Invazivní mykotické onemocnění: terminologie, definice, léčebné přístupy – aktualizace 2009

Súhrn

Invazivní mykotická onemocnění jsou dnes reálnou součástí léčby nejen maligních onemocnění, ale stávají se aktuálním problémem i na jednotkách intenzivní péče. V roce 2002 byla publikována kritéria definující „jistou“, „pravděpodobnou“ a „možnou“ diagnózu invazivní mykózy, a tak sjednotila množství výrazů a popisů, které byly v této oblasti do té doby nekoncepčně používány. Tyto definice byly přijaty jak v Evropě, tak v USA a v roce 2008 byly aktualizovány. V přehledovém článku tato aktualizovaná kritéria uvádíme. Dále uvádíme charakteristiky jednotlivých léčebných přístupů (profylaxe – empirická – preemptivní – cílená léčba) a v závěru pak kritéria hodnocení léčebné odpovědi u mykotického onemocnění. Cílem je sjednotit přístupy a formální kritéria v této medicínské disciplíně, a tak vytvořit základ pro multicentrické studie a přinejmenším základ pro spolupráci mezi různými pracovišti.

Klíčová slova:
definice – invazivní mykotické onemocnění – jistá diagnóza – pravděpodobná diagnóza – možná diagnóza – profylaxe – empirická léčba – preemptivní léčba – cílená léčba – odpověď na léčbu

Terminologie

Pracovní skupina evropských a amerických odborníků v mykologii (European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group) uveřejnila v roce 2002 [1] konsenzuální návrh definic a kritérií, které ujednotily množství synonym dosud používaných pro určení invazivních mykotických infekcí, a dala pojmům jednotný obsah. Později se o návrzích opět diskutovalo [2], zejména z pohledu nových diagnostických možností a s uplatněním pro širší spektrum nemocných s imunitním deficitem, až nakonec v roce 2008 byly definice v některých aspektech aktualizovány [3].

Komise odborníků navrhla zaměnit dosud užívaný termín „fungémie“ termínem „hematogenní mykotická infekce“. Nový termín tak vylučuje možný nesprávný výklad, že při fungémii je infekce omezena pouze na krevní řečiště. Termín „invazivní mykotická infekce“ (invasive fungal infection – IFI) navrhla zaměnit za termín „invazivní mykotické onemocnění“ (invasive fungal disease – IFD), neboť mnohem lépe vystihuje fakt, že jde o systémové onemocnění způsobené mykotickou infekcí [3].

Definice mykotické infekce, diagnóza invazivního mykotického onemocnění

Na základě výsledků vyšetření jsou definovány tři úrovně jistoty diagnózy invazivního mykotického onemocnění:

1. diagnóza „jistá“,
2. diagnóza „pravděpodobná“,
3. diagnóza „možná“.

Zařazení do jednotlivých skupin (jistá, pravděpodobná, možná) vyžaduje splnění minimálních kritérií, vycházejících z výsledků vyšetření klinického, laboratorního (sérologického), rentgenologického (CT) a mykologického [1–3]. Původně šlo spíše o pracovní definice určené pro klinické či epidemiologické studie a toto určení potvrzuje i nová revize z roku 2008. Skutečnost však ukazuje, že se tyto definice postupně vžily a staly se součástí klinické praxe v diagnostickém a nakonec i v terapeutickém rozhodovacím procesu. Aktuální revize [3] původní rozdělení zachovává, ale rozšiřuje kritéria definice pro diagnózu „pravděpodobné“ mykózy, kde zohledňuje pokrok v nepřímých (sérologických) diagnostických metodách. Diagnózu „možného“ mykotického onemocnění naopak zužuje na nemocné jen s velkou pravděpodobností mykotického onemocnění, ale bez mykologického nálezu. Klasifikaci „jistá“ diagnóza rozšiřuje i na imunokompetentní pacienty, zatímco kategorie „pravděpodobná“ a „možná“ limituje pouze na imnunoalterované nemocné [3]. Podrobnosti jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2. Diagnóza „prokázaného“ invazivního mykotického onemocnění je založena v zásadě pouze na histologickém nebo cytologickém průkazu nebo na pozitivní kultivaci ze vzorku získaného sterilním odběrem z místa infekce. Diagnóza „pravděpodobného“ invazivního mykotického onemocnění je definovaná přítomností alespoň jednoho kritéria z každé ze tří skupin kategorií, tj. faktoru hostitele (např. febrilní neutropenie), klinického kritéria (např. nálezy při zobrazovacích vyšetřeních) a mykologického kritéria (např. přímý mikroskopický průkaz nebo nepřímý průkaz sérologickými testy). Diagnóza „možného“ invazivního mykotického onemocnění stojí na přítomnosti alespoň jednoho faktoru hostitele (nejčastěji jde o febrilní neutropenii) a jednoho klinického faktoru (nejčastěji jde o nálezy při zobrazovacích vyšetřeních), avšak bez mykologického potvrzení infekce.

