Aterogénna dyslipidémia – nový cieľ v kardiovaskulárnej prevencii

Souhrn

Napriek obrovskému úspechu dosiahnutému vďaka statínovej liečbe pri znižovaní LDL-C (primárny cieľ) so súčasnou redukciou kardio-cerebrovaskulárnej morbidity a mortality ostáva stále vysoké KV-riziko. Je to vďaka nárastu obezity a s ňou súvisiaceho nárastu metabolického syndrómu a DM 2. typu, pre ktoré je typická prítomnosť vysokoprevalentnej aterogénnej dyslipidémie. Aterogénnu dyslipidémiu charakterizuje kluster kvantitatívnych i kvalitatívnych zmien v metabolizme lipidov a lipoproteínov, ktoré vedú ku zvýšenej aterogenicite plazmy: zvýšená koncentrácia na triacylglyceroly a apo C-III bohatých VLDL-častíc, kvalitatívne zmenené malé denzné LDL-častice, kvantitatívne a kvalitatívne zmeny HDL-C častíc so stratou kardioprotektivity, zvýšená koncentrácia remnantných lipoproteínových častíc a prítomnosť postprandiálnej hyperlipidémie. Zameranie sa na komplex aterogénnej dyslipidémie predstavuje rozšírenie terapeutických cieľov. Z existujúcich hypolipidemík by sme mali prehodnotiť efekt fibrátov v kombinačnej liečbe u pacientov s aterogénnou dyslipidémiou. Blízkou budúcnosťou sú selektívne PPARα modulátory, trochu vzdialenejšou budúcnosťou bude liečba zameraná priamo na metabolizmus lipoproteínov bohatých na triacylglyceroly. Tieto možnosti predstavujú novú príležitosť na redukciu KV-rizika ovplyvnením komplexu aterogénnej dyslipidémie (obr, tab. 3) [68].

Kľúčové slová:
aterogénna dyslipidémia – fibráty – indikátory aterogenicity plazmy – inhibítory apo C-III – inhibítory CETP – inhibítory PCSK9 – niacín – reziduálne kardiovaskulárne riziko – selektívne PPARα modulátory – statíny – omega 3 mastné kyseliny

Úvod

Napriek podstatnému zlepšeniu zdravotníckej starostlivosti v ostatných desaťročiach, predstavujú kardiovaskulárne (KV) ochorenia a ich prevencia stále obrovskú výzvu v celosvetovom meradle. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (2015) ostávajú KV-ochorenia najčastejšou príčinou úmrtia Európanov (40 % mužov a 49 % žien, v absolútnych číslach – 4 milióny úmrtí ročne).

Mortalita na KV-ochorenia a cievne mozgové príhody klesá, ale morbidita na tieto ochorenia sa zvyšuje. Narastá počet hospitalizácií, KV-intervencií s nárastom potrebnej medikácie a rehabilitácie, čo všetko neuveriteľne zvyšuje sociálno-ekonomické náklady a záťaž systému zdravotnej starostlivosti naprieč Európou.

Epidemiologické, genetické, experimentálne a intervenčné klinické štúdie potvrdili kľúčovú úlohu LDL-cholesterolu (LDL-C) v rozvoji aterosklerotických kardio-cerebrovaskulárnych príhod. Súčasné štandardy prevencie kardio-cerebrovaskulárnych ochorení zdôrazňujú ako primárny cieľ ovplyvnenie LDL-C statínovou liečbou ako v primárnej, tak aj sekundárnej prevencii [1–3]. Z metaanalýzy 27 randomizovaných klinických štúdií (RCT) v CTT (Cholesterol Treatment Trialists’Collaboration) statíny viedli ku redukcii rizika veľkých koronárnych príhod o 24 % na každé zníženie LDL-C o 1 mmol/l (95 % CI 0,73–0,79), cievnej príhody o 15 % (0,80–0,89) a koronárnych revaskularizácií o 24 % (0,73–0,79). Rozsah týchto benefitov je rovnaký u mužov a žien, fajčiarov a nefajčiarov, u starých alebo mladých osôb, u osôb s rôznymi stupňami obezity, s rôznym krvným tlakom a glykémiou [4]. Intenzifikovaná terapia statínmi vedie v porovnaní s terapiou štandardnými dávkami statínov ku ďalšej redukcii kardio-cerebrovaskulárnych príhod, avšak s limitovaným potenciálom tolerability, účinnosti a s vyšším rizikom rozvoja nežiaducich udalostí [5].

Napriek poklesu alebo dosahovaniu cieľových hodnôt pre LDL-C pri terapii statínmi (v štandardných aj intenzifikovaných dávkach) sa KV-riziko nedarí úplne eliminovať a reziduálne KV-riziko ostáva stále vysoké [6].

Ďalšie zníženie LDL-C sa dá dosiahnuť kombináciou statínov s nestatínovými hypolipidemikami (selektívny inhibítor absorpcie cholesterolu – ezetimib, inhibítory PCSK9 – humánne monoklonálne protilátky proti proproteín konvertáze subtilizín/kexín typ 9) [7,8].

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (AKS) pridanie ezetimibu k statínovej terapii (simvastatínu) viedlo k významnému poklesu primárneho i zloženého „end­pointu“, tento pokles bol priamoúmerný k redukcii LDL-C [9].

Údaje z rozsiahleho programu klinických štúdií potvrdzujú vysokú účinnosť inhibítorov PCSK9 (evolokumab, alirokumab) v redukcii LDL-C a dovoľujú nám predpokladať ďalšie zníženie kardiovaskulárnych príhod [10,11].

Otázkou však ostáva, či „iba“ ovplyvnenie LDL-C, hoci včasné a razantné, stačí v súčasnosti na redukciu KV-rizika. Zodpovedať túto otázku je zásadné, pretože čelíme pan­démii obezity, s ktorou súvisí i nárast osôb s metabolickým syndrómom (MS) a ochorením diabetes mellitus 2. typu (DM2T) [12]. Práve pre túto populáciu je charakteristická vysoko prevalentná aterogénna dyslipidémia (diabetická dyslipidémia, aterogénna triáda, aterogénny lipoproteínový fenotyp, non-LDL-dyslipidémia), ktorá je spojená napriek maximalistickej statínovej liečbe s vysokým reziduálnym rizikom rozvoja KV-komplikácií (u diabetikov 2. typu nielen makrovaskulárnych, ale aj mikrovaskulárnych komplikácií).

