Vztah citrátu podaného v transfuzních přípravcích a hladiny ionizovaného kalcia u kardiochirurgických pacientů

Súhrn

Cíl studie:
Cílem práce bylo zjistit, zda existuje korelace mezi dávkou podaného citrátu v transfuzních přípravcích a změnou ionizované kalcémie a detekovat výskyt perioperační hypokalcémie.

Typ studie:
Prospektivní, observační, neintervenčního charakteru.

Typ pracoviště:
Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny a jednotka intenzivní péče kardiochirurgické kliniky.

Materiál a metoda:
V období leden 2014 až leden 2015 byli do studie zařazeni 42 pacienti indikovaní k operačnímu výkonu v mimotělním oběhu, kteří vyžadovali léčbu transfuzními přípravky, nebo podstoupili izovolemickou hemodiluci s následnou retransfuzí plné krve. Hodnoty arteriálních krevních plynů, acidobazické rovnováhy a mineralogramu, včetně hodnot ionizované kalcémie, byly měřeny před podáním transfuzních přípravků, poté bezprostředně po jejich podání a následně po přijetí na jednotku intenzivní péče a první pooperační den. Korelační analýzou byl hledán vztah mezi dávkou citrátu obsaženého v transfuzních přípravcích a změnou ionizované kalcémie. Dále byla zjišťována statistická významnost změn v hodnotách ionizované kalcémie a pH, mezi jednotlivými časovými úseky měření.

Výsledky:
Analýzou s hladinou významnosti α = 0,01 nebyl nalezen vztah mezi dávkou podaného citrátu a změnou Ca⁺⁺ s korelačním koeficientem r = - 0,21, α = 0,01. Byl zjištěn statisticky významný pokles hodnot ionizované kalcémie po podání transfuzních přípravků (p < 0,05), ale nebyl zjištěn výskyt ionizované hypokalcémie u žádného z nemocných.

Závěr:
Perioperačním rutinním měřením ionizované kalcémie nebyl zjištěn vztah mezi dávkou citrátu podaného v transfuzních přípravcích a poklesem ionizované kalcémie. Rutinní měření ionizované kalcémie může odstranit empirické bolusové podávání kalcia, které je v řadě klinických situací rizikové.

KLÍČOVÁ SOVA:
ionizovaná kalcémie – transfuzní léčba – mimotělní oběh

ÚVOD

Kalcium je nejvíce zastoupeným elektrolytem lidského těla. Průměrně má dospělý více než jeden kilogram vápníku. Až 99 % kalcia se nachází v kostech a zubech. Toto množství tvoří takzvaný nesměnitelný pool. Zbylé jedno procento, nacházející se v měkkých tkáních a plazmě, pak tvoří směnitelný pool. V plazmě se kalcium nachází ve dvou formách, přibližně jedna polovina je v ionizované, tedy biologicky aktivní formě, druhá polovina, biologicky inaktivní, tvoří komplexy převážně s bílkovinami. Stálá hladina kalcia v krevní plazmě je zajištěna interakcí orgánů (střevo, skelet, ledviny), hormonů (vitamin D, parathormon, kalcitonin) a v neposlední řadě zpětnou vazbou kalcia. Kalcium má významné fyziologické i patofyziologické funkce a z přísné homeostázy kalcia v krevní plazmě vyplývá jeho důležité postavení. Je nezbytné pro funkci buněčných membrán, neuromuskulární dráždivost, tvorbu akčního potenciálu v kardiomyocytech a v krevní koagulaci s účastí na enzymatických reakcích. Podílí se na dělení buněk, chemotaxi nebo fagocytóze [1–3]. Při ischemickém poškození hraje roli v uvolňování volných radikálů, inhibici ATP a uvolnění cytokinů. Dále má stěžejní úlohu při ischemicko-reperfuzním poškození myokardu, kde se jedná o tzv. kalciový paradox [4].

Korelace mezi celkovým a ionizovaným kal­ciem je konstantní jen za fyziologických okolností. U kriticky nemocných pacientů je tato korelace narušena, a to především ve dvou situacích: u poruch acidobazické rovnováhy nejrůznější etiologie včetně možnosti iatrogenní intoxikace citrátem a při změnách koncentrace proteinů v plazmě. Je proto nezbytné ionizovanou kalcémii měřit izolovaně ion-specifickými elektrodami a udržovat ionizovanou kalcémii v úzkém rozmezí 0,9–1,3 mmol/l, čehož se v klinické praxi dosahuje léčbou příčiny, eventuálně substitucí.