Léčebné přístupy – principy

Z hlediska terapeutické intervence antimykotiky rozlišujeme čtyři přístupy: profylaxe, empirická léčba, preemptivní a cílená léčba [4-6] – graf 1.

Profylaxe

Při profylaktické intervenci je antimykotikum podáno ještě před známkami infekce, s cílem předejít závažnému infekčnímu onemocnění. Na základě klinických studií a metaanalýz (medicíny založené na důkazech) se význam profylaxe ukazuje u nemocných s nejvyšším rizikem vzniku invazivního mykotického onemocnění, tj. u nemocných v období indukční (reindukční) léčby akutní leukémie, po protinádorové léčbě spojené s prolongovanou neutropenií a u nemocných po alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby [8–15]. Antimykotická profylaxe je v těchto případech spojena se snížením mortality na mykotickou infekci a se snížením i celkové mortality. U jiných diagnóz a léčebných postupů (transplantace solidních orgánů, autologní transplantace kmenových buněk krvetvorby, léčba maligních lymfoproliferací) nejsou o významu profylaxe přesvědčivé údaje.

Empirická léčba

Cílem empirické intervence je získat kontrolu nad teprve rozvíjející se infekcí. Empirická léčba antimykotiky je zahájena bez přesvědčivých dokladů (kultivačních nálezů) o charakteru infekce, pouze na základě klinického hodnocení při 3–5 dní přetrvávající horečce (i přes adekvátní léčbu antibiotiky), jejíž etiologii však neznáme [16]. Tento léčebný přístup byl zahájen již v 80. letech 20. století [17] a následně podpořen výsledky dalších studií, kdy empirické přidání antimykotika do již stávající palety antibiotik vedlo ke snížení počtu invazivních mykóz a ke snížení mortality [18]. Filosofie empirické léčby je odrazem období, kdy nebyly k dispozici dostatečné diagnostické možnosti a vysoké procento mykóz unikalo intravitální diagnostice a potvrdilo se až v sekčním materiálu [19]. Současně byla projevem obavy, že by nemocní mohli umřít, kdyby se antimykotická léčba zpozdila [20–22]. Pomocí v rozhodování, kdy zahájit empirickou léčbu, je zhodnocení rizikových faktorů predisponujících k invazivní infekci [10, 16, 23, 24] a znalost epidemiologické situace daného oddělení, která nakonec zásadně ovlivňuje volbu konkrétního antimykotika. Ukazuje se, že např. v případě kandidózy má volba adekvátního antimykotika z hlediska přežití v některých případech významnější vliv než časový faktor zahájení léčby [25]. V indikaci empirické léčby v zásadě bereme v úvahu kritéria, která charakterizují „možnou“ diagnózu invazivní mykózy. Klinické studie empirické léčby antimykotiky používají pro posouzení antimykotické účinnosti testovaného léčiva kompozitní skóre [18], ve kterém je jedním ze základních kritérií hodnocení ústup horečky. Tento postup je velmi často kritizován [26–28] a jako cíle jsou navrhována jiná kritéria [6, 29, 30].

Preemptivní léčba

Předností preemptivní antimykotické léčby je skutečnost, že je podložena již objektivními známkami mykotické infekce [6, 28]. S využitím moderních diagnostických možností (CT vyšetření, sérologické vyšetření s časným stanovením antigenů /galaktomannanu/ v séru a ve vzorku z BAL) získá klinik informaci relativně brzy. Při rozhodování o preemptivním přístupu tak v zásadě bereme v úvahu faktory, které charakterizují „pravděpodobnou“ diagnózu invazivní mykózy, tj. stále chybí definitivní potvrzení histologickým nebo kultivačním průkazem. Některé klinické studie preemptivní léčby potvrzují, že při kvalitním diagnostickém zázemí s rychlým dosažením výsledků je možné empirický přístup nahradit preemptivním [31]. Ten je jednak racionálnější, jednak se celkově sníží počet léčených nemocných, neboť zahájení léčby je založeno na objektivních datech a vybraných klinických situacích (např. septický šok, mukozitida). Obvykle také dochází k pozdějšímu zahájení léčby než při empirické indikaci cca o jeden týden, bez zhoršení celkového přežití nemocných [32].

Nedostatkem preemptivního přístupu, který může znamenat riziko pro pacienta, je stále nedokonalá diagnostika [28]. Chybí nástroje k zachycení infekce zygomycetami, které se aktuálně stávají hrozbou transplantačních center [33, 34], není definitivně zhodnocen význam sérologického vyšetření (zejména galaktomannanu) u non-neutropenických imunokompetentních pacientů a stále zůstává vysoké procento falešně negativních hemokultur při screeningu kandidémie.