Aterogénna dyslipidémia predstavuje (popri LDL-C) ďalší možný terapeutický cieľ pre redukciu KV-rizika.

Charakteristika aterogénnej dyslipidémie

Aterogénnu dyslipidémiu charakterizuje kluster kvantitatívnych i kvalitatívnych zmien v metabolizme lipidov a lipoproteínov, ktoré vedú ku zvýšenej aterogenicite plazmy [13]:

• zvýšená koncentrácia na triacylglyceroly (TAG) a apolipoproteín C-III (apo C-III) bohatých veľkých VLDL (VLDL1) častíc – pri rutínnom laboratórnom vyšetrení zisťujeme zvýšené hodnoty TAG (schéma 1)
• kvalitatívne zmenené malé denzné LDL-častice (mdLDL) so zvýšenou koncentráciou apo B pri kvantitatívne normálnych alebo ľahko zvýšených hodnotách LDL-C
• kvantitatívne a kvalitatívne zmeny HDL-C (znížené koncentrácie cholesterolu transportovaného v HDL časticiach, vznik malých denzných HDL častíc so stratou kardioprotektivity)
• zvýšená koncentrácia remnantných lipoporoteínových častíc a
• prítomnosť postprandiálnej hyperlipidémie (tab. 1)

Prevalencia aterogénnej dyslipidémie

Aj keď prevalencia aterogénnej dyslipidémie nie je exaktne známa, údaje nám neustále pribúdajú. V štúdii The Copenhagen General Population Study malo približne 45 % mužov a 30 % žien hladinu triacylglycerolov (TAG) ≥ 1,7 mmol/l s alebo bez HDL-cholesterolu (HDL-C) < 1 mmol/l. V štúdii Turkish Adults Risk Factor Study bola podobná situácia v tureckej populácii a zvyšujúca sa prevalencia aterogénnej dyslipidémie súvisela s nárastom metabolického syndrómu (40 % mužov a 35 % žien malo TAG > 1,7 mmol/l a HDL-C < 0,9 mmol/l). Vo švédskom národnom registri je registrovaných > 75 000 diabetikov 2. typu, z nich 38 % má neliečenú hypertriacylglycerolémiu (TAG > 1,7 mmol/l a ≤ 4,0 mmol/l v kombinácii s alebo bez nízkeho HDL-C). Viac ako jedna tretina pacientov s ischemickou chorobou srdca (ICHS) v EUROASPIRE III mala zvýšené hodnoty TAG ≥ 1,7 mmol/l s alebo bez nízkeho HDL-C. V štúdii PROCAM mal 2-násobne vyšší počet pacientov po prekonanom infarkte myokardu (IM) zvýšené TAG ≥ 2,28 mmol/l alebo HDL-C < 1,05 mmol/l oproti kontrolnej skupine [13]. Ďalšie údaje o prevalcncii aterogénnej dyslipidémie máme zo štúdie EURIKA (European Study on Cardiovascular Risk Prevention and Management in Usual Daily Practice), do ktorej bolo zaradených 7 461 pacientov bez KV-ochorenia s minimálne jedným KV-rizikovým faktorom. Aterogénna dyslipidémia bola definovaná nasledovne: TAG ≥ 2,26 mmol/l alebo HDL-C < 1 mmol/l u mužov a < 1,3 mmol/l u žien. Podľa AHA/ACC kritérií v skupine pacientov bez statínovej liečby a s vysokým rizikom rozvoja KV-ochorenia (diabetici 2. typu, riziko rozvoja KV-ochorenia ≥ 7,5 %) bolo 28,9 % osôb s vysokými hodnotami TAG, 31,7 % s nízkymi hodnotami HDL-C a 16,3 % s kombináciou zvýšených TAG a nízkych koncentrácií HDL-C. V skupine pacientov s nízkym rizikom (bez DM2T, riziko rozvoja KV-ochorenia < 7,5 %) boli proporcie nasledovné: 11,6 %; 17,9 % a 4,9 %. Podobné výsledky vyšli aj pri definovaní vysokého rizika podľa európskych kritérií (DM2T alebo SCORE-HDL ≥ 5 %) oproti pacientom s nízkym rizikom (bez DM2T alebo SCORE-HDL < 5 %). Prevalencia aterogénnej dyslipidémie bola vyššia u pacientov s DM2T, ale podobná u pacientov užívajúcich alebo neužívajúcich statínovú liečbu [14].

Slovenská diabetologická spoločnosť (SDS) zorganizovala v rokoch 2003 až 2005 v rámci Národného diabetologického programu Ministerstva zdravotníctva SR projekt „Prevalencia diabetes mellitus na Slovensku“. V rámci tohto projektu sa zisťovala aj prevalencia jednotlivých zložiek metabolického syndrómu (MS). Prevalencia MS sa pohybovala v závislosti od použitých kritérií od 20,1 do 38,1 %. Z týchto údajov sa dá vydedukovať aj prevalencia atero­génnej dyslipidémie, vzhľadom na to, že prítomnosť jej charakteristických zložiek (↑TAG a ↓HDL-C) je integrálnou súčasťou MS [15]. V populácii novodiagnostikovaných diabetikov 2. typu bola takmer 90% prevalencia porúch meta­bolizmu lipidov a lipoproteínov, až 84,9 % novodiagnostikovaných diabetikov malo hodnoty LDL-C > 2,5 mmol/l, 59,8 % malo TAG > 1,7 mmol/l, 57,1 % sledovanej populácie malo nižšie hodnoty HDL-C (muži < 1,1, ženy < 1,3 mmol/l) [16].

