Pleiotropní účinky statinů na kardiovaskulární systém

Mechanismus účinku statinů a jejich extralipidové působení

Hlavní mechanismus účinku statinů spočívá v inhibici enzymu HMG-CoA-reduktázy, která katalyzuje první krok endogenní biosyntézy cholesterolu v játrech. Inhibice enzymu vyvolává zvýšenou expresi LDL receptorů s následným poklesem LDL částic v krvi. Statiny inhibují rovněž syntézu následných isoprenoidních derivátů a tím posttranslační isoprenylaci signálních G proteinů ze skupiny Ras a Rho. Tím ovlivňují další signální molekuly, jako je Rho-kináza a NADPH-oxidáza.

Mezi další účinky statinů patří i agonistické působení na jaderných PPAR (receptory aktivované peroxisomovými proliferátory), čímž mohou ovlivňovat metabolismus nejen lipidů, ale také glukózy a rovněž např. tlumit proliferaci fibroblastů.

V experimentálních animálních i klinických studiích inhibitory HMG-CoA-reduktázy vykazují řadu účinků nezávisle na své schopnosti snižovat hladiny lipidů. Zvyšují expresi NO-syntázy v endotelu (eNOS) a stabilitu aterosklerotického plátu, snižují produkci prozánětlivých cytokinů i volných kyslíkových radikálů, rozvoj hypertrofie a fibrózy myokardu.  

Pleiotropní účinky statinů při ateroskleróze a cévních mozkových příhodách

Proces aterosklerózy je silně spojen se zánětem a imunitními procesy ve stěně cév. Statiny snižují CRP a zánětlivé cytokiny, jako jsou interleukiny IL-6 a IL-8, TNF-α a monocytový chemotaktický protein MCP-1. Snižují aktivitu matrixových metaloproteináz MMP-1, MMP-3 a MMM-9. Dále ovlivňují diferenciaci T lymfocytů a snižují interakce leukocytů a vazoadhezivních molekul. Mají antitrombotický efekt, snižují aktivaci a agregaci destiček. Riziko cévní mozkové příhody snižují díky zlepšení průtoku v mozku, což pravděpodobně souvisí se zvýšením exprese eNOS.

Relativní podíl pleiotropních účinků statinů na klinický průběh onemocnění je však stále těžké kvantifikovat. Další studium extralipidových účinků však může přispět k vývoji nových léčiv kardiovaskulárních onemocnění.

(ada)

Zdroj: Oesterle A., Laufs U., Liao J. K. Pleiotropic effects of statins on the cardiovascular system. Circ Res 2017 Jan 6; 120 (1): 229–243, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308537.