Cílená léčba

Cílená léčba je indikována při „jisté“ diagnóze invazivního mykotického onemocnění (viz tab. 1).

Definice odpovědi na léčbu

I když stanovení kritérií odpovědi na léčbu invazivního mykotického onemocnění bylo formulováno primárně pro klinické studie [35], je i v klinické praxi vhodné tato kritéria znát. Zejména proto, abychom při dosažení kritérií úplné odpovědi (= vyléčení infekce), mohli kvalifikovaně léčbu ukončit, nebo naopak najít zdůvodnění pro změnu léčebného režimu.

Kritéria léčebné odpovědi hematogenní kandidové infekce (kandidémie) a invazivní kandidózy

Zásadním kritériem úspěšné léčby hematogenní kandidové infekce /kandidémie/ (= primární cíl terapeutické studie) je prokázaná eradikace kandidy z krve. Možné klinické projevy nejsou specifické, při hodnocení účinnosti léčby mají nepodstatnou roli a jejich přetrvávání neznamená selhání léčby. Vzhledem k možné rekurenci mykotického onemocnění, zejména u imunoalterovaných nemocných, je vhodné hodnotit efekt léčby nejméně po 4 týdnech sledování. Hodnocení primárního cíle terapeutické studie již v době skočení léčby je proto považováno za nevhodné, jednak pro variabilitu tohoto termínu, a jednak proto, že nepostihne období možného časného relapsu (tab. 3).

Kritéria léčebné odpovědi invazivní aspergilózy a jiné infekce vláknitými houbami

Při hodnocení léčebné odpovědi invazivní aspergilózy je zásadní hodnocení radiologické odpovědi a sérologických markerů – aspergilového antigenu, galaktomannanu (GM). Ústup klinických známek infekce (horečka, hemoptýza) není zásadním kritériem. Nejen proto, že klinický projev invazivní plicní aspergilózy není specifický, ale také proto, že nejčastěji jsou postiženi nemocní s leukémií nebo po alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby, u nichž podobný klinický obraz mohou vyvolat jiné infekce a i neinfekční příčiny.

Při hodnocení radiologické odpovědi je nutné zvážit skutečnost, že CT nález i při úspěšné léčbě invazivní plicní aspergilózy je v prvním týdnu léčby zhoršen – dochází až ke čtyřnásobnému zvětšení radiologických lézí [36], a až teprve po dalším týdnu také radiologické změny potvrzují úspěšnou léčbu. Podobně vznik rozpadových dutin je často projevem reparace granulocytů u původně granulocytopenického pacienta a nikoli projevem progrese choroby. Syndrom zánětlivé imunitní rekonstrukce (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome IRIS) [37], spojený s klinickým i radiologickým zhoršením, je nutné také odlišit od progrese infekce. Svědčí pro něj zejména normalizace počtu neutrofilů a klesající koncentrace GM v séru. GM se stává významným markerem jak diagnostickým, tak i monitorujícím dynamiku průběhu onemocnění s významným prognostickým efektem. Kritéria léčebné odpovědi uvádí podrobně tabulka 4.

Definice relapsu a reinfekce

Relaps znamená opětné vzplanutí infekce způsobené stejným agens (např. stejným izolátem A. fumigatus), který vyvolal předchozí, úspěšně vyléčené onemocnění. Reinfekce je způsobena jiným izolátem (aspergila) stejného druhu (A. fumigatus) [38]. Rozlišení relapsu od reinfekce není v běžné klinické praxi při klinickém zhodnocení a při použití běžných standardních laboratorních metod prakticky uskutečnitelné. Patogeneze relapsu spočívá v reaktivaci latentní infekce, která nebyla předchozí léčbou zcela eradikována, i když současné vyšetřovací metody (sérologie, CT) svoji limitovanou senzitivitou infekci při ukončení léčby nepotvrdily. K reaktivaci infekce dochází obvykle při další léčebném postupu, který navodí opět imunosupresivní stav a lokalizace je nejčastěji v místě původní infekce.

Závěr

Definice nemají řídit každodenní klinickou praxi. Mají usnadnit jasnou komunikaci a pomoci jednoznačně a stejnými výrazy popsat klinické stavy. To umožní spolupráci různých center a pracovních skupin a srozumitelným způsobem i prezentovat výsledky klinické práce.

Došlo dne 21. 10. 2009.

Přijato dne 1. 11. 2009.

Adresa pro korespondenci

MUDr. Jan Haber, CSc.

U Nemocnice 2

128 08 Praha 2

e-mail: janhaber@quick.cz