Patofyziológia aterogénnej dyslipidémie

Črtou aterogénnej dyslipidémie je hypertriacylglycerolémia v dôsledku inzulínovej rezistencie, ktorá vedie k zvýšenému uvoľňovaniu voľných mastných kyselín (VMK). VMK môžu pochádzať z dvoch zdrojov: z abnormálnej lipolýzy na TAG bohatých lipopoproteínov v cirkulácii a z intracelulárnej lipolýzy tukového tkaniva. VMK sa pri zvýšenej intracelulárnej lipolýze dostávajú do cirkulácie, sú vychytávané pečeňou a v pečeni sú z VMK syntetizované TAG, ktoré sú základom pre syntézu VLDL1. Redukcia expresie hladín lipo­proteínovej lipázy (LPL) v tukovom tkanive, ako aj redukcia aktivity LPL v kostrovom svalstve, vedie ku kompetícii lipolýzy medzi VLDL-časticami (hepatálneho pôvodu) a chylomikrónmi (intestinálneho pôvodu), dôsledkom čoho vzniká postprandiálna lipémia.

Zvýšená aktivita cholesterylester transferového proteínu (CETP), ktorý má za úlohu sprostredkovať výmenu TAG z VLDL-častíc do LDL-častíc a esterov cholesterolu (CE) z LDL-častíc do VLDL-častíc, za vzniku na cholesterol bohatých aterogénnych remnantných VLDL-častíc a LDL-častíc bohatých na TAG. TAG sú následne z LDL-častíc masívne odhydrolyzovávané LPL alebo hepatálnou lipázou (HL) za vzniku mdLDL-častíc.

Podobným mechanizmom vznikajú aj mdHDL-častice. Pri zvýšenej aktivite CETP dochádza ku výmene TAG a CE medzi VLDL a HDL-časticami za vzniku na TAG bohatých HDL-častíc, TAG z týchto častíc sú odhydrolyzovávané HL za vzniku mdHDL-častíc, ktoré strácajú svoju kardioprotektivitu. Na TAG bohaté HDL-častice podliehajú ďalšej modifikácii, ktorá vedie ku oddeleniu štrukturálne zaujímavého apoliproteínu (apo) AI (je podstatne rýchlejšie odbúravaný ako v spojení s HDL-časticou). Jedným z miest vylučovania apo AI sú obličky, výsledkom je redukcia apo AI, ako aj ako aj redukcia počtu HDL-častíc.

V súvislosti s metabolizmom VLDL-častíc sa veľa hovorí o apo C-III, ktorého prítomnosť na povrchu VLDL a LDL-častíc výrazne ovplyvňuje ich metabolizmus a umožňuje rozdelenie lipoproteínových častíc obsahujúcich apo B na metabolicky rozdielne typy vo vzťahu ku ateroskleróze. Apo C-III je inhibítorom aktivity LPL, interferuje pri inter­akcii VLDL a LDL-častíc s pečeňovými receptormi, čím spomaľuje vychytávanie týchto lipoproteínových častíc z plazmy (schéma 2) [17].

Vzťah aterogénnej dyslipidémie ku kardiovaskulárnemu riziku

Už samotný názov aterogénna dyslipidémia odzrkadľuje kauzálny vzťah medzi fenotypom a aterosklerózou (tab. 2). Veľké epidemiologické a observačné štúdie, ako aj metaanalýzy (od konca 80. rokov minulého storočia až po súčasnosť) dokázali, že zvýšené hladiny TAG (nalačno i postprandiálne), ako aj znížené hodnoty HDL-C sú spojené so zvýšeným KV-rizikom (tab. 3, obr) [13,18–24].

V roku 2009 bola vykonaná analýza 68 štúdií s 303 430 osobami bez predchádzajúceho KV-ochorenia – The Emerging Risk Factors Collaboration (ERFC), v ktorej každé zvýšenie koncentrácie HDL-C o 0,38 mmol/l viedlo k 22% redukcii KV-rizika. Riziko súvisiace so zvýšením TAG bolo úzko spojené s kombináciou vyšších hodnôt non-HDL-C a nízkymi hodnotami HDL-C [20].

Metaanalýza 26 statínových štúdií (24 332 KV-príhod) priniesla dôkazy, že nezávisle od dosiahnutých hladín LDL-C alebo od intenzity statínovej liečby, KV-riziko bolo nižšie pri vyšších hodnotách HDL-C, bez oslabenia tohto vzťahu pri nízkych hodnotách LDL-C. Najnižšie riziko bolo zaznamenané u osôb s nízkymi hodnotami LDL-C a vysokými hodnotami HDL-C [20].

V štúdii PROVE IT – TIMI 22 boli TAG < 1,7 mmol/l spojené s nižším rizikom rekurentných koronárnych príhod u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (AKS) dosahujúcich LDL-C < 1,8 mmol/l [19]. Poolovaná analýza štúdií TNT a IDEAL ukázala štatisticky významný trend zníženia KV-príhod súčasne so znižovaním hladín TAG [20]. Zaujímavé údaje máme zo štúdie (PROCAM populácia) porovnávajúcej vzťah non-LDL dyslipidémie ku riziku infarktu myokardu (IM) u mužov po prekonanom IM vs u mužov bez prekonaného IM. Muži s hodnotami HDL-C < 1,15 vs HDL-C > 1,15 mali 2,6krát vyššie riziko IM a muži s TAG >1,71 mmol/l mali riziko IM 1,4krát vyššie. Efekt bol synergistický, v prípade TAG > 1,71 mmol/l a súčasne HDL-C <1,15 mmol/l sa riziko IM sa zvýšilo na 5-násobok, napriek dosahovaniu cieľových hodnôt pre LDL-C (< 2,58 mmol/l) [23].

Ďalšia z epidemiologických štúdií bola dizajnovaná na vzťah TAG a HDL-C ku reziduálnemu riziku pri redukcii LDL-C na odporúčané cieľové hodnoty. Odds ratio pre ICHS sa zvýšilo približne o 20 % na každé zvýšenie TAG o 0,25 mmol/l, odds ratio pre ICHS sa znížilo približne o 40 % na každé zvýšenie HDL-C o 0,20 mmol/l. Vysoké TAG (> 2,15 mmol/l) a nízky HDL-C (< 0,78 mmol/l) synergisticky zvyšujú odds ratio na 10 pri hodnotách LDL-C 1,89 vs 2,34 mmol/l [24].

V ostatných rokoch boli publikované ďalšie práce, ktoré podčiarkli význam lipoproteínov bohatých na TAG a ich remnantných častíc vo vzťahu k reziduálnemu makrovaskulárnemu riziku. Varbo et al publikovali zaujímavú genetickú štúdiu, ktorá potvrdila význam hladiny TAG vo vzťahu k ICHS. V ďalšom výskume sa potvrdila nezávislosť tohto vzťahu od HDL-C. Najnovšie diskutované údaje sa týkajú asociácie remnantných lipoproteínových častíc s chronickým subklinickým zápalom [25–30].

