LAUREÁTI NOBELOVY CENY

DANIEL BOVET (1907–1992)

Daniel Bovet se narodil 23. března 1907 ve švýcarském Neuchâtelu. Jeho matka Amy se za svobodna jmenovala Babutová; otec Pierre Bovet, profesor experimentální pedagogiky na univerzitě v Ženevě a ředitel tamního Institutu J.-J. Rousseaua, užíval Daniela i jeho tři sestry jako pokusné králíky k zábavnému ověřování svých výchovných teorií a povzbuzoval děti ke kultivaci hub ve sklepě nebo plísní na zavařeném ovoci. Daniel vychodil v rodišti základní i střední školu, na ženevské univerzitě vystudoval biologii a 1927 obdržel licenciát, v roce 1928 se stal asistentem objevitele defibrilace srdce prof. Frédérica Battelliho v laboratoři fyziologie, v roce 1929 asistentem genetika prof. Emila Guyénota v laboratoři zoologie. Téhož roku obhájil dizertaci ze zoologie a srovnávací anatomie a získal doktorát přírodních věd.

Následujících 18 let (1929–1947) strávil v Pasteurově ústavu v Paříži. Začal jako asistent v Laboratoři terapeutické chemie, kterou v letech 1912–1944 vedl profesor Ernest Franćois Auguste Fourneau (1872–1949), tvůrce lokálního anestetika Stovainu (1903), antispirochetového Stovarsolu (1922) i chemoterapeutika proti trypanosomiáze Moranylu (1923). Fourneauova skupina zkoumala podstatu bakteriostatického působení oranžového barviva sulfamyldiaminobenzenu, zavedeného 1935 do lékařské praxe Gerhardem Domagkem pod názvem Prontosil. Ten potlačuje růst a množení streptokoků in vivo, ne však in vitro, z čehož Bovet s kolegy usoudil, že Prontosil účinkuje teprve poté, co se metabolickým štěpením z jeho celistvé molekuly uvolní aktivní složka. Tuto složku působící na streptokoky v těle i v kulturách pak po měsících usilovné práce izoloval a identifikoval s Anne-Marií Staubovou jako sulfanilamid. Oproti patentově chráněnému a drahému Prontosilu byl stejně účinný sulfanilamid volně dostupný a levnější. Pro zmírnění vedlejších účinků syntetizoval Bovet se spolupracovníky v dalších letech mnoho derivátů sulfanilamidu, čímž vytvořil celou rodinu sulfonamidů, jejichž užití se u streptokokových infekcí jako pneumonie, meningitida či spála osvědčilo jako první a v předantibiotické éře jediná účinná léčba zachraňující miliony životů za druhé světové války i po ní. Práce Bovetovy skupiny tak dodala Domagkovu objevu praktickou hodnotu.

To, že se stal Fourneauovým žákem a spolupracovníkem, označil později Bovet sám za nejšťastnější krok svého života. Dalším neméně šťastným bylo setkání s neurochemičkou Filomenou Nittiovou, sestrou bakteriologa z téhož institutu Federica Nittiho. Jejich otec Francesco Saverio Nitti, v letech 1919–1920 předseda italské vlády, emigroval po nástupu Mussoliniho do Francie, kde roku 1927 založil Concentrazione antifascista (Antifašistické sdružení) a deník La Libertą (Svoboda). Filomena se 19. března 1938 za Boveta provdala, stala se jeho pevnou oporou v životě i v laboratoři a byla spoluautorkou mnoha z jeho více než čtyř stovek publikací. Její věrnou spolupráci přerušily jen porody tří dětí – dvou dcer a syna Daniela-Pierrea, pozdějšího profesora informatiky na univerzitě v Římě.

Už při výzkumu sulfonamidů našel Bovet své životní téma v hledání kompetitivních inhibitorů čili blokátorů endogenních aminů plnících úlohu transmiterů – histaminu, acetylcholinu, adrenalinu a sérotoninu. Zvláštní pozornost věnoval mediátoru alergických odpovědí – histaminu. Věděl, že je vysoce toxický, není-li vstřebán ve střevě, a podobně jako v případě Prontosilu usoudil, že účinná je pouze část molekuly a její působení je blokováno jejím nosičem. Jelikož tělo nemá žádné přirozené antihistaminikum, rozhodl se nalézt umělý blokátor. Věděl, že histamin strukturálně připomíná adrenalin a acetylcholin, jejichž přirozenými antagonisty jsou sympatolytika a parasympatolytika. Začal tedy jejich studiem. Myšlenky Paula Ehrlicha, Hanse Fischera a Judy Quastela rozvinul do antimetabolitové hypotézy, že chemická sloučenina – stavbou molekuly i vlastnostmi podobná tělnímu metabolitu – může bránit jeho funkci na způsob zablokování zámku nepatrně odlišným klíčem.