Jednou z uváděných příčin ionizované hypokalcémie je redistribuce kalciových iontů [3]. K té může dojít při podávání transfuzních přípravků obsahujících citrát. Citrát je zde přítomen jako antikoagulační látka, vytváří vazbu s kalciem a tím inhibuje koagulační kaskádu. Komplex citrát-kalcium je poté metabolizován v játrech, citrát je přeměněn na bikarbonát a ionizované kalcium je uvolněno zpět do cirkulace. U pacientů léčených masivním transfuzním protokolem proto může dojít k transientní ionizované hypokalcémii, o jejíž klinické významnosti jsou ve starší i recentní literatuře uváděná značně odlišná data [5–7]. Nicméně u pacientů s nealterovanými jaterními funkcemi je ionizovaná hypokalcémie přechodná a hladina ionizované kalcémie se do 15 minut od ukončení transfuze vrací k normálním hodnotám [3]. Tyto mechanismy mohou být alterovány u polytraumatizovaných a podchlazených pacientů a při poruchách acidobazické rovnováhy, proto se o roli kalcia s ohledem na jeho vliv v koagulační kaskádě diskutuje zejména v doporučených postupech pro léčbu polytraumatizovaných nemocných [8].

Z literatury je také známo, že bolusové podání kalcia u pacientů po chirurgické revaskularizaci myokardu může indukovat spazmus koronárních arterií včetně graftu mamární arterie [9, 10]. Dalším nepříznivým efektem je nárůst spotřeby kyslíku v myokardu v důsledku hyperkontraktility s rizikem vzniku myokardiální ischémie včetně prohloubení reperfuzního poškození. V případě preexistující hypertrofie myokardu existuje při bolusovém podání kalcia i riziko zhoršení diastolické dysfunkce při narušení lusitropie [11].

Cílem prospektivní observační studie neintervenčního charakteru bylo zjistit, zda existuje korelace mezi dávkou citrátu podaného prostřednictvím transfuzních přípravků a mírou poklesu ionizované kalcémie. Byla testovaná hypotéza, zda nedochází ke statisticky významnému poklesu ionizované kalcémie v souvislosti s léčbou transfuzními přípravky.

SOUBOR PACIENTŮ A METODA

Po předchozím kladném stanovisku Etické komise Fakultní nemocnice Hradec Králové (čj. 201504 S18P) byli zařazeni do prospektivní observační studie 42 pacienti podstupující kardiochirurgickou operaci v mimotělním oběhu s indikovaným podáním transfuzních přípravků. Informovaný souhlas nebyl v souladu s vyjádřením etické komise vyžadován, jednalo se o sledování vztahů mezi rutinně měřenými hodnotami, množství krevních odběrů ani rutinní postup v léčebně preventivní péči nebyly podstatně ovlivněny. Žádný ze zařazených pacientů neměl v perioperačním období známky jaterní léze.

Před zahájením sběru dat bylo ve spolupráci s Transfuzním oddělením Fakultní nemocnice Hradec Králové stanoveno přesné množství citrátu (v gramech) v jednotlivých transfuzních přípravcích (plná krev použitá pro perioperační autotransfuzi v rámci izovolemické hemodiluce, erytrocytární koncentrát ERD, čerstvě zmražená plazma FFP a trombocyty směsné typu TBSD). Množství citrátu, který je obsažen v jednotlivých preparátech dostupných ve Fakultní nemocnici Hradec Králové, je uvedeno v tabulce 1.

Hodnoty arteriálních krevních plynů, hemoglobinu, hematokritu, acidobazické rovnováhy (ABR) a mineralogramu včetně ionizované kalcémie byly měřeny v perioperačním období jednak po ukončení mimotělního oběhu, před podáním transfuzních přípravků, poté bezprostředně po dokončení podání posledního z nich a následně při přijetí na jednotku intenzivní péče a první pooperační den. Výše uvedené hodnoty jsou součástí rutinně měřeného panelu vyšetření v perioperačním období na bedside analyzátoru (ABL800 FLEX, Radiometer Medical, Dánsko) určeného pro operační sály kardiochirurgie. U pacientů zařazených do studie, u nichž se na základě před­operačních laboratorních vyšetření a s ohledem na rozsah výkonu předpokládalo podávání transfuzních přípravků, nebyl empiricky podáván 1 g CaCl₂ inj. 10% bezprostředně před deklampem aorty [4], a to jednak z důvodu možného ovlivnění hodnot ionizované kalcémie ve vstupním měření krevních plynů a mineralogramu po podání protaminu, jednak z důvodu narůstající literární evidence o rizikovosti tohoto postupu [4, 9]. První odběr vyšetření krevních plynů včetně bedside mineralogramu před podáním transfuzních přípravků byl prováděn 5 minut po ukončeném podání protaminu, u všech nemocných bylo dosaženo v této fázi operace již normotermie.