Indikátory aterogenicity plazmy

V súčasnosti existujú viaceré alternatívne možnosti zhodnotenia prítomnosti aterogénnej dyslipidémie v klinickej praxi.

Plazmatická koncentrácia TAG nalačno je veľmi dobrým prediktorom (pri gradientnej gélovej elektroforéze) veľkosti LDL-častíc, pričom výskyt mdLDL-častíc je vyšší pri zvýšených hladinách TAG.

Margaret Austinová vo svojich prácach už v roku 1988 potvrdila zvýšený výskyt mdLDL (fenotypu B) pri hladinách TAG približne 1,5–1,7 mmol/l [31]. Griffin publikoval, že zvýšenie hladiny mdLDL-častíc nastáva už pri zvýšení TAG > 1,3 mmol/l. Miller dokonca poukázal na ich vzostup pri hodnotách TAG okolo 1,1 mmol/l [32]. Podľa prác ďalších autorov sa KV-riziko zvyšuje už pri hodnotách TAG okolo 1,0 mmol/l [33].

Z ďalších alternatív je možné použiť index pomeru T-C/HDL-C alebo výpočet non-HDL-C. Non-HDL-C vyjadruje koncentráciu všetkých aterogénnych lipoproteínov, bez potreby stanovenia TAG. Zlepšuje predikciu KV-rizika u pacientov s hyperTAG, diabetikov 2. typu, u pacientov s metabolickým syndrómom a chronickým obličkovým ochorením. Podľa súčasných platných odporúčaní je sekundárnym terapeutickým cieľom. Dá sa vypočítať jednoducho:

non-HDL-C = celkový cholesterol – HDL-C

cieľové hodnoty sú o 0,8 mmol/l vyššie ako cieľové hodnoty pre LDL-C [1,2,34].

Meranie apolipoproteínu (apo) B považujú niektoré odporúčania za najlepšie, vzhľadom na presné stanovenie počtu LDL-častíc. Apo B je apolipoproteín nachádzajúci sa v aterogénnych lipoproteínoch. Vo VLDL, IDL, LDL, Lp(a) sa nachádza apo B-100, v chylomikrónoch a chylomikrónových remnantných častiacich sa nachádza apo B-48. Nosičmi ~90 % všetkého apo B v plazme sú obvykle LDL-častice. Vyššie koncentrácie apo B pri rovnakých koncentráciách LDL v plazme hovoria o prítomnosti feno­typu B – mdLDL-častíc (schéma 2). Veľkosť častíc plazmatických lipoproteínov patrí k významným indikátorom aterogenicity plazmy, a teda k indikátorom KV-rizika novej generácie. Podľa európskych odporúčaní je však rovnako akceptovateľné meranie apo B, ako aj výpočet non-HDL-C (tzv. parameter zadarmo) [1,34].

Aterogénny index plazmy (AIP) je logaritmicky transformovaný molárny pomer TAG a HDL-C [(AIP = log(TAG/HDL-C)]. AIP významne koreluje s veľkosťou lipoproteínových častíc (HDL, LDL a VLDL). Jedným číslom vyjadruje a definuje aterogénny fenotyp plazmy presnejšie ako klasické biochemické indikátory, ako sú napríklad celkový cholesterol, LDL-C, HDL-C, TAG, apo B, apo A I alebo index pomeru T-C/HDL-C, resp. LDL-C/HDL-C. Je to logické vyústenie faktu, že regulácia veľkosti lipoproteínových subpopulácií je spojená predovšetkým s hladinou TAG. Na základe údajov AIP získaných z populácií s rôznym stupňom kardiovaskulárneho rizika (z pupočníkovej plazmy, u detí, mužov, žien, rodín probandov s predčasným infarktom myokardu a kontrolných rodín, pacientov s manifestným KV-ochorením, diabetikov 2. typu, pacientov s kombinovanou hyperlipoproteinémiou) bolo navrhnuté rozdelenie AIP do 3 rizikových kategórií: najnižšie riziko – hodnoty AIP od -0,3 do 0,1, stredné riziko od 0,1 do 0,24 a vysoké riziko nad 0,24. Hodnota AIP 0,07 zodpovedá rozhraniu medzi aterogénnym a neaterogénnym profilom podľa veľkosti LDL-častíc (AIP 0,07 = LDL 25,5 nm). AIP by mohol byť dôležitým a ľahko dostupným nástrojom ako pre stanovovanie KV-rizika, tak aj nástrojom na sledovanie účinnosti farmakologickej intervencie [35].

K dispozícii máme aj nové metódy na stanovenie lipoproteínových frakcií a subfrakcií (kontinuálna gradientná ultracentrifugácia, gradientná gélová elektroforéza, nukleárna magnetická rezonancia). Avšak tieto metódy sú drahé, technicky a časovo náročné, čo zabraňuje ich širšiemu používaniu v rutínnej klinickej praxi. Prekážkou je aj nedostatočná prediktívna hodnota výsledkov. Jednou z metód, ktorá má potenciál zlepšiť diagnostiku a následne aj manažment aterogénnej dyslipidémie, je lineárna poly­akrylamidová gélová elektroforéza (PAGE) – Lipoprint. Pomocou Lipoprintu LDL stanovujeme 12 subpopulácií lipoproteínov (VLDL, IDL [1–3], LDL [1–7], HDL), identifikujeme a kvantifikujeme aterogénne lipoproteíny (VLDL, IDLc, IDLb, LDL3–7 (mdLDL), neaterogénne lipoproteíny (IDLa, HDL), lipoproteíny neurčitej aterogenicity (LDL1–2), fenotyp A a aterogénny fenotyp B. Pomocou Lipoprintu HDL stanovujeme 10 lipoproteínových subpopulácií HDL (veľké HDL – HDL1–3), intermediárne HDL (HDL4–7) a ne-antiaterogénnu HDL subpopuláciu (HDL8–10) [36].