V roce 1937 syntetizoval s Anne-Marií Staubovou preparát 929-F (F jako Fourneau) – první antihistaminikum thymoxyethyldiethylamin, pro praktické užití dosud příliš toxický (Action protectrice des éthers phénoliques au cours de l’intoxication histaminique. C R Seanc Soc Biol (Paris) 1937; 124: 547–549, s A.-M. Staubovou). Bovet, který 1939 převzal vedení Laboratoře terapeutické chemie, provedl proto do roku 1941 se spolupracovníky asi 3000 pokusů, v nichž vytvořil většinu dnes běžných antihistaminik, počínaje prvním klinicky účinným a netoxickým blokátorem histaminu pyrilaminem čili mepyraminem, jako Neo-Antergan úspěšně zavedeným do praxe 1944 (Propriétés antihistaminiques du N-p-methoxybenzyl-N-diaminoethyl-α-amino-pyridine. C R Seanc Soc Biol (Paris) 1944; 138: 99–100, s R. Horcloisem a F. Walthertem) a užívaným dodnes.

Bovetova antihistaminika nedokázala ještě blokovat některé fyziologické odpovědi na histamin (např. histaminem indukovanou žaludeční sekreci). Pokračovatelům zůstala příležitost dospět k představě dvou histaminových receptorů. Za určení toho druhého a nález jeho blokátoru (1972) pak britský farmakolog James Whyte Black dostal Nobelovu cenu v roce 1988.

Od třicátých let 20. století se Bovet zabýval výzkumem inhibitorů adrenalinu. Z jeho struktury vyšel ke studiu fragmentů základní struktury námelových alkaloidů jako jeho antagonistů; on ani kdokoliv jiný však neuspěl ve snaze najít ze základního výzkumu cestu k léčebnému využití (Structure et activité pharmacodynamique des médicaments du système nerveux végétatif: adrénaline, acétylcholine, histamine et leurs antagonistes. Bâle, S. Karger, 1948, s F. Bovet-Nittiovou).

Za spolupráce s farmaceutickou společností Rhône-Poulenc (1942 až 1947) studoval Bovet myorelaxační účinky indiánského šípového jedu kurare, jehož aktivní složku tubokurarinchlorid izoloval roku 1935 Velšan Harold King. Užití myorelaxancia dovolovalo snížit dávku anestetika při chirurgických operacích, přirozená látka však byla drahá a měla nestandardní vlastnosti. Bovet s Filomenou a kolegy hledal analoga kurare s předvídatelnějšími účinky a levnější výrobou. K poučení z první ruky navštívil i Brazílii. V roce 1946 objevil selektivní kurariformní vlastnosti u preparátu 2559-F, připraveného v Pasteurově ústavu Y. de Lestrangem, a tak nalezl první syntetické kurarimimetikum, selektivitou účinku s přírodním alkaloidem srovnatelné – gallamin (do lékařské praxe byl zaveden pod názvem Flaxedil). Bovetovo usilovné hledání syntetických analog s optimálními vlastnostmi přineslo v následujících letech více než 400 preparátů včetně sukcinylcholinu, který pro krátkodobý účinek a neškodnost rychle produkovaných metabolitů došel v anesteziologii trvalého uplatnění. Bovet zkoumal souvztažnost struktury a účinku syntetických kurarovitých preparátů a k jejich třídění zavedl termíny „pachykurarové“ a „leptokurarové“ (Curare. Experientia, 1949; 4: 325–348, s F. Bovet-Nittiovou).

V roce 1947 ho k vybudování a vedení Laboratoře terapeutické chemie podle pařížského vzoru pozval ředitel státního Istituto Superiore di Sanitą (Vrchního zdravotního ústavu) v Římě prof. Domenico Marotta.Bovet pozvání přijal, ujal se této práce a ještě téhož roku získal italské občanství. Až dosud publikoval ve francouzštině, nyní přešel k italštině a později i k angličtině (Introduction to Antihistaminic Agents and Antergan Derivatives. Annals of the New York Academy of Sciences, 1950; 50: 1089–1126).

Za svého působení v římském ústavu se Bovet stále více věnoval psychofarmakologii. Od studia projevů modifikace mechanismů acetylcholinu fyzostigminem, atropinem a nikotinem na králičím elektroencefalogramu došel k průkazu, že antiparkinsonika blokují účinky nikotinu na ústřední nervovou soustavu a že jsou to centrálně působící blokátory acetylcholinu (The Action on Nicotine-Induced Tremors of Substances Effective in Parkinsonism. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1951; 102: 22–30, spoluautor V. C. Longo).