Současně bylo zaznamenáno množství a typy podaných transfuzních přípravků, indikace k podání 1 g CaCl₂ inj. 10% byla stanovena pro případ poklesu ionizované kalcémie pod 0,9 mmol/l podle platných doporučení [8]. Všechny transfuzní přípravky byly podávány po ukončení infuze protaminu a po odběru vzorku na bedside vyšetření mineralogramu, a to v přetlakových infuzích.

Získaná data (vývoj ionizované kalcémie, pH, hemoglobinu a hematokritu) byla vyhodnocena deskriptivní statistickou analýzou a jsou uvedena jako průměr ± SD nebo medián (95% interval spolehlivosti). Vztah mezi poklesem ionizované kalcémie (ΔCa⁺⁺) a dávkou podaného citrátu v transfuzních přípravcích byl vyhodnocen korelační analýzou se stanovením Pearsonova korelačního koeficientu. Statistická významnost (p < 0,05) změn sledovaných laboratorních parametrů mezi jednotlivými časovými úseky byla zjišťována párovým t-testem nebo testem podle Manna-Whitneye (SigmaPlot 12.1., California, USA).

VÝSLEDKY

Ve stanovené periodě prospektivní observační studie byli zařazeni celkem 42 pacienti, kteří podstoupili kardiochirurgickou operaci v mimotělním oběhu a kteří vyžadovali v perioperačním období po odpojení od mimotělního oběhu léčbu transfuzními přípravky typu ERD, FFP či TBSD, nebo jim byla podána plná krev odebraná v rámci izovolemické hemodiluce před zahájením mimotělního oběhu. Celkem u 27 nemocných byla provedena izovolemická hemodiluce, 15 pacientů podstoupilo chirurgickou revaskularizaci myokardu, 10 výkon na srdeční chlopni a 17 kombinovaný výkon. U žádného z pacientů nebyla zjištěna hypokalcémie ve vstupním odběru po odpojení od mimotělního oběhu. Základní charakteristika souboru nemocných a vybraných vstupních laboratorních hodnot je uvedena v tabulce 2.

Celkem u 7 pacientů v souboru bylo podáno prostřednictvím transfuzních přípravků více než 10 g citrátu, největší podaná dávka citrátu v souvislosti s transfuzní léčbou činila ve sledovaném souboru 21,5 g, a to u nemocného po podání 3x TU plné krve, 6x TU ERD + 10x TU FFP + 2x TU TBSD.

Ve sledované skupině pacientů nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v hodnotách pH a hematokritu před zahájením léčby transfuzními přípravky a po jejím ukončení. Byl zjištěn statisticky významný pokles hodnot ionizované kalcémie měřené bezprostředně po podání transfuzních přípravků. Hodnoty ionizované kalcémie po přijetí na JIP a první pooperační den se již statisticky významně nelišily od vstupních hodnot (grafy 1, 2). Přes statisticky významný pokles nebyla u žádného z pacientů zaznamenána ionizovaná hypokalcémie s hodnotou pod 0,9 mmol/l.

Korelační analýza neprokázala na jednoprocentní hladině významnosti vzájemný vztah mezi množstvím podaného citrátu a poklesem ionizované kalcémie s hodnou korelačního koeficientu r = - 0,21.

DISKUSE

Prospektivní observační studie byla zaměřena na vztah mezi dávkou citrátu podaného v transfuzních přípravcích a změnou ionizované kalcémie. Tento vztah nebyl ve sledované skupině pacientů nalezen, a to i přesto, že množství citrátu podaného prostřednictvím transfuzních přípravků bylo v širokém rozmezí. Ve sledovaném souboru pacientů došlo ke statisticky významnému poklesu ionizované kalcémie v souvislosti s podaným citrátem, nicméně klinický význam není zcela zřejmý, neboť nebyla zaznamenána žádná patologická hodnota ionizované kalcémie. Z tohoto pohledu mohou být v riziku operování, kteří mají již vstupně hladinu ionizované kalcémie na spodní hranici referenčního rozmezí nebo dokonce pod ní.