Terapeutické možnosti

Ovplyvnenie životného štýlu

Snaha o zmenu životného štýlu je základom liečby akejkoľvek poruchy metabolizmu lipidov a lipoproteínov, o to viac to platí pre aterogénnu dyslipidémiu. Súčasťou zmeny životného štýlu je dodržiavanie diétnych opatrení, pohybovej aktivity a dosiahnutie alebo udržanie „zdravej“ telesnej hmotnosti. Takéto opatrenia sa ťažko implementujú, adherencia býva väčšinou nízka, ale treba povedať, že sú vysoko efektívne v ovplyvnení mnohých zložiek atero­génnej dyslipidémie. Vyššie uvedené opatrenia vedú k zlepšeniu inzulínovej senzitivity a všeobecne metabolického statusu, čo vedie k zlepšeniu lipidového profilu. Redukcia hmotnosti taktiež ovplyvňuje viaceré zložky atero­génnej dyslipidémie. Vedie k oddialeniu vzniku DM2T (často prítomná aterogénna dyslipidémia). V súčasnosti pribúdajú údaje o vplyve bariatrickej chirurgie na redukciu produkcie lipoproteínov bohatých na TAG. Napriek všetkým týmto pozitívam nefarmakologická liečba nepreukázala vplyv na redukciu KV-endpointov [37].

Hypolipidemiká s vplyvom na aterogénnu dyslipidémiu, ich efekt na kardiovaskulárnu moribiditu a mortalitu

Fibráty

Fibráty sú agonisty PPARα (peroxisome proliferator-activated receptors). PPARα prostredníctvom fibrátov regulujú gény jednotlivých faktorov zapojených do metabolizmu lipidov a lipoproteínov. Stimuláciou génov zapojených do metabolizmu LPL zvyšujú jej produkciu, čo vedie k zvýšenej lipolýze na TAG bohatých lipoproteínov, ako aj k zvýšenej oxidácii mastných kyselín. Inhibícia apo C-III vedie taktiež k zníženej koncentrácii lipoproteínov bohatých na TAG. Intervencia fibrátmi vedie k zmenám štruktúry aj veľkosti VLDL-častíc. Znížením obsahu apo C-III sa znižuje aj obsah TAG vo VLDL-časticiach čo vedie k produkcii menších VLDL-častíc, ktoré menej interagujú s CETP. Tým sú generované väčšie LDL-častice, ktoré sú rozpoznávané klasickým LDL-receptorom. Expresia apo A-V sprostredkovaná aktiváciou PPARα fibrátmi má tiež dramatický vplyv na pokles hladiny TAG. Aktivácia PPARα reguluje expresiu génov metabolizmu HDL-častíc (expresia génov apo A-I, apo A-II, expresia génu pre LPL, expresia SR-BI receptora a ABCA-I transportéra). Stimulácia expresie génov apo A-I a apo A-II vedie k zvýšeniu syntézy apo A-I a apo A-II, čo korešponduje so zvýšenou formáciou HDL-častíc. Stimulácia expresie génov pre ABCA-I transportér (sprostredkuje eflux cholesterolu cez CERP – cholesterol efflux regulatory protein) a SR-BI receptor (sprostredkuje vychytávanie a katabolizmus HDL-častíc) vedie k zvýšeniu reverzného transportu cholesterolu. V súčasnosti sa potvrdzujú aj tzv. pleiotropné účinky fibrátov (ovplyvnenie inzulínovej senzitivity, vplyv na progresiu inzulínovej rezistencie, ovplyvnenie endotelovej dysfunkcie, antitrombotické, protizápalové a antioxidačné účinky).

Významným účinkom fibrátov je redukcia TAG o 25–50 % a zvýšenie HDL-C o 15–25 %. Taktiež klesá cholesterol vo frakcii VLDL, kým pokles cholesterolu v LDL-časticiach je menší (5–20 %) v závislosti od použitého fibrátu (fenofibrát spĺňa všetky uvedené atribúty). Z kvalitatívnych zmien je významný najmä pokles frakcie mdLDL-častíc a skrátenie trvania postprandiálnej lipémie. Napriek vyššie uvedenému vplyvu fibrátov na zložky aterogénnej dyslipidémie sú výsledky klinických štúdií s rôznymi fibrátmi z pohľadu KV-prevencie menej impresívne.

Nedávno publikovaný systematický prehľad 13 fibrátových randomizovaných klinických štúdií svedčí o signifikantnom 12% efekte fibrátov v porovnaní s placebom na KV-ochorenia, ale nie o redukcii celkovej mortality alebo redukcii úmrtí na vaskulárne ochorenia [38,39]. Avšak meta­analýza fibrátových štúdií v skupine pacientov s aterogénnou dyslipidémiou poukázala na 35% pokles KV-príhod [40].

Liečba fenofibrátom dokáže viesť ku redukcii reziduálneho mikrovaskulárneho rizika u diabetikov 2. typu (diabetickej retinopatie, nefropatie) [41]. Niektoré práce poukazujú na fakt, že v kombinácii so statínmi fibráty môžu eliminovať riziko zvýšenia glykémie spojeného so statínovou liečbou [42].

Potrebujeme však ďalšie klinické štúdie s precíznejšou selekciou pacientov s aterogénnou dyslipidémiou, ktoré by dokázali efekt buď samotných fibrátov alebo fibrátov v kombinácii so statínmi na KV-morbiditné a mortalitné endpointy.

Selektívne PPARα modulátory

Potentnejšie selektívne PPARα modulátory (SPPARM) [43] by mohli výraznejšie zredukovať TAG, ako aj mať lepší inzulín-senzitizujúci efekt, otázkou ostáva ich bezpečnosť. V pláne je veľká medzinárodná multicentrická štúdia PROMINENT (The Pemafibrate to Reduce cardiovascular OutcoMes by reducing triglycerides IN diabetic patiENTs). Bude hodnotiť pemafibrát (SPPARM) v prevencii veľkých KV-príhod u vysokorizikových diabetikov (10 000 pacientov) s TAG ≥ 2,26 mmol/l a HDL-C ≤ 1,03 mmol/l na statínovej liečbe a snáď dá odpoveď na doposiaľ nezodpovedané otázky.