Svým dílem poutal Bovet od počátku značnou pozornost odborných kruhů a sklízel za ně pocty: 1934 Plantamourovu cenu přírodovědecké fakulty v Ženevě, 1936 Damouretteovu cenu Francouzské Akademie, 1941 Muteauovu cenu Italské akademie věd, 1949 Cameronovu cenu univerzity v Edinburku, Bürgiho cenu univerzity v Bernu a (spolu s manželkou) Paternovu cenu univerzity v Palermu, 1952 Addinghamovu zlatou medaili univerzity v Leedsu. V roce 1946 se stal rytířem francouzské Čestné legie. Pro širší veřejnost však zůstával skryt v tichu laboratoří a novinářům neposkytl jediný rozhovor – až do roku 1957.

V roce 1957 byla Bovetovi udělena Nobelova cena „za jeho objevy týkající se syntetických sloučenin, které tlumí působení určitých tělních látek, zejména pak jejich působení na cévní soustavu a kosterní svaly.“ Na slavnosti ve Stockholmu 10. prosince 1957 přednesl prezentační projev profesor farmakologie Královského Karolinského institutu Börje Karl Magnus Uvnäs. Připomněl, že laureátovo dílo vyrůstalo na odhaleních významu biogenních aminů ve 20. letech, poskytujících příležitost k hledání syntetických antagonistů k léčebnému využití, což Bovet 1937 přivedl k objevu prvního antihistaminika. Připomněl neúnavné studium vztahů chemické struktury a biologické aktivity u syntetických náhražek přírodních alkaloidů kurare a námelu – studium, jehož nejcennějším plodem byl pro pokrok anesteziologie významný objev blokátorů neurotransmiteru acetylcholinu. Nakonec zmínil nové pole Bovetova zájmu v psychofarmakologii.

Den poté vystoupil Bovet ve Stockholmu s přednáškou „The Relationship Between Isosterism and Competition Phenomena in the Field of Drug Therapy of the Autonomic Nervous System and that of Neuromuscular Transmission“. Vysvětlil podstatu izosterismu a hovořil o svých výzkumech kompetitivních blokátorů endogenních aminů, opřených o dřívější poznání podobně působících rostlinných alkaloidů: studium inhibitorů adrenalinu dospělo k alkaloidům námelu, aniž pokročilo od základního výzkumu; po odhalení d tubokurarinu jako aktivní složky kurare nalezl se spolupracovníky syntetické náhražky gallamin a sukcinylcholin; studium izosterických inhibitorů histaminu dovedl k objevu pyrilaminu, po němž během 10 let provedlo 500 chemiků 5000 syntéz potenciálních antihistaminik. Poslední část přednášky věnoval své cestě k psychofarmakologii, k pochopení úlohy acetylcholinu v ústřední nervové soustavě a antiparkinsonik jako jeho blokátorů. Závěrem předestřel otázku interakce léku s receptorem jako výzkumný úkol pro následovníky.

Nobelova cena spustila příval čestných doktorátů evropských i amerických univerzit (Palermo, Rio de Janeiro, Ženeva, Montpellier, Paříž, Nancy, Praha, Štrasburk, Georgetown). V roce 1959 dostal Bovet italský Řád za zásluhy. Nyní se náhle stal objektem zájmu světového tisku, žasnoucího nad tím, že tento skromný nadšenec si žádný ze svých objevů nedal patentovat, a nemá tak z jejich obchodního využití zhola nic.

V přesvědčení, že „klíč k duševním nemocem spočívá v chemii“, soustředil Bovet v 60. letech své badatelské úsilí na výzkum interakcí sloučenin a mozku. V letech 1964–1971 působil jako profesor farmakologie v sardinském městě Sassari; studoval tu rozdíly v chování mezi inbredními plemeny myší v odpověď na psychofarmaka (Effects of Nicotine on Avoidance Conditioning of Inbred Strains of Mice. Psychopharmacologia, 1966; 10: 1–5, spoluautoři F. Bovet-Nittiová a A. Oliverio; Genetic Aspects of Learning and Memory in Mice Science, 1969; 163: 139–149, s týmiž spoluautory) a střízlivě přemýšlel o politických, sociálních a ekonomických dopadech vědeckých objevů (Role of the Scientist in Modern Society. Perspectives in Biology and Medicine, Summer, 1965; 533–545). V letech 1969–1975 byl ředitelem Laboratoře psychobiologie a psychofarmakologie Národní výzkumné rady (Consiglio Nazionale delle Ricerche) v Římě, v roce 1971 byl jmenován profesorem psychobiologie na římské univerzitě a zde až do odchodu na odpočinek do roku 1982 významně přispíval k základnímu výzkumu chemických vlivů na ústřední nervovou soustavu člověka.

Daniel Bovet zemřel 8. dubna 1992 v Římě na rakovinu.

MUDr. Pavel Čech

Kabinet dějin lékařství 3. LF UK

Ruská 87, 100 00 Praha 10

e-mail: pavel.cech@lf3.cuni.cz