Absence detekce ionizované hypokalcémie je pravděpodobně dána rychlostí metabolismu citrátu při intaktních jaterních funkcích, kdy jeho chelační aktivita podle předchozích měření je eliminována do patnácti minut od ukončení podávání krevních převodů a ionty kalcia jsou uvolněny zpět do oběhu [3, 5]. V předchozí literatuře byl publikován výskyt ionizované hypokalcémie v souvislosti s masivními transfuzemi, jednalo se však o přechodné poklesy. Na tento výskyt ionizované hypokalcémie musí být vždy nahlíženo v kontextu s poruchou acidobazické rovnováhy, s hypotermií a se stupněm hemodiluce [6, 7, 12]. U pacientů zařazených v prezentované observační studii nebyla ve sledovaných intervalech zjištěna hypotermie ani acidóza.

Prezentovaná práce je ve své metodice limitována odlišnou rychlostí podávaného citrátu v transfuzních přípravcích mezi jednotlivými pacienty, čímž se liší časový interval měření ionizované kalcémie uvnitř sledované skupiny. Tato skutečnost je dána jednak odlišným objemem podávaných transfuzních přípravků, jednak rozdílem v toleranci tekutinové nálože kardiovaskulárním aparátem mezi jednotlivými pacienty. Je pravděpodobné, že intervalová změna ionizované kalcémie koreluje spíše s rychlostí infuze [6]. Nicméně, v reálné klinické praxi se předpokládá kontrolní měření ionizované kalcémie společně s ostatními parametry po podání zvolené úvodní „dávky a typu“ transfuzních preparátů určených k léčbě krvácení a daného stupně koagulační poruchy.

Hodnoty hematokritu před zahájením transfuzní léčby a po jejím dokončení se statisticky významně nelišily pravděpodobně z následujících důvodů: jednak významnou část souboru tvořili nemocní, u nichž byla provedena pouze izovolemická hemodiluce, jednak plánovaná transfuzní léčba také zohledňovala rozsah výkonu a délku mimotělního oběhu a neřídila se pouze hematokritem na konci mimotělního oběhu.

Výskyt ionizované hypokalcémie vstupně nebo v perioperačním období u závažných traumat je spojen s horší prognózou nemocných [13, 14], proto lze doporučit rutinní měření ionizované kalcémie jak v perioperační péči o polytraumatizované nemocné, tak u ostatních pacientů vyžadujících masivní krevní převody. Hypokalcémie může alterovat nervosvalový přenos, snížit kontraktilitu myokardu, a v závažných případech (Ca⁺⁺ < 0,4 mmol/l) může dojít k poruše hemokoagulace [15]. Naopak význam měření ionizované kalcémie perioperačně v kardiochirurgii může podle výsledků prezentované práce též předcházet empirickému bolusovému podávání kalcia s potencionálními komplikacemi u rizikových skupin nemocných. Jedná se hlavně o nárůst inotropie s navýšením spotřeby kyslíku v myokardu, poruchy srdečního rytmu i o periferní vazokonstrikci, která se v kardiochirurgii může pravděpodobně týkat i bypassu mamární tepnou na koronární řečiště [9].

ZÁVĚR

Perioperačním rutinním měřením ionizované kalcémie nebyl zjištěn vztah mezi dávkou citrátu podaného v transfuzních přípravcích a poklesem ionizované kalcémie u kardiochirurgických nemocných. Lze shrnout, že při prosté transfuzi erytrocytárních koncentrátů se bolusová substituce kalcia jeví jako neodůvodněná. Iniciální léčba perioperační koagulační poruchy včetně trombocytopenie/patie s podáním 10–15 ml FFP/kg tělesné hmotnosti a 1–2krát TU TBSD při absenci závažné hypotermie také nevyžaduje aplikaci kalcia. Rutinní měření ionizované kalcémie na pracovišti autora odstranilo empirické bolusové podávání kalcia, které může být v řadě klinických situací rizikové.

Práce je původní a nebyla publikována ani není zaslána k recenznímu řízení do jiného média.

Autoři prohlašují, že nemají střet zájmů v souvislosti s tématem práce.

Všichni autoři rukopis četli, souhlasí s jeho zněním a zasláním do redakce časopisu Anesteziologie a intenzivní medicína.

Do redakce došlo dne 28. 8. 2016.

Do tisku přijato dne 22. 12. 2016.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Marian Mynář

e-mail: marian.mynar@fnhk.cz