Niacín (kyselina nikotínová)

Kyselina nikotínová, resp. jej deriváty sa využívali v liečbe dyslipidémií niekoľko desaťročí. Včasné klinické štúdie zo 70. rokov minulého storočia ukázali, že niacín vedie k redukcii KV-ochorení. Vysoké dávky niacínu viedli k zýšeniu HDL-C, k redukcii LDL-C, Lp(a), lipoproteínov bohatých na TAG a mdLDL-častíc. Niacín bol spojený s flushom a u diabetikov 2. typu zhoršoval inzulínovú rezistenciu a glykemickú kontrolu. Niacín s pomalým uvoľňovaním v kombinácii s laropiprantom viedol k poklesu výskytu tolerovateľných flushov asi o jednu tretinu, viedol k zlepšeniu lipidového profilu bez zvyšovania glykémie. Antiaterogénny efekt niacínu bol pripočítavaný jeho vplyvu na zvýšenie HDL-C, napriek tomu, že ovplyvňoval aj ostatné lipidy a lipoproteíny.

V štúdii ARBITER 6-HALTS (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis) viedol niacín s pomalým uvoľňovaním k regresii intimo-mediálneho zhrubnutia na karotídach u pacientov liečených statínmi. Napriek tomu štúdia zlyhala v demonštrácii benefitu na KV-ochorenia po pridaní niacínu k statínovej liečbe [44]. Štúdia AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes) taktiež napriek zlepšeniu celého lipidového spektra (HDL-C, TAG, LDL-C) nedokázala klinický benefit z pridania niacínu k liečbe statínmi [45]. V štúdii HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2 – Treat­ment of HDL to reduce the Incidence of Vascular Events) niacín neviedol k redukcii počtu KV-príhod, ale zvýšil riziko nežiaducich udalostí u pacientov s vaskulárnym ochorením a dobre kontrolovaným LDL-C počas obdobia ďalšieho sledovania [46] . V súvislosti s týmito štúdiami sa diskutovalo o tom, že efekt niacínu na redukciu apo B lipoproteínov je kvantitatívne nižší, zvýšenie koncentrácie HDL-C nebolo sprevádzané zlepšením funkcie HDL-častíc a v menšej miere došlo k redukcii lipoproteínov bohatých na TAG, z čoho vyplynulo, že je menej efektívny v liečbe zložiek aterogénnej dyslipidémie.

Inhibítory cholesteryl ester transfer proteínu

CETP (cholesteryl ester transfer proteín) sprostredkuje výmenu neutrálnych lipidov (estery cholesterol) medzi denznejšími lipoproteínmi (HDL a LDL) a lipoproteínmi bohatými na TAG. Napr. transfer TAG z lipoproteínov bohatých na TAG do HDL a LDL výmenou za estery cholesterolu z HDL a LDL do lipoproteínov bohatých na TAG. CETP sprostredkovaná výmena neutrálných lipidov medzi HDL a lipoproteínmi bohatými na TAG je jednou z dvoch hlavných ciest, ktorými je cholesterol transportovaný z tkanív do pečene, odkiaľ je následne vylúčený do žlče a stolice (reverzný transport cholesterolu).

Inšpiráciou pre vývoj CETP inhibítorov boli vysoké hodnoty HDL-C u pacientov s geneticky podmieneným deficitom CETP. Dnes však už vieme, že inhibícia CETP síce zvyšuje koncentrácie HDL-C, ale tento efekt môže byť eliminovaný poškodeným reverzným transportom cholesterolu v dôsledku dysfunkcie HDL-častíc. Torcetrapib viedol v rôznych štúdiách dokonca viac ako 100% zvýšeniu HDL-C. Avšak štúdia ILLUMINATE (the Investigation of Lipid Level Management to Understand Its Impact in Atherosclerotic Events) porovnávajúca torcetrapib 60 mg v kombinácii s atorvastatínom voči samostnému atorvastatínu bola predčasne ukončená. Dôvodom bol štatisticky významne vyšší výskyt veľkých KV-príhod napriek vzostupu HDL-C o 72 % a poklesu LDL-C o 25 %. Torcetrapib zlyhal v ovplyvnení progresie aterosklerózy a viedol u niektorých osôb aj ku zvýšeniu krvného tlaku [47].

Začiatkom mája 2012 bol pozastavený vývoj dalcetrapibu po získaní interim analýzy z klinického skúšania dal-OUTCOMES, ktorá poukázala na to, že dalcetrapib nevedie ku redukcii rekurentných KV-príhod u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (napriek zvýšeniu HDL-C, miernej redukcii TAG, bez efektu na apo B) [48].

Nedávno bola zastavená aj štúdia ACCELERATE (Assessment of Clinical Effects of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition With Evacetrapib in Patients at a High-Risk for Vascular Outcomes) s evacetrapibom, ktorý napriek tomu, že viedol k redukcii LDL-C o 37 % a zvýšeniu HDL-C o 130 %, zlyhal v redukcii veľkých KV-príhod (IM, cievna mozgová príhoda – CMP, angina pectoris alebo KV-úmrtie) [49].

Sumarizácia výsledkov z doposiaľ publikovaných klinických štúdií nepodporuje efektivitu CETP inhibície v KV-prevencii. Dôvodov je zrejme viacej. Samotná inhibícia CETP nepôsobí antiaterogénne – nestačí iba zvýšenie koncentrácie HDL-C, pozornosť potrebujeme sústrediť na ovplyvnenie funkčnosti HDL-častíc. K negatívnemu výsledku štúdií mohol prispieť aj fakt, že do nich boli zaradení pacienti s relatívne normálnymi hodnotami HDL-C. Tak isto sa zdá, že zameranie sa iba na jednu časť komplexu atero­génnej dyslipidémie (HDL-C) bez ovplyvnenia ďalších abnormalít (lipoproteínov bohatých na TAG, lipoproteínov obsahujúcich apo B) nie je efektívnou stratégiou.

Selektívnejší a potentnejší CETP ihibítor – anacetrapib s efektom na zvýšenie HDL-C, na redukciu LDL-C a apo B-100, na zvýšenie pomeru TAG/cholesterol v LDL-časticiach, zvýšenie veľkosti LDL-častíc a s efektom na vychytávanie LDL-apo B-100, bez nežiaduceho efektu na krvný tlak) by mohol viesť k redukcii KV-príhod. Odpovede na nezopodvedané otázky by mohla priniesť štúdia DEFINE (Determining of the EFficacy and Tolerability of CETP INhibition with anacetrapib) [50].

