávky, které nepostačují k uspokojivému snížení hodnot TCH a LDL. Užívání většiny statinů je také spojeno s rizikem lékových interakcí na úrovni cytochromu P450.

Existují tedy skupiny pacientů, pro které je současná farmakoterapie nedostatečně účinná nebo není vhodná z důvodu netolerance či rizika interakcí. Těmto nemocným by mohla pomoci cílená terapie, která zasahuje na specifickém místě metabolismu lipoproteinových částic.

Fyziologická a patologická úloha proteinu PCSK9

Velmi nadějným pro terapeutické ovlivnění se jeví protein PCSK9 (proproteinkonvertáza subtilisin/kexin typu 9). Jde o proteázu, která se účastní cyklu obnovy LDL receptorů. Tento receptor je po navázání LDL částice zanořen do cytoplazmy hepatocytu, kde v kyselém prostředí vzniklého endosomu dochází k odštěpení lipoproteinové částice, která je metabolicky dále zpracována, a k uvolnění receptoru, jenž putuje zpět k cytoplazmatické membráně a je znovu vystaven na jejím povrchu. Každý receptor je recyklován asi 150× a poté je v endosomu odbourán. PCSK9 se váže na LDL receptor, podporuje jeho zanoření, finální degradaci a celkově snižuje množství těchto receptorů na povrchu hepatocytů.

Role PCSK9 byla odhalena na základě vyšetření rodin s autosomálně dominantní formou familiární hypercholesterolemie. Bylo potvrzeno, že mutace v genu pro PCSK9, které zvyšují aktivitu tohoto enzymu, jsou spojené s vyššími hodnotami TCH a LDL. Naopak byli vysledováni také jedinci, kteří mají mutace snižující aktivitu PCSK9, a tyto osoby mají LDL nižší až o 40 % a kardiovaskulární riziko o 88 %. Ačkoli jejich hodnoty TCH a LDL dokonce často zasahují pod úroveň fyziologických hodnot, jsou tito jedinci v celkově dobrém zdravotním stavu. To iniciovalo první snahy o vývoj léčiva zaměřeného proti proteinu PCSK9.

Účinnost a bezpečnost farmakologické inhibice PCSK9

V klinickém hodnocení zatím nejdále postoupily lidské monoklonální protilátky alirocumab a evolocumab. EMA udělila přípravku s obsahem alirocumabu evropskou registraci na konci září 2015. Alirocumab se váže na PCSK9 a zabraňuje její vazbě na LDL receptory. To vede ke zvýšení počtu receptorů na povrchu hepatocytů, a tedy k vyšší schopnosti vychytávat z cirkulace LDL částice.

Alirocumab se podává subkutánně jednou za 2 týdny. V rámci klinického hodnocení byla zaznamenána dobrá účinnost jak v monoterapii, tak v kombinaci se statiny nebo statiny a ezetimibem.

V rámci I. fáze klinického hodnocení bylo zjištěno, že alirocumab snižuje u zdravých dobrovolníků LDL o 65 %. U pacientů s familiární hypercholesterolemií došlo ke snížení LDL o 41–58 %, pokud byl alirocumab podáván zároveň se statiny. Obdobně příznivé výsledky byly dosaženy i ve II. fázi klinického hodnocení. Např. u pacientů s familiární hypercholesterolemií léčených statiny bylo v závislosti na dávce alirocumabu dosaženo snížení LDL o 29–68 % (u placeba 11 %) po 12 týdnech léčby. III. fáze klinického hodnocení potvrdila dobrou účinnost léčiva.

Ze studií III. fáze dále vyplynulo, že alirocumab významně snižuje nejen LDL a TCH, ale také nonHDL cholesterol, TAG, apolipoprotein B a lipoprotein (a). Zaznamenáno bylo rovněž zvýšení HDL a apolipoproteinu A-1. Účinek byl srovnatelný v různých věkových skupinách a byl zachován po dobu minimálně 78 týdnů, po které probíhalo sledování v rámci studie dlouhodobého podávání.

Alirocumab byl u pacientů dobře tolerován, nejčastěji se v rámci klinických hodnocení vyskytovala bolest hlavy, reakce v místě podání (erytém, svědění, otok) nebo mírné systémové reakce (svědění). Nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky vztahující se k léčbě.

Další inhibitory PCSK9

Kromě alirocumabu získala registraci EMA také monoklonální protilátka evolocumab. Ve III. fázi klinického hodnocení se dále nachází další inhibitor PCSK9 – bococizumab. Jejich účinnost a bezpečnost je srovnatelná s alirocumabem. Řada dalších monoklonálních protilátek nebo jiných typů cílených léčiv zaměřených na inhibici či snížení exprese PCSK9 je hodnocena v rámci prvotních fází klinického hodnocení.

Závěr

Inhibice PCSK9 se jeví jako velmi nadějný mechanismus pro snižování koncentrace aterogenních lipoproteinových částic. Výhodná bude především pro skupiny pacientů, u nichž není dosaženo uspokojivých výsledků při terapii běžnými hypolipidemiky, např. pro osoby s familiární hypercholesterolemií nebo s intolerancí statinů. Bezpečnostní profil monoklonálních protilátek vůči PCSK9 se zatím jeví příznivě, řada klinických studií však ještě probíhá, a je tedy vhodné vyčkat na upřesnění výsledků. Otázkou také zůstává klinická účinnost vyjádřená snížením rychlosti progrese aterosklerózy a snížením počtu kardiovaskulárních příhod a úmrtí.

(jam)

Zdroje:
1. Catapano A. L., Papadopoulos N. The safety of therapeutic monoclonal antibodies: implications for cardiovascular disease and targeting the PCSK9 pathway. Atherosclerosis 2013; 228 (1): 18–28, doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.01.044.
2. Vrablík M. Monoklonální protilátky proti PCSK9 v léčbě dyslipidemií. Kardiol Rev Int Med 2014; 16 (6): 485–488.
3. Praluent: Summary of product characteristics [online], 2015. Poslední aktualizace 1. 10. 2015 [cit. 2015-10-28]. Dostupné na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003882/WC500194521.pdf.