Omega 3 mastné kyseliny

Omega 3 mastné kyseliny (MK) majú kardiovaskulárne benefity a bývajú odporúčané v terapii hyper-TAG. Známy je antiarytmický efekt omega 3 MK, efekt na redukciu plazmatických TAG, na zníženie krvného tlaku, zníženie agregácie trombocytov, zlepšenie vaskulárnej reaktivity, aj protizápalové účinky. Exaktný mechanizmus pôsobenia omega 3 MK stále nie je objasnený, predpokladáme, že ich hypolipidemický efekt je spôsobený redukciou hepatálnej lipogenézy, zvýšenou oxidáciou MK a potlačením sekrécie VLDL. Efekt omega 3 MK u pacientov skúmajú štúdie STRENGHT (Outcomes Study to Assess STatin Residual Risk Reduction With EpaNova in HiGh CV Risk PatienTs With Hypertriglyceridemia a REDUCE-IT (A Study of AMR101 to Evaluate Its Ability to Reduce Cardiovascular Events in High Risk Patients With Hypertriglyceridemia and on Statin) (clinical trial reg. nos. NCT01492361a NCT02104817, clinicaltrials.gov).

PCSK9-inhibítory

PCSK9 (proproteín konvertáza subtilizín/kexin 9) inhibítory sú známe predovšetkým razantným ovplyvnením LDL-C. Analýzy klinických štúdií ODYSSEY LONG TERM (alirokumab, n = 2 341) a OSLER (evolokumab, n = 4 465) potvrdzujú pokles KV-endopointov o 50–55 % [51,52]. Podľa metaanalýzy 24 klinických štúdií s inhibítormi PCSK9 zahrňujúca viac ako 10 000 pacientov je pokles celkovej mortality o 55 % (p = 0,015), s podobným znížením KV-mortality a IM. Po ukončení klinických štúdií FOURIER (evolokumab), ODYSSEY OUTCOMES (alirokumab) a SPIRE (bokocizumab) budeme mať k dispozícii údaje od viac ako 70 000 vysokorizikových pacientov [53–56].

Avšak v súčasnosti existujú údaje z rôznych línií výskumu, že PCSK9 ovplyvňuje aj metabolizmus ostatných lipoproteínov, najmä lipoproteínov bohatých na TAG a ich remnantných častíc. Vzťah medzi PCSK9 a lipoproteínmi bohatými na TAG sa dá predpokladať na základe napr. korelácie medzi plazmatickými hladinami PCSK9 a markermi uhľohydrátového metabolizmu, ktoré sú úzko asociované s metabolizmom TAG. Z ďalších príkladov môžeme uviesť: efekt fibrátov znižujúcich TAG na plazmatickú hladinu PCSK9, efekt PCSK9 na postprandiálnu lipémiu, na biológiu tukového tkaniva, na produkciu apoB pečeňou a črevom, efekt PCSK9 nielen na LDL receptory, ale aj na receptory ovplyvňujúce metabolizmu na TAG bohatých lipoproteínov a v neposlednom rade efekt inhibítorov PCSK9 na sérové hladiny TAG. Tieto mechanizmy nie sú ešte úplne objasnené, ale v každom prípade vzbudzujú nemalý záujem [57].

Evolokumab mal priaznivý vplyv aj na ostatné lipidové parametre: 49% redukcia apo B, 22% redukcia Lp(a), redukcia TAG a non-HDL-C. Podľa včasných výsledkov štúdie zo štúdie OSLER (Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol) inhibícia PCSK9 vedie k signifikantnej redukcii lipoproteínov bohatých na TAG, zatiaľ čo HDL/apo AI sa zvyšuje [52]. Podobné výsledky sú viditeľné aj z klinických štúdií s alirokumabom (ODYSSEY program) [57].

Určite budeme so špeciálnym záujmom sledovať ďalšie informácie o vplyve inhibície PCSK9 na lipoproteíny bohaté na TAG, aj vzhľadom na to, že tento vplyv môže zvýšiť klinický prínos získaný zo samotného zníženia LDL-C.

Budúcnosť ovplyvňovania aterogénnej dyslipidémie

Inhibícia apo C-III

Apo C-III je inhibítorom lipoproteínovej lipázy, inhibuje aktivitu hepatálnej lipázy, zvyšuje sekréciu VLDL a znižuje vychytávanie remnantných lipoproteínov bohatých na TAG. Nosiči raritnej LOF (loss of function) mutácie v géne pre apo C-III (vedie k zníženej aktivite apo C-III) majú nízke koncentrácie TAG a nízke KV-riziko [59]. Anti-sense inhibícia apo C-III v predklinických modeloch a vo fáze I klinického skúšania u zdravých dobrovoľníkov znížila plazmatické koncentrácie apo C-III a TAG. Anti-sense inhibícia apo C-III (podávaná injekčne raz do týždňa, v monoterapii alebo v kombinácii s fibrátmi) viedla u pacientov s hyperTAG nalačno k redukcii koncetrácií TAG o 70 % (v závislosti od dávky) [60].

Inhibícia ANGPTL3 a ANGPTL4

ANGPTL (angiopoietin-like) patria do rodiny proteínov regulujúch LPL. Raritné LOF mutácie v ANGPLT3 sú spojené s nízkymi koncentráciami všetkých lipidov a lipoproteínov, vrátane TAG, LDL-C a HDL-C. Blokáda ANGPLT3 protilátkami u myší a opíc vedie k redukcii plazmatických lipidov, je spojená s redukciou produkcie VLDL a zvýšeným vychytávaním apo B lipoproteínov pečeňou. ANGPTL4 inhibuje LPL a je hlavným regulátorom aktivity LPL počas lačnenia a cvičenia. LOF mutácie sú spojené s nízkymi hladinami TAG a nízkym rizikom ischemickej choroby srdca. Inhibícia ANGPTL4 protilátkami vedie k redukcii TAG u myší a opíc. Hypolipidemický efekt farmakologickej inhibície ANGPTL3 a ANGPTL4 u ľudí čaká na potvrdenie v ďalších štúdiách [61,62].

Inhibítory mikrozomálneho triacylglyceroly transferujúceho proteínu a anti-sense apo B oligonukleotidy

Napriek tomu, že obidve liečby (inhibítor MTP – lomitapid a ani-sense oligonukleotid – ASO apo B – mipomersen) zasahujú do metabolizmu lipoproteínov bohatých na TAG, ich hlavný efekt je predovšetkým na redukciu LDL-C (schválené na liečbu pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou). Liečba je finančne náročná s nežiaducimi udalosťami (hepatotoxicita). Mipomersen sa podáva injekčne, lomitapid perorálne. Nie sú ideálne na liečbu aterogénnej dyslipidémie, hoci sa často používajú v liečbe závažných geneticky podmienených hyper-TAG neodpovedajúcich na inú liečbu [63,64].

Inhibícia acetyltransferázy

Farmakologická inhibícia enzýmov biosyntézy TAG – di­acylglycerol acyltransferáza (DGAT) a monoacylglycerol acyltransferáza (MGAT) sa zdá byť veľmi sľubná v liečbe obezity, diabetes mellitus a dyslipidémie, avšak zatiaľ iba u zvierat. MGAT a DGAT katalyzuje konečné kroky biosyntézy TAG. MGAT sa nachádza predovšetkým v tráviacom trakte, zatiaľ čo DGAT vo viacerých tkanivách, vrátane čreva a pečene. Pre MGAT a DGAT boli identifikované izoenzýmy s rôznou funkciou a expresiou. MGAT2 sa nachádza najmä v čreve a koordinuje 75 % syntézy TAG, zohráva dôležitú úlohu v absorpcii lipidov pochádzajúcich zo stravy. DGAT1 sa nachádza v tenkom čreve, inhibuje postprandiálne exkurzie TAG, avšak inhibícia je spojená s gastrointestinálnymi nežiadúcimi udalosťami. Vo vývoji sú aj ďalšie inhibítory DGAT1, dúfajme, že účinnejšie a bezpečnejšie [65].

Inhibítory acetyl-CoA karboxyláz

Acetyl-CoA karboxylázy (ACCs) katalyzujú biosyntézu mastných kyselín (karboxylácia acetyl-CoA na malonyl Co-A). ACC1 izoenzým sa nachádzav lipogénnych tkanivách (pečeň a tukové tkanivo), katalyzuje biosyntézu dlhoreťazcových mastných kyselín. ACC2 sa nacháza iv oxidačných tkanivách (pečeň). Izoenzým selektívne ACC inhibítory inhibujú lipogenézu a zvyšujú oxidáciu mastných kyselín, čo môže byť veľmi užitočné v liečbe diabetikov 2. typu, hyperTAG a nealkoholovej steatohepatitíde. Zatiaľ ešte neboli skúšané v klinických štúdiách [66].

ETC-1002 

ETC-1002 je duálny modulátor 2 hepatálnych enzýmov, inhibuje ATP citrát lyázu a aktivuje AMPK (AMP aktivovanú proteín kinázu) v pečeni, ktorá inhibuje syntézu sterolov a mastných kyselín a urýchľuje oxidáciu mastných kyselín. U pacientov so zvýšeným LDL-C ETC-1002 vedie k redukcii LDL-C nezávisle od hladín TAG. Ďalej vedie k poklesu apo B-100, non-HDL-C, počtu LDL-častíc, znižuje zápalové markery, krvný tlak a telesnú hmotnosť. U hypercholesterolemických pacientov s intoleranciou statínov ETC-1002 znižuje non-HDL-C, celkový cholesterol, apo bez ovplyvnenia TAG a HDL-C. Sú potrebné dlhodobé štúdie na potvrdenie bezpečnosti, tolerability a účinnosti v kombinačnej liečbe v porovnaní s ostatnými hypolipidemikami [67].

Inkretíny v regulácii postprandiálnej lipémie

Vedomosti týkajúce sa ovplyvnenia postprandiálnej lipémie nám poskytli nové antidiabetiká. Inkretíny (agonisty glukagón-like peptid 1 receptora a inhibítory dipeptidyl peptidázy 4) vedú k supresii črevnej produkcie lipoproteínov, znižujú postprandiálne exkurzie TAG [68].

Z ďalších nových možností modifikácie lipidov a lipoproteínov je FGF21 (fibroblast growth factor 21) pôvodne vyvíjaný ako antidiabetikum. U obéznych diabetikov 2. typu vedie k poklesu TAG, celkového cholesterolu, LDL-C a k zvýšeniu HDL-C. FGF21 moduluje metabolizmus lipidov vo viacerých orgánoch, efekt na metabolizmus lipoproteínov bohatých na TAG však zatiaľ nebol skúmaný. Ďalšou nádejnou oblasťou je aktivácia hnedého tukového tkaniva, ktorá vedie k zvýšeniu vychytávania MK hnedým tukovým tkanivom a k vychytávaniu remnantných častíc pečeňou, čoho dôsledkom je zníženie TAG a celkového cholesterolu.

Záver

Napriek obrovskému úspechu dosiahnutému vďaka statínovej liečbe pri znižovaní LDL-C so súčasnou redukciou kardio-cerebrovaskulárnej morbidity a mortality, ostáva reziduálne KV-riziko stále vysoké. Je to vďaka nárastu obezity a s ňou súvisiaceho metabolického syndrómu a DM2T, pre ktoré je typická prítomnosť aterogénnej dyslipidémie. Zameranie sa na komplex aterogénnej dyslipi­démie predstavuje rozšírenie terapeutických cieľov. Z existujúcich hypolipidemík by sme mali prehodnotiť efekt fibrátov v kombinačnej liečbe u pacientov s aterogénnou dyslipidémiou. Blízkou budúcnosťou sú selektívne PPARα modulátory, trochu vzdialenejšou budúcnosťou bude liečba zameraná priamo na metabolizmus lipoproteínov bohatých na triacylglyceroly. Tieto možnosti predstavujú novú príležitosť na redukciu KV-rizika ovplyvnením komplexu aterogénnej dyslipidémie.

MUDr. Fábryová Ľubomíra, PhD.

lfabryova@metabolklinik.sk

Metabol KLINIK s.r.o., ambulancia pre diabetológiu, poruchy látkovej premeny a výživy,

Bratislava

www.metabolklinik.cz

Doručené do redakcie 9. 8. 2016

Prijaté po recenzii 17. 9. 2016